Cirrosi epatica

• E’espressione di una lesione cronica

irreversibile del parenchima epatico.

• E’caratterizzata dalla presenza di una fibrosi

diffusa associata a rigenerazione epatocitaria

nodulare,conseguenti ad una necrosi

epatocitaria,al collasso del reticolo di

sostegno con successiva deposizione di

tessuto connettivo,sovvertimento del letto

vascolare e della rigenerazione nodulare del

residuo parenchimale epatico residuo

cirrosi

• CLASSIFICAZIONE

• CIRROSI ALCOLICA

• CIRROSI CRIPTOGENETICA

• CIRROSI BILIARE

• CIRROSI CARDIACA

• CIRROSI METABOLICA

• CIRROSI AD ETIOLOGIA VARIA

Cirrosi Alcolica

• E’caratterizzata da

• Sottile diffusa fibrosi

• Perdita abbastanza di epatociti

• Presenza di piccoli noduli

rigenerativi(cirrosi micronodulare)

Cirrosi Alcolica

• CAUSE

• ALCOLISMO CRONICO

• CONSUMO GIORNALIERO

• DURATA DEL CONSUMO CRONICO DI

ALCOL

Cirrosi Alcolica

• LA QUANTITA’E LA DURATA DEL

CONSUMO DI ALCOL PIUTTOSTO IL

TIPO DI BEVANDA SEMBRANO

ESSERE IMPORTANTI NEL

DETERMINARE DANNO EPATICO

Cirrosi Alcolica

• IL PAZIENTE ALCOLISTA TIPICO

PRESENTA ANAMNESTICAMENTE UN

CONSUMO GIORNALIERO DI CIRCA

MEZZO LITRO O PIU’ DI

WHISKY,DIVERSI QUARTI DI VINO O

UN EQUIVALENTE QUANTITA’DI

BIRRA DA ALMENO 10 ANNI

Cirrosi Alcolica

• NESSUN DIFETTO DI ORIGINE METABOLICO

E’STATO IDENTIFICATO NEI CIRROTICI O

NEI LORO FAMILIARI TALE DA SUGGERIRE

UNA SUSCETTIBILITA’PARTICOLARE

ALL’ETANOLO O AI SUOI DIFETTI TOSSICI.IL

FATTO CHE SOLO IL 10\15% DEGLI

ALCOLISTI SVILUPPI UNA CIRROSI

SUGGERISCE CHE ALTRI FATTORI

POSSONO INTERFERIRE.

Cirrosi Alcolica

• La donna sembra essere piu’

suscettibile allo sviluppo di danno

epatico indotto da alcol,suggerendo

che fattori ormonali possano svolgere

uno specifico ruolo

Cirrosi Alcolica

• La steatosi alcolica si manifesta nella

maggior parte dei forti bevitori,ma

e’reversibile con la sospensione del

consumo di alcol e si ritiene non sia una

condizione inevitabilmente precedente lo

sviluppo di epatite alcolica o di cirrosi

Cirrosi Alcolica

• L’epatite alcolica,lesione infiammatoria

caratterizzata da infiltrazione epatica di

leucociti,necrosi epatocellulare e ialinosi

alcolica,e’ritenuta la principale condizione

precedente lo sviluppo di cirrosi.La

successiva guarigione associata a

fibrosi,sovverte la normale architettura

lobulare

Aspetti Clinici

• Steatosi epatica alcolica

manimanifestazioni cliniche sono spesso

minime o del tutto assenti e la malattia non

puo’essere conosciuta fino a quando per

altre condizioni morbose il paziente non

giunge all’osservazione del medico

CIRROSI

• CIRROSI ALCOLICA,continuando

l’assunzione di alcool e la necrosi degli

epatociti,compaiono nella sede della

lesione i fibroblasti che stimolano la sintesi

del collageno con la formazione di setti di

tessuto connettivo con la formazione di

noduli ed il sovvertimento dell’architettura

del fegato

CIRROSI

• La cirrosi alcolica può essere anche

silente e nel 10%dei casi la malattia viene

dia gnosticata

incidentalmente,manifestandosi di solito

dopo 10 anni o più di eccessivo consumo

• di alcool

CIRROSI ALCOLICA

• I sintomi sono

astenia,stanchezza,ecchimosi.

• I segni clinici sono rappresentati da

un’epatomegalia,varici

esofagee,ittero,splenomegalia,ascite,riduzi

one della massa muscolare,ipertensione

portale

CIRROSI ALCOLICA

• AUMENTO DELLE

TRANSAMINASI,DELLA FOSFATASI

ALCALINA,BILIRUBINEMIA,E DEL

TEMPO DI PROTOMBINA.

• RIDUZIONE DELL’ALBUMINA COME

ALTERAZIONE GLOBALE DELLA

SINTESI EPATICA

CIRROSI ALCOLICA

• La prognosi dipende dall’astensione

dell’alcool e l’insorgenza delle

complicanze.La terapia di base è

soprattutto di supporto,è legata ad una

stretta sorveglianza medica a lungo

termine ed un trattamento accurato

CIRROSI POST-

NECROTICA,POST-VIRALE

• Rappresenta l’esito finale comune a molti tipi di

danno epatico in fase avanzata

• Viene anche definita cirrosi a grossi

noduli,postepatitica,multilobulare.

• Cirrosi criptogenetica è stato impiegato in

maniera intercambiabile con quello di cirrosi

post-necrotica,ma questa definizione deve

essere riservata solo a quei casi in cui l’etiologia

della cirrosi è sconosciuta,circa il 10%

CIRROSI POST-VIRALE

• DAL PUNTO DI VISTA MORFOLOGICO è

CARATTERIZZATA DA

• 1)NECROSI DIFFUSA

• 2)FIBROSI

• 3)NODULI IRREGOLARI DI

RIGENERAZIONE

CIRROSI POST-VIRALE

• Le cause specifiche sono legate ad

infezione da virus.in regioni dove

l’infezione da virus B è endemica fino al

15%della popolazione può aacquisire

• L’infezione nella prima infanzia,in un

quarto di questi portatori cronici può in

seguito svilupparsi cirrosi.

CIRROSI-POSTNECROTICA

• ALTRE CAUSE DI CIRROSI POST-

NECROTICA:brucellosi,echinococcosi,em

ocromatosi,metildopa,metotrexate,compos

ti dell’arsenico,contraccettivi

orali,sarcoidosi,fibrosi cistica,…..

CIRROSI POST-NECROTICA

• Aspetti clinici:ipertensione portale con

ascite,splenomegalia,ipersplenismo,encef

alopatia,sanguinamento delle varici

esofagee

CIRROSI POST-NECROTICA

• Nel 75% la malattia ha un andamento

progressivo con esito per complicanze

quali emorragia massiva da

varici,encefalopatia o epatocarcinoma

• La terapia è limitata alla cura delle

complicanze con il controllo

dell’ascite,dieta,riposo.

CIRROSI BILIARE

• E’conseguenza di una lesione o di una

ostruzione prolungata delle vie biliari

• Intra-extraepatiche e si associa a una

ridotta escrezione di bile,distruzione del

parenchima epatico e fibrosi progressiva

CIRROSI BILIARE

• Cirrosi biliare primitiva

• E caratterizzata dalla presenza di

infiammazione cronica e da obliterazione

• Fibrotica dei duttuli biliari intraepatici

• Cirrosi biliare secondaria

• Consegue ad una prolungata ostruzione

dei dotti,di calibro maggiore,extraepatici

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

• L’etiologia è ancora sconosciuta,diverse

osservazioni suggeriscono la presenza di

una risposta immunitaria alterata.

• Si associa frequentemente a varie

alterazioni di presunta natura

autoimmunitaria come il lupus,la sindrome

secca,tiroidite autoimmune,ecc..

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

• La maggior parte dei pazienti è

asintomatica.il sintomo più frequente è

• Il prurito che puo’essere sia generalizzato

sia circistritto alle regioni palmari e

plantari.dopo diversi mesi si

puo’sviluppare ittero.successivamente si

puo’sviluppare insufficienza epatica e

ipertensione portale.

CIRROSI BILIARE PRIMITIVA

• I dati di laboratorio evidenziano aumento

• Da due a cinque volte dei livelli sierici

• Di fosfatasi alcalina,e la diagnosi è

sostenuta dalla positività degli anticorpi

antimitocondri(≥1:140).aumento della

• Bilirubinemia che può arrivare a valori di

• 30 mg\dl.La conferma della diagnosi è

certamente legata alla biopsia epatica

CIRROSI BILIARE

SECONDARIA• È la conseguenza di una persistente

ostruzione parziale o totale del dotto

biliare comune o delle sue branche

principali,le cause piu’frequenti di

ostruzione sono le stenosi post-operatorie

• o i calcoli biliari,colangite sclerosante

• idiopatica.Nel bambino l’atresia congenita

• Delle vie biliari e la fibrosi cistica sono

cause frequenti di cirrosi biliare secondaria

ITTERO

Pigmentazione gialla della cute

dovuta a impregnazione dei

tessuti con bilirubina

ITTERO

Subittero:quando la colorazione giallastra

E’evidente alle sclere ma appena apprezzabile alla

cute

Pseudoittero:colorazione gialla della cute per

impregazione dei tessuti da parte di altre

sostanze differenti dalla bilirubina.Sono alcuni

derivati della acridina(utilizzata nella terapia

della malaria),acido picrico e di carotenoidi

contenuti negli aranci e nelle carote.

ITTERO

Di fronte ad una pigmentazione gialla della

cute e delle sclere è pertanto sempre

opportuno precisare il livello di bilirubina

nel plasma che negli itteri sarà,per

definizione,superiore ai livelli

normali,0,5mg%

ittero

• Ittero flavinico :con sfumatura sul giallo

• Biondo negli itteri emolitici

• Ittero verdinico:con sfumatura verdastra

• Negli itteri meccanici,come nell’occlusione

• Delle vie biliari

• Ittero rubinico:con sfumatura giallo rossastra,nelle epatiti

• Ittero ematinico:con sfumatura giallo rameica

• nelle sepsi da anaerobi decorrenti con emolisi

ITTERO

• QUAL’E’IL PROCESSO DI FORMAZIONE DELLA BILIRUBINA?

• I globuli rossi entro 120 giorni subiscono un processo di distruzione.Il pigmento rosso,cioè l’emoglobina,viene degradato:

• La globina entra nel pool delle proteine,il ferro viene quasi completamente utilizzato e l’anello protoporfirico è trasformato in

• Bilirubina ed escreto attraverso il fegato.

ITTERO

• Esistono due varietà di questo pigmento:

• Bilirubina libera cioè non coniugata con acido glicoronico,insolubile in acqua.Si trova normalmente nel plasma ed aumenta negli itteri emolitici

• Bilirubina coniugata con due molecole di acido glicuronico,solubile in acqua.Si trova

• Normalmente nella bile e compare nel sangue negli itteri ostruttivi

ITTERO

• La bilirubina libera è detta anche indiretta,

• La bilirubina coniugata è detta diretta ,in

base alla reazione di H.VAN DEN BERG.

ITTERO

• LA VALUTAZIONE QUANTITATIVA

DELLA BILIRUBINEMIA NON

CONCLUDE L’INDAGINE

LORATORISTICA DI UN PAZIENTE

ITTERICO.ALTRE TAPPE DEVONO

ESSERE ESPLORATE

ITTERO

• 1)ricerca della bilirubina e della biliverdina

• nell’urina:la presenza di questi pigmenti

• conferisce all’urina il colore della birra scura,inoltre le urine,se agitate formeranno in superficie una caratteristica schiuma verdastra e macchieranno di giallo la biancheria.La presenza di bilirubina nelle urine è detta coluria.La bilirubina nell’urina è quella coniugata,la bilirubina libera non passa nelle urine.

ITTERO

• 2)Ricerca dell’urobilinogeno e dell’urobilina nell’urina:la presenza di urobilina conferisce alle urine un tipico colore marsala

• la presenza di urobilina nelle urine è detta

• Urobilinuria ed è condizionata da un elevato livello di urobilinogeno nel sangue

• Sarà indispensabile la pervietà del coledoco

ITTERO

• 3)Ricerca dei Sali biliari nelle urine.La

presenza dei Sali biliari nelle urine è detta

• Colaluria ed è dovuta ad un difetto di

escrezione biliare di queste sostanze che

si accumulano nel sangue(colalemia)e

quindi vengono escrete con le urine.La

colalemia è responsabile del prurito

ITTERO

• 3)Ricerca della stercobilina nelle feci.Le feci potranno essere acoliche o ipocoliche cioè scolorate per mancanza di stercobilina,in tal caso il loro aspetto è simile alla creta(feci cretacee).

• normocoliche:di aspetto e colore normale

• Pleiocromiche:ipercolorate per eccesso

• di pigmenti biliari,in tal caso il loro aspetto

• è piceo

ITTERO

• ITTERO PREEPATICO:dovuto ad un eccessiva produzione di bilirubina.sono itteri delle malattie emolitiche in cui la distruzione di emoglobina passa dai valori normali di 7.5g ad oltre i 50g nelle 24 ore.

• Il fegato non sarà in grado di coniugare ed eliminare tutta questa materia.E’un ittero

• a bilirubina non coniugata,acolurico,acolalemico,acolalurico,urobilinurico con pleiocromia fecale.

ITTERO

• Fanno parte degli itteri pre epatici

l’anemia perniciosa e la

talassemia,sindrome di Gilbert,Criggler-

Najar,Dubin-Johnson

SINDROME DI GILBERT

• E’DOVUTO AD UN DIFETTO DI CAPTAZIONE DELLA BILIRUBINA LIBERA DA PARTE DELLE CELLULE EPATICHE.E’detto anche ittero anemolitico costituzionale da bilirubina indiretta o colemia familiare semplice.

• Si tratta di un ittero benigno,congenito,di modesta entita’,dovuto ad una difettosa attitudine degli epatociti a captare la bilirubina

• Al loro polo vascolare :la bilirubina si accumula nel sangue in forma non coniugata.

SINDROME DI CRIGGLER-

NAJAR

• E’un ittero congenito dovuto ad incapacità

• Del fegato a coniugare la

bilirubina.Trattasi di un ittero grave

che,come altri itteri gravi del neonato,porta

fatalmente a complicazioni nervose per

impregnazione dei nuclei della base con

bilirubina(ittero nucleare).

SINDROME DI DUBIN-JOHNSON

• E’un’ affezione talvolta

familiare,caratterizzata da

iperbilirubinemia prevalentemente

coniugata,sarebbe dovuta all’incapacità

delle cellule epatiche a trasferire la

bilirubina coniugata nei capillari biliari per

cui questa rigurgiterebbe nel sangue in

forma di bilirubina a reazione diretta.

ITTERI

• Itteri epatocellulari acquisiti nei quali al

danno biochimico cellulare che induce

ridotta attitudine alla glicuronazione si

aggiungono situazioni di colostasi

intraepatica ed altarazioni architettoniche

• Del fegato inerenti ai processi necrotici del

parenchima.

ITTERI

• Gli itteri epatocellulare sono itteri a bilirubina libera e coniugata insieme,sono colurici,urobilinurici e con caratteri variabili delle feci.vi può essere un’impronta colestatica come in certe forme di epatite

• Virale che un tempo erano considerate epatiti colangiolitiche nelle quali il rigonfiamento degli epatociti induce una stasi nei capillari biliari.

ITTERO

• ITTERO IATROGENO:numerose

sostanze impiegate in terapia,anche se

somministrate a dosi terapeutiche e per

brevi periodi di tempo possono

determinare in soggetti predisponenti un

ittero(steroidi

progestativi,novobiocina,rifampicina,fenilb

utazone,sulfamidici)

ITTERO

• Itteri post-epatici(itteri meccanici o itteri da

occlusione)comprendono itteri da colostasi

• Intraepatica e itteri da colostasi

extraepatica.Fanno parte gli itteri che

compaiono nella cirrosi biliare primitiva,ed

in alcune infiltrazioni

proliferative(leucemie)colangiti sclerosanti,

• Colangiocarcinoma.

ITTERO

• La colostasi extraepatica e’condizionata

da calcolosi delle vie biliari,da neoplasie

primitive delle vie biliari o da

compressione delle stesse

dall’esterno(carcinoma della testa del

pancreas,adenopatie dell’ilo epatico.l’ittero

in questi casi è intenso,con forti quote di

bilirubinemia coniugata,colurico,colalurico.

ITTERO FISIOLOGICO

• L’ITTERO FISIOLOGICO DEL NEONATO

• È un transitorio deficit di

glicuroconiugazione che si realizza alla

nascita,soprattutto in bambini prematuri.in

quest’ultimi casi l’ittero può essere

d’intensità cospicua tale da dare gravi

complicazioni nervose se saranno superati

• I valori di 20 mg%di bilirubina libera.

Il fegato nella sindrome metabolica

Antonino PicciottoU.O. “Diagnosi e terapia delle epatiti”

Dipartimento di Medicina Interna e Specialità MedicheUniversità di Genova

Sindrome metabolicaInsieme di fattori di rischio di origine

metabolica, tra loro correlati, che inducono lo sviluppo di una malattia

cardiovascolare aterosclerotica

Obesità centraleTrigliceridi

HDL Colesterolo

Pressione arteriosa Glicemia basale

Patogenesi: Insulinoresistenza

Criteri proposti per la diagnosi clinica di sindrome metabolica

• World Health Organization (WHO), Diabet Med1998

• European Group for Study of Insulin Resistance(EGIR), Diabet Med 1999

• National Cholesterol Education Program AdultTreatment Panel III (ATP III), Circulation 2002

• American Association of ClinicalEndocrinologists (AACE), Endocr Pract 2003

• International Diabetes Foundation (IDF), 2005• American Heart Association/National Heart,

Lung, and Blood Institute (AHA/NHLBI), Circulation 2005

Criteri utilizzati per la definizione di sindrome metabolica (ATP III)

> 110 mg/dlGlicemia basale

> 130/85 mmHgPressione arteriosa

< 40 mg/dl nell’uomo< 50 mg/dl nella donna

HDL colesterolo

> 150 mg/dlTrigliceridi

> 102 cm nell’uomo> 88 cm nella donna

Obesità centrale

RilevazioneRilevazione di di diversidiversi fattorifattori di di rischiorischio in 8.133 in 8.133 pazientipazienti dimessidimessi dada repartireparti di Medicina Internadi Medicina Interna

Ipertensione49%

Diabete23%

Sovrappeso34%

Dislipidemia20%

FumatoriM: 36%; F: 10%

ProgettoProgetto FADOIFADOI--2, 19992, 1999

Classificazione degli stati ponderali(World Health Organization)

Grave>40Obesità classe III

Molto aumentato35-39.9Obesità classe II

Maggiormente aumentato30-34,9Obesità classe I

Aumentato25-29,9Sovrappeso

Medio18,5-24,9Normopeso

Malnutrizione< 18,5Sottopeso

Rischio per la saluteBMIClassificazione

Body Mass Index = Peso (Kg)/Altezza (m)

L’adipocita come organo endocrino

Adipocitochinecoinvolte nell’infiammazione

IL-1βIL-6IL-8

IL-10TNF-αTGF-β

Risposte della fase acuta

Amiloide APlasminogen Activator Inhibitor-1

Acylation Stimulating Protein

Ormoni correlatiall’insulino-resistenza

LeptinaAdiponectina

ResistinaVisfatina

Adipocitochine secrete dal tessuto adiposo

Vettor et al, Aliment Pharmacol Ther 2005

Insulino resistenzaCondizione in cui quantità fisiologiche di insulina

producono una risposta biologica ridotta, cui consegue iperinsulinemia

1. Grasso addominale resistente all’azione antilipolitica dell’insulina

2. Aumentato flusso portale di acidi grassi liberi diretti al fegato dove riducono la sensibilità all’azione insulinica

3. Ridotta clearance epatica dell’insulina

Meccanismo patogenetico della steatosi non-alcolica

Angulo, N Engl J Med 2002

MODIFICAZIONI DELLO STILE DI VITA(dieta ed esercizio fisico)

AUMENTATA MASSA GRASSA(adipociti)

SINDROME DELL’INSULINO-RESISTENZA

Diabete di tipo 2ObesitàIpertensioneIpertrigliceridemiaSteatosi

Effetti dell’insulinoresistenza:•Inibisce l’ossidazione degli

acidi grassi da parte dell’epatocita•Stimola la sintesi endogena degli

acidi grassi•Favorisce l’idrolisi dei trigliceridi

a livello del tessuto adiposo durante ildigiuno

Steatosi non-alcolica:spettro di quadri anatomo-clinici accomunati dalla

presenza di grasso negli epatociti

Primitiva

Secondaria

•Diabete mellito (tipo II)•Obesità•Iperlipidemia•Ipertensione arteriosa

Farmaci

NUTRIZIONALE

Varie

•Estrogeni sintetici•Amiodarone•Nifedipina•Corticosteroidi•Aspirina•Calcio antagonisti•Tamoxifene•Methotrexate•Acido valproico

•Malnutrizione•Inattività fisica•Nutrizione parenterale totale•Rapido calo ponderale•Chirurgia per l’obesità

•Abeta/ipobetalipoproteinemia

•Fegato grasso dellagravidanza

•Tossine ambientali-Colite ulcerosa,-M. di Crohn•HIV

Steatosi non-alcolica

Steatosi/SteatoepatiteSteatosi/Steatoepatite nonnon--alcolicaalcolica

•• TipoTipo 1: 1: SteatosiSteatosi•• TipoTipo 2: 2: SteatosiSteatosi + + infiammazioneinfiammazione•• TipoTipo 3: 3: SteatosiSteatosi + + degenerazionedegenerazione

palloniformepalloniforme•• TipoTipo 4: 4: SteatosiSteatosi + + fibrosifibrosi e/oe/o

corpicorpi di Mallory di Mallory

Tipi 3 e 4 Tipi 3 e 4 sonosono consideraticonsiderati NASHNASH

NASHInflammationSteatoepatitenon-alcolica

(NASH)

Steatosi

Infiammazione

NASH = NASH = steatoepatitesteatoepatite nonnon--alcolicaalcolica

L’ipotesiL’ipotesi deidei due “hit”due “hit”

Normale Steatosi(stato vulnerabile)

Steatoepatite

Stress ossidativo

1° hit

2° hit

CaratteristicheCaratteristiche istologicheistologiche delladella NASHNASH

PrevalenzaPrevalenza delladella steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolica

•• PopolazionePopolazione generalegenerale:: 1010--24%24%•• BambiniBambini 2.6%2.6%•• Bambini Bambini obesiobesi 22.522.5--52.8% 52.8% •• IpertransaminasemiaIpertransaminasemia di di n.d.dn.d.d.. 90%90%

PrevalenzaPrevalenza delladella steatosisteatosi neglinegli obesiobesi

20%20%>60%>60%AutopsiaAutopsia

40%40%79%79%ObesitàObesità

2020--25%25%7575--85%85%ChirurgiaChirurgia bariatricabariatrica

NASHNASHSteatosiSteatosi

Cause di alterazione dei test epatici

Anticorpi antitransglutaminasiMalattia celiacaLivello siericoDeficit α1-antitripsinaLivello della ceruloplasminaMalattia di WilsonFe, Ferritina, Sat.transf, geneticaEmocromatosiAutoanticorpi (ANA, LKM)AutoimmunitàAnamnesiFarmaciAnamnesi, AST/ALT, GGT, MCVAlcolHBsAg, anti-HCV/HCV-RNAVirus B e C

IndaginiEziologia

Istologia epatica in pazienti con alterazione dei test epatici e sierologia negativa

33%

32%

9%

8%

6%

3%

2%

7%NASHSteatosiEp.CriptogeneticaEp.da FarmaciFegato normaleEp.AlcolicaEp.AutoimmuneAltre

Skelly et al, J Hepatol 2001

Storia naturale della Storia naturale della steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolica

Steatosi

Steatoepatite

Cirrosi

StoriaStoria naturalenaturale delladella steatosisteatosi nonnon--alcolicaalcolicaModificazioniModificazioni istologicheistologiche in in biopsiebiopsie sequenzialisequenziali

05

101520253035404550

Migliorato Immodificato Progressionealla fibrosi

Progressionealla cirrosi

Lee RG et al, Hum Pathol, 1989; Powell EE et al, Hepatology, 1990; Bacon BR et al, Gastroenterology1994

FattoriFattori di di rischiorischio per la per la progressioneprogressionedelladella NASH verso la NASH verso la cirrosicirrosi

•• EtàEtà > 50 > 50 aaaa•• Body mass index > 28 Kg/mBody mass index > 28 Kg/m22

•• AttivitàAttività necroinfiammatorianecroinfiammatoria•• ALT > 2x ALT > 2x normalenormale•• AST/ALT > 1AST/ALT > 1•• IpertrigliceridemiaIpertrigliceridemia > 150 mg/> 150 mg/dLdL•• InsulinoInsulino resistenzaresistenza•• DiabeteDiabete mellitomellito•• IpertensioneIpertensione

IndicazioniIndicazioni al al trapiantotrapianto di di fegatofegato in Italiain ItaliaMonotematicaMonotematica AISF 2000AISF 2000--Gruppo di studio OLTGruppo di studio OLT

0

5

10

15

20

25

30

35HCVHBV OthersETOHFHFCryptogenicPBCMixed virusOther tumoursAutoimmune

Digest Liver Dis 2002

4.9

%

HCC in HCC in pazientipazienti con NASHcon NASH

•• (A)(A) –– HCC in HCC in donnadonna di 66 di 66 annianni con NASH e con NASH e cirrosicirrosi

•• (B)(B) –– QuadroQuadro microscopicomicroscopicodell’HCCdell’HCC

•• (C)(C) –– Area non Area non cancerosacancerosacon con settisetti fibrosifibrosi attornoattorno a a nodulinoduli rigenerativirigenerativi

•• (D)(D) –– EpatocitiEpatociti rigonfiatirigonfiati e e corpicorpi di Mallorydi Mallory

Shimada et al, J Hepatol 2002

CaratteristicheCaratteristiche clinichecliniche delladellaSteatosi/SteatoepatiteSteatosi/Steatoepatite non non alcolicaalcolica

•Splenomegalia•Ascite

•AsteniaNon comuni:

•Epatomegalia•Asintomatica (48-100%)Comuni:

SegniSintomi

CaratteristicheCaratteristiche di di laboratoriolaboratorio

••AnticorpiAnticorpi antianti--nucleonucleo positivipositivi••ElevataElevata saturazionesaturazione delladella transferrinatransferrina••MutazioneMutazione del gene HFE del gene HFE dell’emocromatosidell’emocromatosi

Non Non comunicomuni::

••IncrementoIncremento delledelle transaminasitransaminasi (2(2--4x)4x)••AST/ALT < 1 AST/ALT < 1 nellanella maggiormaggior parteparte deidei casicasi••GGT e GGT e FosfatasiFosfatasi alcalinaalcalina lievementelievemente aumentateaumentate••AltriAltri test test epaticiepatici nellanella normanorma••FerritinaFerritina elevataelevata (53(53--62%)62%)

ComuniComuni::

DiagnosticaDiagnostica per per immaginiimmagini::studio studio prospetticoprospettico per per valutarevalutare ilil ruoloruolo di US, TC e RMN di US, TC e RMN nelnel

distingueredistinguere la la steatosisteatosi dalladalla NASHNASH

•Diagnosi ottimale quando la steatosi era >33%•Inadeguatezza nel distinguere la steatosi dalla NASH•Errore inter-osservatori

Saadeh et al, Gastroenterology, 2002

SteatosiSteatosi: : algoritmoalgoritmo di di valutazionevalutazione e e monitoraggiomonitoraggioSospetta steatosi

Enzimi epatici

Normali Alterati

Ripetere dopo 6 mesi Fattori di rischio

No

Biopsia epatica

NASH

No

Monitoraggioclinico

Si

Potenzialmente progressiva

Considerare un protocollo terapeutico

Si

Trattare le condizioni associate

Enzimi alterati

Si No

Ripetere dopo 6 mesi

Younossi ZM et al, Gastroenterology, 2002

TerapiaTerapia

•• Modificazioni dello stile di vitaModificazioni dello stile di vita

•• Terapia Terapia farmacologicafarmacologica: : solo solo quando la quando la malattia non è controllata dalle malattia non è controllata dalle modificazioni dello stile di vitamodificazioni dello stile di vita

Grundy et al, Circulation 2005

TrattamentoTrattamento dieteticodietetico

•• ObiettivoObiettivo: : riduzioneriduzione del del tessutotessuto adiposoadiposo•• MonitoraggioMonitoraggio didi indicatoriindicatori funzionalifunzionali•• AttivitàAttività fisicafisica•• ModificazioniModificazioni comportamentalicomportamentali e e

interventointervento psicologicopsicologico

FarmaciFarmaci

•• InsulinoInsulino sensibilizzantisensibilizzantiMetforminaMetforminaPioglitazonePioglitazoneRosiglitazoneRosiglitazone

•• AntiAnti--ossidantiossidantiVit.Vit. EESilimarinaSilimarina

•• Agenti epatoprotettivi (?)Agenti epatoprotettivi (?)•• Farmaci Farmaci ipolipemizzantiipolipemizzanti•• AntiAnti--TNFTNF

Ramesh, J Hepatol 2005

G.M. ♀ G.M. ♀ aaaa 4848((diabetediabete, BMI 28; , BMI 28; dislipidemiadislipidemia, , ipertensioneipertensione; ; nelnel ’94 bio: ’94 bio: steatosisteatosi))

141461,661,67,57,50,40,42432435757595940406/3/036/3/03

0,40,423023052524343313111/11/0311/11/03

14,614,660,160,17,57,50,30,32172176969565633336/9/026/9/02

0,50,522422462627777555510/5/0210/5/02

151560,360,37,57,50,40,42132137878565634348/2/028/2/02

0,50,520920978787070434318/10/0118/10/01

15,915,957,457,46,66,60,60,621621649494747282828/6/0128/6/01

141458,458,46,96,90,60,62562566161797946461/3/011/3/01

0,70,729629674749191363629/1/0129/1/01

γγ--globglobAlb.Alb.P.totP.tot..BilBil..ALPALPGGTGGTALTALTASTASTData Data

Messaggi “da portare a casa” (1)Messaggi “da portare a casa” (1)

•• La sindrome metabolica è ormai La sindrome metabolica è ormai riconosciuta come entità clinica autonoma e riconosciuta come entità clinica autonoma e la sua diagnosi è stata standardizzatala sua diagnosi è stata standardizzata

•• Obesità centrale e Obesità centrale e insulinoinsulino resistenza hanno resistenza hanno un ruolo centrale nella patogenesi della un ruolo centrale nella patogenesi della sindrome metabolicasindrome metabolica

Messaggi “da portare a casa” (2)Messaggi “da portare a casa” (2)•• La La steatosisteatosi epatica (non secondaria a epatica (non secondaria a

farmaci, alcol o ad altre condizioni) è farmaci, alcol o ad altre condizioni) è ritenuta l’espressione epatica della sindrome ritenuta l’espressione epatica della sindrome metabolicametabolica

•• E’ una patologia emergente, la più E’ una patologia emergente, la più frequente nei paesi sviluppatifrequente nei paesi sviluppati

•• La diagnosi di La diagnosi di steatoepatitesteatoepatite (NASH) (NASH) implica implica steatosisteatosi associata a infiammazione associata a infiammazione lobularelobulare, degenerazione , degenerazione balloniformeballoniforme, , fibrosi fibrosi

Messaggi “da portare a casa” (3)Messaggi “da portare a casa” (3)•• I più importanti fattori di rischio per sviluppare la I più importanti fattori di rischio per sviluppare la

NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, NASH sono: obesità, diabete, età > 45 anni, ipertensione, ipertensione, ipertrigliceridemiaipertrigliceridemia e e ipertransaminasemiaipertransaminasemia

•• La NASH può progredire verso la cirrosi e La NASH può progredire verso la cirrosi e l’insufficienza epatical’insufficienza epatica

•• InsulinoInsulino resistenza e attivazione di resistenza e attivazione di citochinecitochinegiocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della giocano un ruolo chiave nella fisiopatologia della NASHNASH

•• Non vi è ad oggi una terapia specifica per la Non vi è ad oggi una terapia specifica per la NASH. NASH.

•• E’ fondamentale correggere le abitudini E’ fondamentale correggere le abitudini nutrizionalinutrizionali