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Cirrosi epatica virus correlata:è utile la terapia antivirale?
Gianfranco Elia
Carlo Ferrari
Unità Operativa Malattie Infettive ed Epatologia
Azienda Ospedaliera di Parma
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Cirrosi epatica virus correlata:
esiste un razionale per la terapia antivirale?
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Infezione da HCV ed HBV:dimensione del problema nel mondo
• ≈ 350 milioni di persone infettate da HBV e ≈ 170milioni infettate da HCV
• Malattia lieve nella maggior parte dei casi; evoluzione in cirrosi in circa 20-30% dei casi
• Riduzione dei nuovi casi di infezione ma elevata prevalenza di portatori cronici per presenza di coorti di soggetti infettati diversi anni fa
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Dimensione del problema cirrosi in Italia
• Incidenza : 26.000 nuovi casi/anno
• Prevalenza: 0.24% della popolazione italiana(circa 120.000 casi)
• Mortalità: 20 decessi/100.000 abitanti, circa15.000 decessi anno
Commisione Epidemiologica dell’Associazione Italiana per lo Studio del Fegato, 1997
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Dimensione del problemacirrosi virus correlata in Italia
• In Italia l’infezione da HCV da sola o in associazione ad altri fattori è presente nel 60-75% dei pazienti con cirrosi epatica o epatocarcinoma mentre l’infezione da HBV nel 7% dei casi (Bellentani et al. J Hepatol, 2001)
• Le cirrosi da HCV e da HBV sono rispettivamente le due più frequenti indicazioni al trapianto di fegato (Burra P et al. Dig Liv Dis, 2000)
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Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
Cirrosi HCV Cirrosi HBV(%) (%)
Probabilità di scompenso a 5 anni 28 1618 HBeAg+ e/oHBV DNA+ 4 HBeAg- e/o HBV DNA-
Incidenza scompenso annuale 5.3 3.3
Probabilità sopravvivenza a 5 anni 84 8679 HBeAg+/HBV DNA+ 97 HBeAg- e/o HBV DNA-
Mortalità annuale per cause epatiche 3.8 3.5
Probabilità sopravvivenzaa 5 anni dopo comparsa di scompenso 47 28
Probabilità di sviluppare HCC a 5 anni 10 9Incidenza HCC annuale 2.5 2.2
Fattovich G et al, AJG 2002
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Cirrosi epatica virus correlata:esiste un razionale per la terapia
antivirale?
Sì
• migliorare sopravvivenza e qualità di vita
• ridurre l’incidenza dello scompenso della malattia
• ridurre l’incidenza dell’HCC
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Cirrosi epatica virus correlata:
esiste un trattamento antivirale efficace?
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• In letteratura scarsi studi sul trattamento antivirale della cirrosi per lo più non randomizzati e limitati a pazienti cirrotici con malattia compensata e con buona riserva midollare
• La maggior parte dei dati sono ricavati dall’analisi di sottogruppi di grossi trial che includono pochi pazienti con cirrosi ed in cui i dati sono cumulati con quelli di pazienti con fibrosi severa
Cirrosi epatica virus correlata:esiste un trattamento antivirale efficace?
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Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale
End points principali:• Prevenzione o rallentamento della progressione
clinica della malattia
• Riduzione della mortalità o necessità di trapianto epatico
• Prevenzione dell’epatocarcinoma
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Markers surrogati
• Eradicazione o soppressione sostenuta dellareplicazione virale
a) per cirrosi da virus C: » negativizzazione dell’HCV RNA al VI mese di
follow up post trattamentob) per cirrosi da virus B:
» soppressione sostenuta HBV DNA nel siero» sieroconversione e/anti-e» sieroconversione S/anti S
• Miglioramento del quadro istologico
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Progressi nel trattamento della fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata: risposta virologica sostenuta complessiva
0
10
20
30
40
50
60
IFN 3MU48 settimane
(1,2)
10•
SVR%
40
50
30•
IFN + RIBA48 settimane
(1,2,4,5)
PEG-IFN48 settimane
(3)
PEG-IFN +RBV
48 settimane(4,5)
20
40
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998; 2. Poynard T et al. Lancet. 1998; 3. Heathcote et al. N Engl J Med 2000; 4. Manns MP et al. Lancet. 2001. 5 Fried et al.2002 N Engl J Med..
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SVR alla monoterapia con PEG-IFN (alfa 2a 180 mcg/settimana per 48 settimane) in pazienti con cirrosi HCV correlata in
funzione del genotipo e della carica virale
0
10
20
30
40
50
60SVR%
Genotipo 1
Genotipo 1
>2 x 106
Genotipo 1
<2 x 106
Genotipo non 1
Genotipo non 1
>2 x 106
Genotipo non 1
<2 x 106
12 10
16
51 50 55
Heathcote EJ et al, NEJM 2000
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SVR alla terapia con PEG-IFN (alfa 2a) e ribavirina in pazienti con fibrosi severa/cirrosi HCV correlata in funzione del genotipo,
della durata del trattamento e della posologia della ribavirina
genotipo 1 genotipo 2 e 3
PEG-IFN + RIBA 0.8 g
48 settimane
SVR%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
26
74
41
73
26
70
28
70
PEG-IFN + RIBA 1-1.2 g
PEG-IFN + RIBA 0.8 g
PEG-IFN + RIBA 1-1.2 g
24 settimane
Hadziyannis et al, EASL 2002
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Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi
epatica in 153 pz con cirrosi HCV correlata
•• 75/153 pazienti (49%) presentavano regressione della 75/153 pazienti (49%) presentavano regressione della cirrosi fra cui:cirrosi fra cui:
»» 25/37 (68%) con risposta virologica sostenuta25/37 (68%) con risposta virologica sostenuta»» 12/25 (48%) 12/25 (48%) relapserrelapser»» 38/91 (42%) non 38/91 (42%) non responderresponder
•• Fra i 75 pazienti che presentavano regressione della Fra i 75 pazienti che presentavano regressione della cirrosi la seconda biopsia mostrava:cirrosi la seconda biopsia mostrava:
»» grado 3 in 23 pazientigrado 3 in 23 pazienti»» grado 2 in 26 pazientigrado 2 in 26 pazienti»» grado 1 in 23 pazientigrado 1 in 23 pazienti»» grado 0 in 3 pazientigrado 0 in 3 pazienti
Poynard et al. Gastroenterology 2002
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Impatto della terapia con IFN standard sulla Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilitmorbilitàà e mortalite mortalitàà in pazienti con cirrosi HCV in pazienti con cirrosi HCV
correlatacorrelata
ProbabilitProbabilitàà a 5 annia 5 anni pazienti trattatipazienti trattati pazienti non trattatipazienti non trattati pp(%) (%) (%)(%)
SopravvivenzaSopravvivenza 9494 8787 <0.016*<0.016*
Comparsa di scompenso Comparsa di scompenso 77 2626 <0.001*<0.001*
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997; Fattovich G et al, J Hepatol 1997* analisi univariata;
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Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilità e mortalità in pazienti con cirrosi HCV
correlata
Probabilità a 5 anni pazienti trattati pazienti non trattati p(%) (%)
Sopravvivenza 94 87 <0.016*Sopravvivenza corretta 96 95 NS**
Comparsa di scompenso 7 26 <0.001*Comparsa di scompenso corretta 7 11 NS**
* analisi univariata; ** analisi multivariata
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997; Fattovich G et al, J Hepatol 1997
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Impatto della terapia con IFN sul rischio di sviluppo dell’epatocarcinoma nei pazienti
con cirrosi HCV correlata
• Maggior parte degli studi sono retrospettivi non randomizzati con gravi difetti metodologici per lo piùdovuti a bias di selezione
• Una metanalisi di questi studi (Cammà C et al, J Hepatology2001) conclude per
» effetto positivo sulla prevenzione dell’HCC solo nei pazienti che ottengono una risposta virologica e biochimica completa
» nessuna evidenza che ciclo di terapia antivirale, indipendentemente dalla risposta, possa influenzare il rischio di HCC
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Effetto dellEffetto dell’’IFN sulla prevenzione dellIFN sulla prevenzione dell’’HCC in HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata:soggetti con cirrosi HCV correlata: metanalisimetanalisi di di
33 RCTsRCTs e di 11e di 11 nRCTsnRCTs (3109 pazienti)(3109 pazienti)
-20-18-16-14-12-10
-8-6-4-20
RD –12.8% (CI -8.3 -17.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p<0.00001
RD –19.1% (CI -13.1 -25.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p = 0.053
RD –11.8% (CI -6.4 -17.1); p<0.00001X2 per eterogeneità p<0.00015
%
RD Trattati vsControlli
RDSVR vs
Controlli
RDNR vs
Controlli
RD Trattati vsControlli
RDNR vs
Controlli
RDSVR vs
Controlli
RD –12.8% (CI -8.3 -17.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p<0.00001
RD –19.1% (CI -13.1 -25.2); p<0.00001X2 per eterogeneità p = 0.053
RD –11.8% (CI -6.4 -17.1); p<0.00001X2 per eterogeneità p<0.00015
Cammà et al, Journal of Hepatology 2001
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Trattamento di pazienti con cirrosi Trattamento di pazienti con cirrosi scompensata HCV correlatascompensata HCV correlata
• Pubblicati solo 3 studi negli ultimi 3 anni per un totale di poco più di 100 pazienti con cirrosi scompensata in lista di attesa per trapianto epatico
• Circa 1/3 dei pazienti diviene HCV RNA negativo durante il trattamento e di questi circa 2/3 non presenta dopo trapianto reinfezione da HCV
• Non viene riportato alcun effetto sul miglioramento della funzione epatica o sulla regressione delle complicanze
• Riportati casi di importante tossicità midollare, di infezioni gravi, di peggioramento della funzione epatica
• Trattamento da riservare solo a pazienti che possono essere trapiantati in meno di 6 mesi
Everson GT et al, Hepatology 2000; Crippin JS et al, Liver Transplantetion 2002; Forns et al, J Hepatol 2003
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Risposta al trattamento con IFN, Lamivudina ed Adefovir nell’epatite cronica da HBV HBeAg +
ed HBeAg –
0
5
10
15
20
25
30
35
4040
30
20
30
<10 <10
IFN 4-6 mesi
LAM12 mesi
ADV12 mesi
IFN 1-2 anni
LAM12 mesi
ADV12 mesi
30
1510
SR%
ECA HBeAg + ECA HBeAg -
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Risposta a lungo termine (follow up medio 5-7 anni)al trattamento con IFN nei pazienti con epatite cronica
HBeAg + ed HBeAg – con e senza cirrosiRISPOSTA SOSTENUTA
AUTORI CIRROTICI NON CIRROTICI TOTALEn (%) n (%) n (%)
EPATITE CRONICA HBeAg+
Lau 1997 10/17 (58%) 21/86 (24%) 31/103 (30%)
Niederau, 1996 17/27 (63%) 36/76 (47%) 53/103 (51%)
Fattovich, 1997 27/40 (67%) ////////////////////// 27/40 (67%)
Totale 54/84 (64%) 57/162 (35%) 111/246 (45%)
EPATITE CRONICA HBeAg-
Papatheodoridis, 2001 16/57 (28%) 30/111 (27%) 57/209 (27%)
Brunetto, 2001 8/39 (20%) 7/64 (11%) 15/103 (14%)
Lampertico, 2003 12/35 (35%) 18/66 (27%) 30/101 (30%)
Totale 36/131 (27%) 55/241 (23%) 91/372 (24%)
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Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla mortalità in pazienti con cirrosi HBeAg +
nel lungo follow up (6 anni)
Complicanze p Mortalità p(%) (%)
Gruppo controllo 32 NS 28 NSGruppo trattati 22 20
Responders 0 <0.05 0 <0.05Non responders 61 61
Fattovich et al, Hepatology 1997
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Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC in soggetti con cirrosi HBV correlata : metanalisi di 7
nRCTs (1505 pazienti)
Cammà et al, Journal of Hepatology 2001
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
RD –6.4% (CI –2.8 -10); p<0.00001X2 per eterogeneità p <0.0001
%
RD Trattati vs Controlli
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Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi B scompensata
IFN controindicato nella cirrosi scompensata e/o Child-Pugh score >7 per
• Insufficienza epatica da flares epatitici (50% dei casi trattati) dovute a danno epatico immunomediato da IFN
• Infezioni batteriche e fungine gravi indotte da tossicitàmidollare
• Scarsa efficacia (100% in Child A; 33% in classe B; 0% in classe C)
(Perrillo et al, Gastroenterology 1995; Hoofnagle et al, Gastroenterology; Nevens et al, Liver 1993
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Terapia antivirale nei pazienti con cirrosi B scompensata
Lamivudina candidata ideale per
• Scarsi effetti collaterali, facilmente assumibile• Non mielotossica• Non peggiora la funzione epatica in quanto i
flares epatitici sono rari (solo in caso di sospensione o sviluppo di mutanti)
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Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con cirrosi B scompensata (follow up medio 10-26 mesi)
• Soppressione di HBV DNA in circa l’80% dei casi (metodiche non PCR) con sieroconversione anti-e in circa il 20% dei casi
• La soppressione virologica si accompagna:– Miglioramento dei parametri clinici e biochimici con significativo
miglioramento della classe di Child-Pugh – Ritardo o minore necessità di trapianto di fegato– Migliore sopravvivenza
• Miglioramenti clinici solo dopo 3-6 mesi per cui terapia non efficace in pazienti con malattia molto avanzata
• Percentuale di resistenza virale riportata nei vari studi: 7-21%
Fontana et al, Gastroenterol 2002; Perrillo et al, Hepatol 2001; Kapoor et al, J Hepatol 2000; Yao et al, Hepatol 2001; Yao etal, Hepatol 2001;
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Outcome istologico durante trattamento conLamivudina: modificazioni della fibrosi in 63
pazienti con ECA HBeAg+ al 3° anno di trattamento
• Fibrosi epatica a ponte migliorata nel 63% dei pazienti (12/19)
• Regressione della cirrosi nel 73% dei pazienti (8/11)
• Progressione a fibrosi a ponte nel 9% dei pazienti (3/33)
• Progressione a cirrosi nel 2% dei pazienti (1/52)
Dienstag et al, Gastroenterology 2003
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Cirrosi HCV
CompensataChild-Pugh A o B
con score <7
Scompensata Child-Pugh B-C
con Score >7
IFN standardPEG-IFN
+RIBAVIRINA
Osservazione monitoraggio complicanze
Età <65 anni
Età >65 anni
Considerare OLTIFN + RIBA
solo se tempo di attesa<6 mesi
Riserva midollareIpertensione portale importante
PEG-IFNmonoterapia
se intolleranza aribavirina
Età <65 anni Età >65 anni
Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HCVcorrelata
BuonaAssente
InsufficientePresente
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Cirrosi HBV
CompensataChild-Pugh A o B
con score <7
Scompensata Child-Pugh B-C
con score >7
HBV DNA neg HBV DNA pos
Osservazione Trattamento
IFN- età <65 anni-buona riserva midollare- non segni importanti I.P.
LAM ADV
LAM
HBV DNA neg HBV DNA pos
OsservazioneConsiderare
OLT se <65 anni
No miglioramento Miglioramento
ConsiderareOLT
LAM a lungo termineADV se LAM resistenza
Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HBVcorrelata
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Progressi nel trattamento dell’epatite cronica da HCV: risposta virologica sostenuta complessiva
0
10
20
30
40
50
60
70
IFN24 settimane
(1)
IFN48 settimane
(1)
IFN + RIBA
(1,2)
PEG-IFN (3,4)
PEG-IFN+ RIBA
(5,6)
6 13
41 39
61
25
54
SVR%
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403. 5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
![Page 37: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/37.jpg)
Risposta alla terapia con lamivudina (sieroconversione e/anti-e) nei pazienti con ECA HBeAg+ in funzione della
durata del trattamento
0
10
20
30
40
50
60
70
80
17
%
EOT12 mesi
EOT24 mesi
27 33
80
50
Risposta duratura dopo
EOT
47 50
EOT36 mesi
EOT48 mesi
EOT60 mesi
Leug et al, Hepatology 2001; Lai et al, NEJM 1998; Dienstag et al, NEJM 1999; Lee J Viral Hep 2002
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Risposta al trattamento con lamivudina (HBV DNA negativo + transaminasi normali) nei pazienti con ECA
HBeAg- in funzione della durata del trattamento
76
0
1020
30
4050
60
7080
EOTECA Hbe-
LAM 6mesi
EOTECA Hbe-LAM 12
mesi
EOTECA Hbe-LAM 24
mesi
EOTECA Hbe-LAM 36
mesi
Risposta duratura dopo
EOT
%
61 57
44
<10
Papatheodoridis et al, J Hepatol 2001
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Comparsa di resistenza alla lamivudina
0
10
20
30
40
50
60
70
Dopo 1 anno
14
%
38
49
66 69
Dopo 2 anni
Dopo 3 anni
Dopo 4 anni
Dopo 5 anni
Liawet al, Gastroenterology
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Sopravvivenza in pazienti non trapiantabili trattati con Lamivudina confrontata con coorti storiche di
pazienti con cirrosi compensata e scompensata
70%
14%
81%
Perrillo et al, Hepatology 2001
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![Page 42: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/42.jpg)
Risultati della terapia con PEG-IFN (alfa 2a) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa/cirrosi HCV correlata in
funzione del genotipo e della durata del trattamento
genotipo 1 genotipo 2 e 3
0
10
20
30
40
50
60
70
80
PEG-IFN + RIBA 1000-1200 mg24 settimane
PEG-IFN + RIBA 1000-1200 mg48 settimane
26
74
41
73SVR%
Hadziyannis et al, EASL 2002
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Albumina
3.2
3.9
1.91
10.8
ALT
Bilirubina
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Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) e Ribavirina (1000-1200 mg/die) in
sottogruppo di pazienti con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Poinard et al, 1998McHutchinson et al, 1998
IFN+RIBA24 settimane
IFN+RIBA48 settimane
17%
29%
33%
38%SVR%
Pz58
Pz59
Pz46
Pz55
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Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi
epatica in 153 pz con cirrosi HCV correlata
0
10
20
30
40
50
60
70
SVR R NR
68%
48%
42%
25/37 12/2538/91
REGRESSIONE CIRROSI (%)
Poynard et al, Gastroenterology 2002
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0
5
10
15
20
25
30
35
40
45SVR%
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-1200
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
26% 26% 28%
41%
n=23 n=27 n=67 n=78
1000-120024 settimane 48 settimane
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Cirrosi epatica virus correlata:esiste un razionale per la terapia
antivirale?
• Considerare:
– Dati epidemiologici
– Dati sulla storia naturale
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Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale
• Nella malattia avanzata o scompensata end points principali facilmente valutabili con follow up a breve-medio termine
• Nella malattia ben compensata end points principali di difficile valutazione in quanto richiedono in questo caso follow up lungo
• Nella malattia ben compensata si utilizzano i cosidetti markers surrogati indicatori di un miglioramento della prognosi della malattia
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Results of HCV Therapy: Overall SVR*Results of HCV Therapy: Overall SVR*
661313
4141 3939 5454
6161
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
7070
IFN24 wk19981
IFN24 wk19981
IFN 48 wk19981
IFN 48 wk19981
IFN+ RBV19981,2
IFN+ RBV19981,2
PEG-IFN20003,4
PEG-IFN20003,4
PEG-IFN+ RBV20025,6
PEG-IFN+ RBV20025,6
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.
5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
1. McHutchison JG et al. N Engl J Med. 1998;339:1485-1492. 2. Poynard T et al. Lancet. 1998;352:1426-1432. 3. Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2000;343:1666-1672. 4. Lindsay KL et al. Hepatology. 2001;34:395-403.
5. Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965. 6. Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.
SVR
(%)
SVR
(%)
2525
*ITT analysis*ITT analysis
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Dimensione del problema cirrosi in Italia
• Prevalenza stimata su popolazione ospedalizzata 0.24% (Commisione Epidemiologica dell’Associazione Italiana per lo Studio el Fegato, 1997)
• Prevalenza stimata su popolazione generale aperta 1.1% (Bellentani et al. J Hepatol, 2001)
![Page 52: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/52.jpg)
HBsAg+9,9%
HCV+56,1%
Altro15,7%
Alcol6,2%
lcol+HCV12,1%
Prevalenza dei diversi fattori eziologici in 9997 soggetti con epatopatia, Italia 2001
HBsAg (da solo o con altri fattori)=13,5%HCV (da solo o con altri fattori)=70,3%Alcol (da solo o con altri fattori)=20,5%
E. Sagnelli, T. Stroffolini, P. Almasio A, Mele.Studio condotto con la collaborazione della GSK
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Natural history of hepatitis C-related cirrhosis
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
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Natural history of hepatitis C-related cirrhosis
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
![Page 55: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/55.jpg)
Natural history of hepatitis C-related cirrhosis
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
![Page 56: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/56.jpg)
Natural history of hepatitis C-related cirrhosis
Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
![Page 57: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/57.jpg)
Natural history of hepatitis B-related cirrhosis
Fattovich G et al, AJG 2002
![Page 58: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/58.jpg)
Natural history of hepatitis C and B-related cirrhosis
Fattovich G et al, AJG 2002
![Page 59: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/59.jpg)
PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) in Cirrhosis (F3/F4)
PEGASYS® (Peginterferon Alfa-2a [40KD]) in Cirrhosis (F3/F4)
SVR
(%)
SVR
(%)
n = 54
3333
n = 56
4343
30*30*
n = 87
88n = 88
Fried MW et al. N Engl J Med 2002. In press.Fried MW et al. N Engl J Med 2002. In press.
MonotherapyMonotherapy CombinationCombination
IFN α-2a 3 MIU IFN α-2a 3 MIU PEG-IFN α-2a (40KD) 180 µgPEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg
IFN α-2b 3 MIU + RBV 1000/1200 mgIFN α-2b 3 MIU + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2a (40KD) 180 µg + RBV 1000/1200 mg
00
1010
4040
5050
2020
3030
*P = 0.001*P = 0.001
Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.
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STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBVSTORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBV
PORTATORE CRONICO DI HBsAg
CIRROSI CIRROSI COMPENSATA COMPENSATA
•• sopravvivenza a 5 anni: 84%sopravvivenza a 5 anni: 84%HBeAg+: 72%HBeAg+: 72%HBeAgHBeAg-- : 97%: 97%
•• sopravvivenza a 10 anni: 68%sopravvivenza a 10 anni: 68%
sopravvivenzasopravvivenzaa 5 anni: 14%a 5 anni: 14%
Fattori prognostici di Fattori prognostici di evoluzione cirrotica: evoluzione cirrotica:
•• HBeAg+HBeAg+•• età avanzata,età avanzata,•• elevate ALT elevate ALT
Fattori di rischio di Fattori di rischio di scompenso:scompenso:
•• HBeAg+HBeAg+•• non risposta all’IFNnon risposta all’IFN
0.5% 0.5% clearance/annoclearance/anno
((Lok etLok et al. al. HepatologyHepatology, 2001), 2001)
2 2 -- 3 % cirrosi/anno3 % cirrosi/anno
Fattori di rischio per HCC:Fattori di rischio per HCC:•• sesso maschilesesso maschile•• storia familiare di HCCstoria familiare di HCC•• età avanzataetà avanzata•• coinfezione con HCVcoinfezione con HCV
HCCHCC
CIRROSI SCOMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA
SopravvivenzaSopravvivenzaa 3 anni 10a 3 anni 10--20%20%
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STORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBVSTORIA NATURALE DELL’INFEZIONE DA HBV
PORTATORE CRONICO DI HBsAg
CIRROSI CIRROSI COMPENSATA COMPENSATA
•• sopravvivenza a 5 anni: 84%sopravvivenza a 5 anni: 84%HBeAg+: 72%HBeAg+: 72%HBeAgHBeAg-- : 97%: 97%
•• sopravvivenza a 10 anni: 68%sopravvivenza a 10 anni: 68%
sopravvivenzasopravvivenzaa 5 anni: 14%a 5 anni: 14%
Fattori prognostici di Fattori prognostici di evoluzione cirrotica: evoluzione cirrotica:
•• HBeAg+HBeAg+•• età avanzata,età avanzata,•• elevate ALT elevate ALT
Fattori di rischio di Fattori di rischio di scompenso:scompenso:
•• HBeAg+HBeAg+•• non risposta all’IFNnon risposta all’IFN
0.5% 0.5% clearance/annoclearance/anno
((Lok etLok et al. al. HepatologyHepatology, 2001), 2001)
2 2 -- 3 % cirrosi/anno3 % cirrosi/anno
Fattori di rischio per HCC:Fattori di rischio per HCC:•• sesso maschilesesso maschile•• storia familiare di HCCstoria familiare di HCC•• età avanzataetà avanzata•• coinfezione con HCVcoinfezione con HCV
HCCHCC
CIRROSI SCOMPENSATA CIRROSI SCOMPENSATA
SopravvivenzaSopravvivenzaa 3 anni 10a 3 anni 10--20%20%
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4141 43∗43∗ 44∗44∗
00
1010
2020
3030
4040
5050
6060
IFN α-2b 3 MIU tiw + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5/0.5 µg/kg + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5 µg/kg + RBV 800 mg
IFN α-2b 3 MIU tiw + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5/0.5 µg/kg + RBV 1000/1200 mgPEG-IFN α-2b (12KD) 1.5 µg/kg + RBV 800 mg
n = 146 n = 136n = 132
*P = NS*P = NS
PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV in Bridging Fibrosis/Cirrhosis
PEG-Intron™ (Peginterferon Alfa-2b [12KD]) Plus RBV in Bridging Fibrosis/Cirrhosis
SVR
(%)
SVR
(%)
Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.Manns MP et al. Lancet. 2001;358:958-965.
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The HALT-C Trial DesignThe HALT-C Trial Design
HCV RNA (-)HCV RNA (-) HCV RNA (+)HCV RNA (+) at Week 20at Week 20
Continue for total of 48 weeks
Continue for total of 48 weeks
PEGASYS®PEGASYS®
90 µg qw for 3.5 years90 µg qw for 3.5 yearsStop treatment;Stop treatment;
observeobserve
Lead-in PhaseLead-in PhasePEGASYS® (PEG-IFN α-2a [40KD]) 180 µg qw PEGASYS® (PEG-IFN α-2a [40KD]) 180 µg qw
+ RBV 1000/1200 mg/day+ RBV 1000/1200 mg/day
Assess progression of liver diseaseAssess progression of liver disease
Shiffman ML et al. Hepatology. 2001;34(suppl):234A. NIDDK. HALT-C Trial.Shiffman ML et al. Hepatology. 2001;34(suppl):234A. NIDDK. HALT-C Trial.
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US and CANADA
3-4 M
SOUTH AMERICA12-15 M
AFRICA 30-40 M
EASTERN EUROPE
10 M
SOUTH EAST ASIA
30-35 M
AUSTRALIA0.2 M
SOURCE, WHO 1999
WESTERN EUROPE
5 M
FAR EAST ASIA60 M
170–200 million Carriers Worldwide
Hepatitis C: A global health problem
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Geographic Distribution of Chronic HBV Infection (HBsAg+ > 350,000,000)
HBsAg Prevalence≥8% - High 2-7% - Intermediate <2% - Low
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Natural History of Hepatitis C
How to explain its heterogeneous and contrasting features ?
• The number of infected individuals is very large
• Only a minority do progress
• Progression is slow (> 20–30 years) and mostly silent
• Many variables and cofactors affect progression
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Natural History of Hepatitis C
Prospective StudiesProspective Studies Prevalence StudiesPrevalence Studies
Mostly “benign”
Low morbidity
Low mortality
Major cause of:
- Cirrhosis / HCC
- Liver transplantation
- Liver related death
Dr Jekyl or Mr Hyde?
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2020––30 Years30 Years
Progression of Chronic Hepatitis C
Mild chronicMild chronichepatitishepatitis
FibrosisFibrosisprogressionprogression
AbnormalAbnormalproliferationproliferation
HCCHCC DeathDeath
Active diseaseActive disease
StableStable
CirrhosisCirrhosis
Severe Severe hepatitishepatitis
ComplicationsComplications
AdvancedAdvancedcirrhosiscirrhosis
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Natural History of Initially Compensated HCV-related Cirrhosis
Prospective study of 404 cases (mean 85.7 ± 36 months)
28%
19%
17%
17%
5%
2%
ANNUAL RATE
2.7%
2.4%
2.4%
0.7%
0.3%
At least one
HCC
Ascites
Child B/C
EsophagealBleeding
Encephalopathy
10%
20%
30%
40%
% CASES DEVELOPING COMPLICATIONS
Benvegnù et al, 2000
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Hierarchy of Major Complications in Initially Compensated HCV - Cirrhosis
16%
7%
3%
2,5%
0,4%
EsophagealBleeding
Encephalopathy
10%
20%
% DEVELOPING AS FIRST COMPLICATION
HCC
Ascites
Jaundice
Benvegnù et al, 2000
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Cumulative incidence of HCC and Death rate in Cumulative incidence of HCC and Death rate in Child A cirrhosis or viral etiologyChild A cirrhosis or viral etiology
Kaplan-Meier method
60
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
HCC rateDeath rate
Years of Follow-up
Cum
ulat
ive
inci
denc
e (%
)
50
40
30
20
10
0
5 years 10 yearsHCC 8% 28%Death 5% 25%
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Hepatocellular Carcinoma: Incidence Time Trends
(Age(Age--adjusted rates of death for HCC per 100,000 of population) adjusted rates of death for HCC per 100,000 of population)
1.7
3.5
6
21
2.4
6
11
51
USA
UK
Italy
Japan
0 10 20 30 40 50 60 70
19801995
Per 100,000 population
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HHHHH
Fig. 1. Natural history of hepatitis C–related cirrhosis.
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Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
p = ns
Fattovich G et al, AJG 2002
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Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
p = ns
Fattovich G et al, AJG 2002
![Page 76: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/76.jpg)
Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
p <0.01
Fattovich G et al, AJG 2002
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Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
p = ns
Fattovich G et al, AJG 2002
![Page 78: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/78.jpg)
Fattori che possono influenzare l’evoluzione dell’infezione da HCV
VIRUS- Carica virale- Genotipo- Quasispecie
OSPITE- Sesso- Età- Razza- Fattori genetici- Risposta immune
AMBIENTE - Alcol- HBV- HIV- Farnaci- Steatosi- Ferro
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Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2b IFN standard 2b in associazione alla ribavirina in pazienti
con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata
IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b3 MU tiw 1.5 0.5 mcg/Kg/sett 1.5 mcgKg/sett
+ + +Ribavirina 1000-1200 mg/die Ribavirina 1000-1200 mg/die Ribavirina 800 mg/die
per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane
54/132 (41%) 63/146 (43%) 60/136 (44%)
Manns PM et al, Lancet 2001
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Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2b IFN standard 2b in associazione alla ribavirina (>10.6 mg/Kg) in pazienti con fibrosi
severa o cirrosi HCV correlata
IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2b3 MU tiw 1.5 0.5 mcg/Kg/sett 1.5 mcgKg/sett
+ + +Ribavirina >10.6 mg/Kg/die Ribavirina >10.6 mg/Kg/die Ribavirina >10.6 mg/Kg/die
per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane
51/120 (43%) 58/134 (43%) 24/44 (55%)
Manns PM et al, Lancet 2001
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Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a in monoterapia o in associazione alla ribavirina e con IFN standard 2b in associazione
alla Ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata
IFN alfa 2b PEG-IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a3 MU tiw 180 mcg/Kg/sett 180 mcgKg/sett
+ + +Ribavirina 1000-1200 mg/die placebo Ribavirina 1000-1200 mg/die
per 48 settimane per 48 settimane per 48 settimane
7/34 (21%) 18/54 (33%) 24/566 (43%)
Fried MV et al, NEJM 2002
![Page 82: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/82.jpg)
Cirrosi epatica virus correlata:esiste un razionale per la terapia
antivirale?
Dati sulla storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
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Obbiettivi della terapia antivirale nella cirrosi epatica ad eziologia virale
• End points principali:» Prevenzione o rallentamento della progressione
clinica della malattia» Riduzione della mortalità o necessità di trapianto
epatico» Prevenzione dell’epatocarcinoma
• Markers surrogati degli end points principali:» Eradicazione o soppressione sostenuta della
replicazione virale» Miglioramento del quadro istologico
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Markers surrogati
• Studi di follow up post terapia hanno dimostrato che l’eradicazione e/o soppressione della replicazione virale si accompagna a:
» Riduzione eventi clinici» Miglioramento sopravvivenza» Miglioramento quadro istologico» Regressione della fibrosi
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Trattamento di pazienti con cirrosi scompensata HCV correlata
• Gruppo problematico da trattare; senza trapianto sopravvivenza a 5 anni 50%
• End points principali: – miglioramento della funzione epatica– regressione delle complicanze– riduzione della richiesta di trapianto– eradicazione dell’infezione per prevenire la reinfezione dell’organo trapiantato
• Il trattamento con IFN si accompagna a:– maggior rischio di soppressione midollare con rischio di gravi infezioni– peggioramento della funzione epatica
• Trattamento da riservare solo a pazienti che possono essere trapiantati in meno di 6 mesi
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Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata: metanalisi di 3
RCTs e di 11 nRCTs (3109 pazienti)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
RD –12.8% (CI -8.3 -17.2); p<0.00001
X2 per eterogeneità p<0.00001
HCC %
6.6%
19.8%
pz132
Trattati1979 pazienti
Controlli 1130 pazienti
pz224
Cammà et al, Journal of Hepatology 2002
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Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC:incidenza di HCC in SVR e controlli
0
5
10
15
20
25
SVR366 pazienti
Controlli726 pazienti RD –19.1% (CI -13.1 -25.2); p<0.00001
X2 per eterogeneità p = 0.053
1.6%
20.1%
HCC %
pz 6
pz146
Cammà et al, Journal of Hepatology 2002
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Effetto dell’IFN sulla prevenzione dell’HCC in soggetti con cirrosi HCV correlata :incidenza di HCC in NR e controlli
0
5
10
15
20
25
NR1297 pazienti
Controlli790 pazienti RD –11.8% (CI -6.4 -17.1); p<0.00001
X2 per eterogeneità p<0.00015
7.5%
20.5%
pz98
pz162
HCC %
Cammà et al, Journal of Hepatology 2002
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Algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HBV correlata
Cirrosi HBV
CompensataChild-Pugh A o B
con score <7
Scompensata Child-Pugh B-C
HBV DNA neg HBV DNA pos
HBV DNA neg HBV DNA pos
OservazioneConsiderare
OLTLAM
Osservazione Trattamento
No miglioramento MiglioramentoIFNe+ 4-6 mesi
e- 12-24 mesi
LAMe+ >1 annoe- > 1 anno
ADVe+ >1 annoe- > 1 anno
LAM a lungo termineADV se LAM resistenza
OLT
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Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136 pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione alla ribavirina in
pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata
Manns et alFried et al
IFN 3MURBV 1-1,2 g48 settimane
(1,2)
0
10
20
30
40
50
60SVR%
PEG-IFN 2b 1,5 mcg/KgRBV 0.8 g o>10,5 mg/Kg48 settimane
(1)
PEG-IFN 2a180 mcg
RBV 1-1,2 g48 settimane
(2)
41
21
5343
44
1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002
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Storia naturale della cirrosi HCV ed HBV correlata
(Fattovich G et al, AJG 2002; 97: 2886-2895)
• Studio retrospettivo di coorte che ha coinvolto 11 centri europei
• Arruolati 297 pazienti con cirrosi Child A di cui 161 con cirrosi da HBV (età media 48 anni) e 136 da HCV (età media 58 anni), non sottoposti ad alcun trattamento antivirale
• Follow up mediano: 6.6 anni• End points:
– Mortalità o trapianto di fegato– Scompenso della malattia epatica– Comparsa di epatocarcinoma (HCC)
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Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione allaribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV
correlata
SVR%
10
20
30
40
50
60
Manns et alFried et al
IFN 3MURBV 1-1,2 g48 settimane
(1,2)
PEG-IFN 2b 1,5 mcg/KgRBV 0.8 g o>10,5 mg/Kg48 settimane
(1)
PEG-IFN 2a180 mcg
RBV 1-1,2 g48 settimane
(2)
41
21
53
4344
1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002
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STUDIO PAZIENTI FOLLOW MORTALITA’ RD SCOMPENSO RD UP trattati controlli trattati controlli
(%) (%) (%) (%) (%) (%)
Nishiguchi 1995 90 ≈4 anni 0 8.8 -8.8 / / /
Benvegnù 1998 152 ≈6 anni 4 19 -15 7 21 -14
Fattovich 1997 363 ≈5 anni 6 13 -7 7 26 -19
Serfaty 1998 103 ≈4 anni 8 37 -29 11 38 -27
Gramenzi 2002 144 ≈5 anni 9.7 12.5 -2.8 27 44 -17
Valla 1999 86 ≈3 anni / / / 15.5 12.8 +2.7
Mura 1999 56 ≈6 anni / / / 7.1 44.8 -37.7
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Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina (1000-1200 mg/die) in pazienti
con cirrosi HCV correlata
0
5
10
15
20
25
IFN24 settimaneGenotipo 1
IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 1
IFN24 settimaneGenotipo 2/3
IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 2/3
1%
7%5%
24%
SVR%
Schalm S et al, Gastroenterology 1999
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Risposta virologica sostenuta con IFN standard in pazienti con cirrosi HCV correlata
STUDIO IFN DURATA SR SR(MU) (mesi) (n) (%)
Sieck, 1998 9/settimana 6 0/23 0
Serfaty, 1998 9/settimana 6-33 3/59 5
Colombo, 1999 9-18/settimana 6-12 16/157 10
Studio Australiano, 1997 31.5/settimana 6 6/56 11
Everson, 1999 27 mcg/settimana 6 6/57 11
Benvegnù, 1999 9-18/settimana 6-12 11/78 14
IIHCS, 1998 276 totali 7 (mediana) 44/294 15
Nishiguchi, 1995 18/settimana 3-6 7/45 16
Totale 93/793 11.7
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Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina (1000-1200 mg/die) in
sottogruppo di pazienti con fibrosi avanzata/cirrosi HCV correlata
Poynard et al, 1998 McHutchinson et al, 1998
0
5
10
15
20
25
30
35
40
17
29
33
38
Pz58
Pz59
Pz46
Pz55
IFN+RIBA24 settimane
IFN+RIBA48 settimane
SVR%
Pz48
Pz71
10
13
IFN48 settimane
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Risultati della terapia con IFN standard (3MU tre volte la settimana) senza e con Ribavirina (1000-1200 mg/die) in pazienti
con cirrosi HCV correlata
0
5
10
15
20
25
IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 1
IFN+RIBA24 settimane
IFN+RIBA24 settimaneGenotipo 2/3
17
7
24SVR%
Schalm S et al, Gastroenterology 1999
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Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a ed IFN standard in monoterapia in pazienti con
cirrosi HCV correlata
IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a PEG-IFN alfa 2a3 MU tiw x 48 settimane 90 mcg/sett x 48 settimane 180 mcg/sett x 48 settimane
5/67 (7%) 11/76 (14%) 22/69 (32%)
Heathcote EJ et al, NEJM 2000
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Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (56 pz) e 2b (136 pz) e con IFN standard 2b (166 pz) in associazione alla ribavirina in
pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata
0
10
20
30
40
50
60
IFN 3MURBV 1-1,2 g48 settimane
(1,2)
41•
SVR%
44•
53•
43•
PEG-IFN 2b1,5 mcg/KgRBV 0,8 g
48 settimane(1)
PEG-IFN 2b1,5 mcg/Kg
RBV >10,5 mg/Kg48 settimane
(1)
PEG-IFN 2a180 mcg
RBV 1-1,2 g48 settimane
(2)
21•
1. Manns PM et al, Lancet 2001; 2. Fried MV et al, NEJM 2002
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Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (180 mcg/settimana) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o cirrosi HCV correlata con genotipo 1 (195 pz)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45SVR%
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-1200
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-120024 settimane 48 settimane
26% 26% 28%
41%
n=23 n=27 n=67 n=78
Hadziyannis et al, EASL 2002
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Risultati della terapia con PEG-IFN alfa 2a (180 mcg/settimana) in associazione alla ribavirina in pazienti con fibrosi severa o
cirrosi HCV correlata con genotipo 2 e 3 (204 pz)
68
69
70
71
72
73
74
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-1200
PEG-IFN +RIBA 800
PEG-IFN +RIBA
1000-1200
SVR%
70%
74%
70%
73%
n=20 n=39 n=67 n=78
24 settimane 48 settimane
Hadziyannis et al, EASL 2002
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Impatto della terapia con IFN (standard o pegilato) in monoterapia o in associazione alla ribavirina sulla fibrosi
epatica in pazienti con epatite cronica HCV correlata
0
10
20
30
40
50
60
70
TuttiSRRNR
FIBROSIMIGLIORATA
FIBROSISTABILE
FIBROSIPEGGIORATA
2025
16
17
65
68
67
62
15
7
17
21*#
* SR vs R, p<0.001; SR vs NR, p<0.001
# R vs NR, p<0.046
Poynard et al, Gastroenterology 2002
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Rispota al trattamento con IFN nell’epatite cronica da HBV HBeAg + ed HBeAg –
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
EOTECA HBe+IFN 4-6 mesi
Risposta duratura dopo
EOT
EOTECA Hbe-IFN 12-24
mesi
Risposta duratura dopo
EOT
Clearance HBsAgnei SR
40
% 90
6570
50 50
30
80
60
1510
Clearance HBsAgnei SR
10
1. Wong et al. Ann Intern Med 1993; 2. Niederau et al. N Engl J Med. 1996;343:1666-1672. 3. Lampertico et al. Hepatology. 2003;4. Hoofnagle, NEJM 1997; 5. Manesis, Gastroenterology 2001; 6. Papatheodoridis, J Hepatol 2001
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Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla
mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata
STUDIO PAZIENTI FOLLOW MORTALITA’ RD SCOMPENSO RD UP trattati controlli trattati controlli
(%) (%) (%) (%) (%) (%)
Nishiguchi 1995 90 ≈4 anni 0 8.8 -8.8 / / /
Benvegnù 1998 152 ≈6 anni 4 19 -15 7 21 -14
Fattovich 1997 363 ≈5 anni 6 13 -7 7 26 -19
Serfaty 1998 103 ≈4 anni 8 37 -29 11 38 -27
Gramenzi 2002 144 ≈5 anni 9.7 12.5 -2.8 27 44 -17
Valla 1999 86 ≈3 anni 18 22 +4 15.5 12.8 +2.7
Mura 1999 56 ≈6 anni / / / 7.1 44.8 -37.7
media RD -11.1% -18.6%
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Impatto della terapia con IFN standard sulla morbilità e mortalità in pazienti con cirrosi HCV correlata : importanza
dei parametri pretrattamento fra pazienti trattati e non trattati
pazienti trattati pazienti non trattati pn=205 n=158(%) (%)
Mortalità riscontrata 6 12 <0.016*Mortalità corretta 4 5 NS**
Comparsa scompenso malattia 7 26 <0.001*Incidenza scompenso corretta 7 11 NS**
Comparsa HCC 5 11 NS (0.09)*Incidenza HCC corretta 2.1 2.7 NS**
* analisi univariata; ** analisi multivariata Fattovich G et al, Gastroenterology 1997
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Outcome istologico durante trattamento con Lamivudina: modificazioini dell’attività necroinfiammatoria in 63 pazienti
con ECA HBV e+ trattati per 3 anni
0
10
20
30
40
50
60
70
80
miglioratastabilepeggiorata
Dopo 1 anno
%
Dopo 3 anni Dopo 3 anni innon YMDD
Dopo 3 anni inYMDD
57
38
5
56
33
11
77
18
5
4441
15
Dienstag et al, Gastroenterology 2003
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Risposta al trattamento con Adefovir nell’ECA HBeAg+ ed HBeAg-
0
10
20
30
40
50
60
70
80
ECA HbeAg+ECA HBeAg-
EOT (DNA)12 mesi
51
%
EOTtransaminasi
12 mesi
EOTe - anti e12 mesi
Clearance HBsAg12 mesi
21
48
72
<10
0 0
SR
<12
ND
Hadiziyannis et al, NEJM 2003; Marcellin et al, J Hepatol 2003
![Page 108: Cirrosi epatica virus correlata: è utile la terapia ...infecto.it/2005/slide/ELIA.pdf · sospensione o sviluppo di mutanti) Risultati della terapia con Lamivudina nei pazienti con](https://reader037.vdocuments.net/reader037/viewer/2022110113/5c65beab09d3f2916e8d3f2f/html5/thumbnails/108.jpg)
Terapia con Adefovir in pazienti con cirrosi scompensata lamivudino-resistenti
Riduzione log10 mediana dell’HBV DNA dopo 24 settimane
0
5
10
15
20
25
30
35
40
Log 2
28
Log 3 Log 4 Log 5 Log 6
36
23
8
5
% Albumina
3.2
3.9
1.91
10.8
ALT
Bilirubina
Andamento dei parametri biochimici dopo 24 settimane
Valori basali Settimana 24
p <0.001
p <0.001
p <0.042
Perrillo et al, Hepatology 2001
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Impatto della terapia con IFN standard sul rischio di sviluppo di complicanze e sulla mortalità in pazienti con cirrosi HBeAg +
ed HBeAg – (follow up medio 5-7 anni)AUTORI PAZIENTI (n) COMPLICANZE (%) MORTALITA’ (%)
(% cirrotici) C T SR NR C T SR NR
ECA HBeAg+
Lau 1997 103 (17) //////////////// 13 27 ///////////// 13 27(Lau 1997 17 (100) /////////////// 40* 100 ///////////// 40* 100 )
Niederau, 1996 156 (26) 15 7,7 1,7 14 7.5 7,7 0* 16
Fattovich, 1997 90 (100) 32 22 0* 61 28 20 0* 61
ECA HBeAg-
Papatheodoridis, 2001 404 (28) 14,9 6,2 3,5 7,2 23 10 3,5 12,5
Brunetto, 2001 164 (37) /////////////////// 0 20 7,4 2,9 // //
Lampertico, 2003 101 (35) ///////// 16 0* 22 // 7 3 8
Totale 53/298 64/556 7/213 37/446 45/352 47/556 6/198 50/35818% 11,5% 3,2% 8,2% 12,7% 8,4% 3% 13.9%
C = controlli; T = trattati; SR = sustained responders; NR = non responders; * = statisticamente significativo
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Proposta di algoritmo terapeutico per i pazienti con cirrosi HCVcorrelata
Cirrosi HCV
Età <65 anniCompensata
Child-Pugh A o B con score <7
Scompensata Child-Pugh B-C
Score >7
IFN standardPEG-IFN
+RIBAVIRINA
SI
Oservazione monitoraggio complicanze
Età <65 anni
Età >65 anni
Considerare OLTIFN + RIBA
solo se tempo di attesa<6 mesi
Buona riserva midollareNo ipertensione portale importante NO
PEG-IFNmonoterapia
se intolleranza aribavirina
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Risposta al trattamento con lamivudina (sieroconversione HBeAg) nei pazienti con ECA HBeAg+
0
10
20
30
40
50
60
70
80
16
%
EOTECA Hbe+
LAM 12mesi
EOTECA Hbe+LAM 24
mesi
EOTECA Hbe+LAM 36
mesi
23
40
80
50
Risposta duratura dopo
EOT
Leug et al, Hepatology 2001; Lai et al, NEJM 1998; Dienstag et al, NEJM 1999; Lee J Viral Hep 2002