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Citogenetica:Citogenetica:la patologia cromosomicala patologia cromosomica
Corso di Genetica MedicaCorsi di Laurea in Fisioterapia,
Logopedia, Ortott. Ass. Oft, T.N.P.E.
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Alberto Piazza
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Nel cromosoma si distinguono:
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Anomalie cromosomiche
Come classificarle
la loro frequenza
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Anomalie cromosomicheAnomalie cromosomiche
Bilanciate: nella maggioranza dei casi
non sono correlate ad un fenotipo anomalo
Sbilanciate: sono correlate ad un
fenotipo anomalo (malformazioni e/o ritardo mentale)
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TRASLOCAZIONICROMOSOMICHE:ROTTURE SU PIU’ DI UN CROMOSOMA
TRASLOCAZIONERECIPROCA
BILANCIATASBILANCIATA
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ANOMALIE CROMOSOMICHE
ANOMALIE COSTITUZIONALI: presenti in cellule di tutto il corpo. Spermatozoo e ovulo normali, fecondazione anomala o evento anomalo nelle prime fasi di sviluppo embrionale
ANOMALIE SOMATICHE: presenti in un piccolo sottogruppo di cellule o tessuti. Diverse costituzioni cromosomiche pur derivando tutte le cellule dallo stesso zigote. MOSAICO GENETICO.
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Quali sono le anomalie Quali sono le anomalie cromosomichecromosomiche
Di numero trisomiemonosomie triploidie tetraploidie
Di struttura traslocazioni inversionidelezioniduplicazioni
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ANEUPLOIDIA MONOMIE e TRISOMIE CELLULE NEOPLASTICHE: aneuploidia estrema, con anomalie
cromosomiche multiple CAUSE DI ANEUPLOIDIA: NON-DISGIUNZIONE: incapacità di cromosomi separati di appaiarsi
durante la prima divisione meiotica, o dei cromatidi fratelli appaiati di separarsi nella seconda divisione meiotica. I due cromosomi o cromatidi congiunti migrano ad un polo e vengono inclusi in una sola cellula figlia, mentre l’altra avrà materiale genetico in meno
RITARDO ANAFASICO: ritardata migrazione del cromosoma durante l’anafase, conseguente perdita del cromosoma. Mancata incorporazione di un cromosoma nel nucleo di una delle cellule figlie.
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Gravità delle anomalie cromosomicheGravità delle anomalie cromosomiche
La gravità è correlata al tipo di cromosoma e alla quantità di geni interessati
Tanto più grave è lo sbilanciamento cromosomico tanto più precoce sarà l’interruzione di gravidanza
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E nei casi di anomalie bilanciate?
Il problema non si pone per il soggetto portatorema riguarda la sua discendenza...
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PORTATORE DI TRASLOCAZIONE BILANCIATA:PUO’ PRODURRE GAMETI NON BILACIATICHE ORIGINERANNO ZIGOTI CON TRISOMIAPARZIALE O MONOSOMIA PARZIALE PERDEFINITE REGIONI CROMOSOMICHE
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TRASLOCAZIONE ROBERTSONIANABILANCIATA 14/21
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La frequenza delle anomalie cromosomiche è:
Direttamente correlata con l’età materna
Inversamente correlata con l’epoca gestazionale
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La non disgiunzioneLa non disgiunzione
Esistono fattori che influenzano la non disgiunzione ?
Non ben conosciuti
Dove e quando avviene
la non disgiunzione ?
Più frequentemente
nella I° meiosi materna
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La frequenza delle anomalie cromosomiche alla nascita è 0.65%
Trisomie +21 0.12% 1 su 833
+18 0.013%
+13 0.004%Monosomie 45,X 0.024%Tr. bilanciate 0.2% 1 su 500Tr. sbilanciate 0.05%
Nielsen et al. Human Genet. 1982 ; 61 : 98
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Aneuploidie più frequenti alla nascita
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Malattie dovute ad aberrazioni cromosomiche.
1. ANEUPLOIDIE (anomalie numeriche)
- sindrome di Down
- sindrome di Klinefelter
- sindrome di Turner
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Sindrome di Down.
ETA' MATERNA TIPO DI ANOMALIA (in percentuale)
ANNI 47, +21 MOSAICO TRASLOCAZIONE15 -19 85 5 1020 - 24 90 1 925 -29 91 2 730 -34 93 3 434 - 40 97 1 2
oltre i 40 97 2 1
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Rischio di trisomia 21Rischio di trisomia 21In relazione all’età materna e all’epoca gestazionaleIn relazione all’età materna e all’epoca gestazionaleIn relazione all’età materna e all’epoca gestazionaleIn relazione all’età materna e all’epoca gestazionale
12 sett. 20 sett. 40 sett.
20 a
nn
i = 1
/ 89
820
an
ni =
1 /
898
20 a
nn
i = 1
/ 15
2720
an
ni =
1 /
1527
20 a
nn
i = 1
/ 11
7520
an
ni =
1 /
1175
30 a
nn
i = 1
/ 52
630
an
ni =
1 /
526
30 a
nn
i = 1
/ 89
530
an
ni =
1 /
895
30 a
nn
i = 1
/ 68
830
an
ni =
1 /
688
40 a
nn
i = 1
/ 57
40 a
nn
i = 1
/ 57
40 a
nn
i = 1
/ 97
40 a
nn
i = 1
/ 97
40 a
nn
i = 1
/ 74
40 a
nn
i = 1
/ 74
Modificato da Snijders, 1994Modificato da Snijders, 1994
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Concepimento
20% vengono abortiti prima dell’impianto
42% vengono abortiti prima della 7a sett. di gest..
10% vengono abortiti tra la 7a e la 12a sett. di gest.
3% vengono abortiti dopo la 12a sett. di gest.
NASCITA solo il 25% dei concepiti arrivano alla nascita
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This is triploidy, which occurs when there is double fertilization of an ovum (dispermy). The result may be 69, XXX or 69, XXY or 69, XYY. The extra set of paternal chromosomes predisposes to formation of a partial mole, features of which may or may not be grossly or microscopically apparent.
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Scattered grape-like villi are present in this placenta, consistent with a
partial hydatidiform mole.
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A characteristic fetal finding with triploidy is syndactyly involving the third and fourth digits of one or both hands or feet.
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Sindrome di Turner.
bassa staturapterigio del collo torace a scudogomito valgomamelle iposviluppate
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After puberty, the ovaries should develop into plump 3 to 5 cm ovoid organs, but these "streak" ovaries are typical for Turner's syndrome.
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Sindrome di Klinefelter.
ginecomastia sproporzione degli arti ipogonadismoproblemi di
comportamento
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Chromosome 18 Registry There are five major syndromes that
occur when there are abnormalities of chromosome 18.
Within each syndrome there are a variety of characteristics and a wide range in severity.
Some individuals are mosaic or have translocations involving another chromosome and so do not fit exactly into one of these syndromes.
The most frequent abnormalities of chromosome 18 are 18q-, 18p-, ring 18, trisomy 18, and tetrasomy 18p.
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The exact incidence is not known, but it is estimated that SMS occurs in 1 out of 25,000 births.
An individual with SMS may have just a few or many of the features, including short stature, characteristic facial appearance with flattened mid-face and down-turned mouth, speech delay and articulation problems, developmental delay and learning disabilities, and hyperactivity.
They may never show significant behavioral problems, but some degree of self-injury and sleep disturbance occurs in most individuals with SMS. http://www.smithmagenis.org
Smith-Magenis Syndrome (SMS) is a syndrome in which Smith-Magenis Syndrome (SMS) is a syndrome in which there is a small, missing section (deletion) of chromosome 17.there is a small, missing section (deletion) of chromosome 17.
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La frequenza delle aneuploidie è:La frequenza delle aneuploidie è:
Direttamente correlata con l’età materna
Inversamente correlata con l’epoca gestazionale
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Analisi cromosomicaStudio dell’assetto cromosomico fetale su villo
coriale, liquido amniotico e sangue fetale.
Tempi di risposta variano in relazione al materiale analizzato (1-3 settimane).
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FREQUENZA DELLE ANOMALIE FREQUENZA DELLE ANOMALIE CROMOSOMICHE NEGLI ABORTI CROMOSOMICHE NEGLI ABORTI
SPONTANEI SPONTANEI
su 8841 aborti spontanei del primo trimestre 3613 (40.87%) presentano anomalie cromosomiche
trisomie autosomi 52%45,X 19%poliploidie (triploidie 16% ) 22% riarrangiamenti strutturali 7%
A. Milunsky “ Genetic disorders and the fetus” 1992
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Frequenza delle anomalie cromosomiche Frequenza delle anomalie cromosomiche in diagnosi prenatalein diagnosi prenatale
Età
materna L. A. CVS
35a 0.76 % 0.78 %
40a 2.50 % 3.40 %
45a 8.33 % 7.14 %
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Frequenza delle anomalie cromosomiche Frequenza delle anomalie cromosomiche nelle cellule germinalinelle cellule germinali
Le anomalie cromosomiche sono normalmente presenti in una percentuale di gameti maturi.
Queste anomalie originano per nuova mutazione nella gametogenesi di soggetti a corredo cromosomico normale.
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Anomalie cromosomiche negli Anomalie cromosomiche negli spermatozoispermatozoi
Circa il 10% degli spermatozoi di maschi fertili presenta anomalie cromosomiche:
45% anomalie numeriche
55% anomalie strutturali(prevalentemente rotture)
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Anomalie cromosomiche negli Anomalie cromosomiche negli ovocitiovociti
Circa il 25 % degli ovociti presenta anomalie cromosomiche
(prevalentemente aneuploidie)
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La Citogenetica La Citogenetica ClassicaClassica
Permette di identificare riarrangiamenti cromosomici coinvolgenti non meno di 5 Mb.
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La Citogenetica La Citogenetica MolecolareMolecolareAbbina la possibilità di un’analisi del DNA, propria
delle tecniche di biologia molecolare, con la struttura cromosomica il cui studio è oggetto della
citogenetica classica.
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La Citogenetica La Citogenetica MolecolareMolecolare
Permette un’analisi mirata di una regione cromosomica consentendo di mettere in evidenza riarrangiamenti di alcune centinaia di chilobasi.
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FISH (Fluorescence in situ hybridization)E’ una tecnica di ibridazione che permette, dopo fissazione di metafasi e nuclei in interfase su vetrino, di identificare sequenze specifiche negli acidi nucleici.
Tale identificazione avviene mediante sonde marcate in maniera non isotopica, impiegando fluorocromi che emettono a diverse lunghezze d’onda.
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CHROMOSOME PAINTING
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PRINCIPALI SINDROMI DA PRINCIPALI SINDROMI DA MICRODELEZIONEMICRODELEZIONE
SINDROMELOCALIZZAZIONE
CROMOSOMICA
SOGGETTI CON
MICRODELEZIONE
Prader Willi/Angelman 15q11.13 70%
Williams 7q11.23 90%
DiGeorge/Velocardiofacciale 22q11.2 75%
Smith-Magenis 17p11.2 95%
Miller-Dieker 17p13.3 90%
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DIAGNOSI DI ANEUPLOIDIE
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Sindrome di Down
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SINDROME DI WILLIAMS
faccia caratteristicaritardo di crescitaproblemi cardiaciproblemi psicologici
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SINDROME DI WILLIAMS
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SINDROME DI PRADER-WILLI
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SINDROME DI DI-GEORGE
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Un po’ di storia
Dal 1970 possibilità di diagnosi di S. di Down su liquido amniotico mediante analisi cromosomica
Dal 1980 introduzione della FISH per l’identificazione della trisomia 21 su nuclei interfasici di amniociti non coltivati
Una metodica introdotta da Mansfield (1993), Pertl (1994) e perfezionata da Pertl e Adinolfi nel 1997 che prende il nome di QF-PCR permette la diagnosi prenatale di aneuploidie.