clase 2 farmacocinética y farmacodinamia
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UNIVERSIDAD ALAS PERUANASFACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD
ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA
Farmacocinética y Farmacodinamia
INTEGRANTES: HILARIO CAMPOS, HENRY NELSON LOYOLA CORI, CAMILA
Prof: Q.F. GERARDO M. MAGINO SUYON
FARMACOCINETICAGriego: Fármaco = medicamento
Kinesis = movimiento
Es la rama de la farmacología que estudia el recorrido y modificaciones que experimentan los medicamentos y sus metabolitos en el interior del organismo. (Estudia lo que el organismo le hace al medicamento)
Farmacocinética Descriptiva : Estudia los procesos que determinan los movimientos del fármaco en el organismoFarmacocinética Cuantitativa: Estudia y cuantifica las variables que gobiernan a cada uno de los procesos lo que permite definir las características individuales de los medicamentos que resultan en características de uso clínico.
“La farmacocinética clínica según la OMS es la aplicación de los principios farmacocinéticos al manejo seguro y efectivo de los
medicamentos , particularmente en lo relacionado a su selección y al diseño de los regímenes de dosificación.”
Etapas de la farmacocinética :LLiberación: El fármaco es disuelto y liberado para su absorción.
AAbsorción: El fármaco Atraviesa las membranas celulares para entrar a la sangre
DDistribución: Atraviesa desde la sangre a los diferentes tejidos.
MMetabolismo: Interactúa con los sistemas enzimáticos para generar metabolitos.
EExcreción: Fármaco con los metabolitos son transportados al exterior
RRedistribución: El fármaco antes de salir regresa al lugar de deposito para volver a actuar farmacológicamente
Objetivos de la Farmacocinética
1. Desarrollar nuevos medicamentos 2. Seleccionar la mejor vía de administración 3. Diseñar la formulación farmacéutica4. Conocer la capacidad de acceso del medicamento a
órganos y tejidos5. Establecer las vías de biotransformación.6. Caracterizar los procesos de eliminación 7. Diseñar los regímenes de dosificación para alcanzar y
mantener la concentración plasmática necesario para obtener el efecto terapéutico sin producir efectos tóxicos.
8. Establecer relaciones con la respuesta.9. Optimizar el resultado de los tratamientos farmacológicos
Liberación:
Es el proceso mediante cual el principio activo presente en una forma farmacéutica queda libre para ser absorbido .
La liberación se realiza en el sitio de administración, el fármaco debe separarse del vehículo o del excipiente con el que a sido preparado y dependiendo de la forma de presentación , comprende 3 procesos:
1.Desintegración.2.Desagregación.3.Disolución.
Los fármacos en forma de gránulos deben ser sucesivamente desintegrados y degradados para entrar en disolución y así poder ser absorbidos.
Los fármacos contenidos en tabletas y capsulas no sufren desintegración; solo requieren ser desagregados para entrar en disolución y poder absorberse.
Las soluciones farmacológicas( soluciones bucales o elixires) se encuentran desintegradas y disueltas al momento de su administración, y solo deben disolverse para ser absorbidas.
Los supositorios rectales deben disolverse para poder absorberse a través de la mucosa rectal.
Forma de Dosificación Solida
Gránulos o
Agregados
Partículas Finas
Fármaco en solución
Fármaco en la circulación sistémica
DESINTEGRACIÓN
DESAGREGACION
DISOLUCION MENOR
DISOLUCION MAYOR
DISOLUCION
ABSORCION
La disolución es, con frecuencia el principal factor limitante de la liberación de medicamentos.
Factores que afectan la velocidad de disolución
Tipo Factor
Relacionados con el principio activo
a) Factores que afectan la solubilidad:
Polimorfismo, estado amorfo de solvatación, acido libre, base o sal, complejos, disoluciones solidas,
tamaño de partícula.
b) Factores que afectan la superficie disponible:
Tamaño de partícula , variables de preparación.
Relacionados con la formulación
Cantidad y tipo de excipientes, Características de los granulados, fuerza de compactación o compresión, Características de las capsulas.
Otros factores Humedad durante la preparación, condiciones de almacenamiento, envejecimiento.
ABSORCION:Se define como el pasaje del fármaco desde el sitio de administración hacia el interior del organismo (circulación)
A toda zona de absorción le corresponde una vía de administración, en el caso de que un fármaco se administre por vía intra vascular( EV, intra- arterial) el proceso de absorción no existe pues el fármaco se introduce directamente en el torrente circulatorio.
La velocidad de absorción determina:La vía de administraciónLa dosisLa rapidez del inicio de acción
Biodisponibilidad: Expresa el grado de absorción de un fármaco; se
define como la cantidad y velocidad con las que el principio activo inalterado contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica.
VíaI.VI.MS.COralRectalInhalaciónTransdermica
Biodisponibilidad100 %
75 – 100%75 – 100%5 – 100%
30 – 100%5 – 10%
80 – 100%
1.-Transporte Pasivo: No utiliza energía proveniente del ATP. Va a favor de la gradiente de concentración.
a.-Difusión Simple: Depende del tamaño y naturaleza de la molécula: Difusión Acuosa: Paso de sustancias hidrosolubles pequeñas a
través de poros proteicos presentes en membranas celulares; pueden ser atravesados por sustancias con PM menor de 150. (ej.: Li+, Metanol)
Difusión Lipidica: Paso de sustancias a través de las membranas celulares, por su alto grado de liposolubilidad. (ej.: O2, N2, CO2 y muchos fármacos)
b.- Difusión Facilitada: Requiere la acción de proteínas transportadoras especificas ( carriers) en la membrana. Es especifico, reversible, bidireccional , saturable y no requiere energía. Responsable del transporte de azucares ,aminoácidos, purinas, pirimidinas.
c.- Ultrafiltración: Los fármacos atraviesan poros de las membranas.
Mecanismo de Transporte
Mecanismo de Transporte2.- Transporte Activo: Se realiza en contra de la gradiente
de concentración y requiere energía y transportadores específicos (carrier) que ejecute el reconocimiento y posterior transporte. En este tipo de transporte puede haber competencia y es saturable.
El calcio, el fluoracilo y L-dopa son sustancias cuya absorción depende de transportadores específicos.
Los sistemas de este tipo son conocidos como bombas ( ej: bomba de calcio, bomba Na+, K+)
Endocitosis: Moléculas polares atraviesan las membranas hacia dentro del espacio intracelular.(ej. Sistema de recaptacion de Noradrenalina.)
Exocitosis: Moléculas polares atraviesan las membranas hacia fuera del espacio extracelular(ej. La acetilcolina para unirse con su receptor nicotinico.)
Alto Peso Molecular
Bajo Peso Molecular
Difusión facilitada :Glucosa glucosa 6 fosfatoInsulina GLUP 1 y GLUP 4
Transporte Activo: Calcio, fluoracilo y L-dopa
Endocitosis: Sistema de recaptación de Noradrenalina.
Exocitosis: La acetilcolina sufre exocitosis para unirse con su receptor nicotínico
Acuosa: (Li+, Metanol)Lipidica: (O2, N2, CO2 ,etc)
Ultrafiltración:Mayoría de los fármacos
Factores que modifican la absorción del fármaco:A) Factores dependientes del fármaco:1.- Tamaño de la molécula del fármaco: A menor
tamaño mayor velocidad de transporte para atravesar las membranas celulares.
2.-Liposolubilidad e hidrosolubilidad del fármaco: Coeficiente de particion lipido/ agua = a mayor coeficiente de particion mayor velocidad de transporte.
3.- Naturaleza del fármaco: Los fármacos son ácidos y bases débiles. Ej. La parte no ionizable de la aspirina atraviesa mas fácilmente las membranas celulares (capa lipidica)
4.- Grado de ionización del fármaco: Depende del pKa del farmaco y del pH del medio.
Cuando se hallan en solución, los Acidos y bases débiles se encuentran en dos formas que existen en equilibrioFracción ionizada: (BH+. A-)Es hidrosoluble y muy poco difusibleFracción no ionizada: (B,HA) Es liposoluble y difunde con mayor facilidad a través de las membranas lipoproteicas.Para los ácidos débiles: la forma protonada (HA) es la no ionizadaPara las bases débiles la forma protonada (HB+) es la ionizada.
La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles y cuando se hallan en solución se encuentran parcialmente ionizados.
El grado de ionización dependerá de : su pKa y del pH del medio en que se encuentre.
pKa de un fármaco representa el pH al cual el 50% de las moleculas en solución están ionizadas
Ecuacion Henderson Hasselbach:pKa= pH + Log (HA/A-) (para ácidos débiles)pKa= pH + Log (BH+/B) (para bases débiles)
Ej. AAS (acido debil) pK es 3 y a pH 2; entoncesLog [(HA)/(A-)] = 3 – 2= 1 Log 10/1= 1 Entonces se puede deducir que a un pH de 2 la forma no
ionizada del AAS se encuentra en relación 10 a 1 con la forma ionizada.
Influencia del pH: La absorción aumenta cuando el pH del medio favorece la presencia de la forma no ionizada del fármaco que es la que difunde con mayor facilidad.
Las sustancias tienden a ionizarse cuando están expuestas a entornos químicos de pH opuestos al suyo.
En consecuencia: Medicamentos ácidos: Se absorben mejor en medio acido = estomago Medicamentos básicos Se absorben mejor en medio básico = duodeno
5.- Por la superficie de absorción: A mayor superficie de absorción mayor será la velocidad del transporte.(ej. TGI, alveolo pulmonar)
6.- Irrigación Sanguínea: A mayor irrigación sanguínea mayor será la velocidad del transporte.(ej. Musculo)
7.- Espesor de las Membrana: A menor espesor de la membrana mayor será la velocidad del transporte.
8.- Hay fármacos de liberación lenta, rápida y sostenida .
9.- Factores fisiológicos: Edad,, Factores patológicos.10.- Alimentos, medicamentos
Factores que modifican la absorción del fármaco:
Clasificación de las Vías de Absorción
Distribución:Es el proceso mediante el cual el fármaco se incorpora desde la circulación sanguínea hacia los distintos órganos y tejidos corporales, pasando a través de diversas membranas biológicas.
Formas de Distribución:
Forma libre: Fármaco disuelto en el plasma o dentro de los leucocitos o plaquetas.
Unido a proteínas: Principalmente a las proteínas plasmáticas y en menor grado a proteínas tisulares.
Fármaco
Libre
Fármaco unido a
proteínas
Fármaco
Libre
Fármaco unido a
proteínasTejid
os
Vaso Sanguí
neo
Eliminación
En términos generales cuando se cuantifican niveles plasmáticos de fármaco se determina su concentración total ( fracción libre + fracción unida).Fracción libre: Es farmacológicamente activa, puede difundir hasta los tejidos donde ejerce su acción ( difusible); esta disponible para ser metabolizada y excretada.Fraccion ligada a las proteínas plasmáticas:
TIPO DE PROTEINA PLASMATICA
EJEMPLOS
Albúminas Fármacos de carácter acido : salicilatos, tenilbutazona, indometacina, penicilina, sulfonamidas, anticoagulantes orales
Glicoproteína acida alfa-1 Fármacos de carácter básico, propanolol, lidocaína, quinidina , prazosin, imipramida, etc.
Globulinas Hormonas , vitaminas y derivados sintéticos
Albúminas y Globulinas Relajantes musculares
Es la fracción farmacológicamente activa , pues es incapaz de alcanzar los tejidos en donde se ejerce sus efectos .
Sirve como reservorio del fármaco en la sangre , que se libera con lentitud Sin embargo si la dosis del fármaco es excesiva, las proteínas se saturan y aumenta la fracción libre que puede alcanzar niveles tóxicos.
Atraviesa poco las membranas , por lo cual:- No llega a tejidos- No cruza la BHE Se metaboliza con dificultad , pues no llega a los órganos
en donde se lleva a cabo su biotransformacion . Casi no se excreta pues no llega a los órganos excretores
Importancia de la Fraccion Ligada
La unión de un fármaco con las proteínas plasmáticas se puede establecer mediante varios tipos de enlace:Enlaces reversiblesEnlace iónico o electrovalente , entre iones de carga opuesta. Es el tipo de enlace mas común.Enlaces de hidrogeno , dipolar y de van der waals, para los fármacos no ionizados liposolubles (ej. Esteroides hormonales.Enlaces irreversibles: (covalente)Por Ej. Entre los metales pesados (Hg, As)y los grupos sulhidrilo de las proteínas.
Tipos de Unión:
Factores que alteran la unión a proteínas plasmáticas
Modelos de Distribución:La farmacocinética considera al organismo dividido en compartimientos, acuosos o no, que se definen que se definen como sectores reales o virtuales del organismo al cual puede acceder o del cual puede salir un fármaco, y en los cuales se considera que dicho fármaco se encuentra distribuido uniformemente.a)Modelo Unicompartamental:No tiene afinidad por ningún elemento orgánico.Se distribuye instantáneamente en el agua corporal.
Compartimiento Central
(Corazón, hígado, riñón, cerebro)
ABSORCION (Periodo de
latencia)
ELIMINACION
b) Modelo Bicompartamental No se distribuye instantáneamente, no se absorbe
directamente Es heterogéneo se concentra en un determinado sector mas
que otros.
Fase Inicial: Ocurre en los 1ros minutos luego de la administración; depende del gasto cardiaco y del flujo sanguíneo regional
Segunda Fase (mediata): depende del flujo sanguíneo local, características de difusibilidad del fármaco y de su grado de unión a las proteínas plasmáticas. Puede requerir de minutos a horas para lograr un equilibrio estable entre los sitios de distribución.
Compartimiento Central
(Corazón, hígado, riñón, cerebro)
ABSORCION (Periodo de
latencia)
Compartimiento Periférico
(musculo, piel, tej. adiposo, hueso, )
1º orden: sangre y órganos muy perfundidos ,distribución inmediata
2º orden: tejidos menos irrigados distribución mas lenta
ELIMINACION
Volumen de distribución:
Es el volumen del liquido en el cual se encuentra distribuido o contiene el fármaco, este es aparente y no es real. Permite predecir la distribucion de un farmaco en el organismo .Vd. aparente= Cantidad de fármaco en el cuerpo (mg) Concentración plasmática del fármaco (mg/l)Vd. es mayor: penetra en todos los compartimientos; concentración del fármaco en los tejidos será alta y en el plasma será baja( ej. Digoxina Vd= 600 litros)Vd. es menor: no penetra en todos los compartimientos. Significa una pequeña distribución del fármaco en el organismo, el cual esta confinado al compartimiento sanguíneo o al plasma; esto puede reflejar que el fármaco es hidrofilico ,esta ionizado o se encuentra fuertemente unido a las proteínas plasmáticas.
Curva de niveles plasmáticos:Entre ambos compartimentos se establece, un tiempo desde la administración , una situación de equilibrio . La curva de caída de las concentraciones plasmáticas tras la administración de una dosis única por vía endovenosa muestra dos fases :
Fase alfa: Se produce una caída mas rápida de las concentraciones plasmática , que refleja a la vez procesos de distribución y eliminación de fármacos
Fase beta : Se produce una caída mas lenta , que refleja procesos de eliminación
Factores que modifican la distribuciónPropiedades fisicoquímicas del fármaco: Se distribuyen mejor los medicamentos mas liposolubles, no ionizados y de bajo PM.Flujo sanguíneo del tejido: Los fármacos alcanzan concentraciones mas elevadas y con mayor rapidez en los órganos mejor perfundidos (dependiendo de los 2tipos de compartimientos: central y periférico).Afinidad del fármaco por el tejido: Por ejemplo los digitalicos tienen afinidad por el tejido cardiaco y las tetraciclinas por el hueso.Contenido lipidico del tejido: Existen fármacos muy liposolubles que se acumulan en la grasa quedando atrapados a ese nivel y son liberados con lentitud.Grado de unión a las proteínas plasmáticas: El grado de unión entre el fármaco y la proteína plasmática depende de: Naturaleza del fármaco, afinidad del fármaco para la proteína plasmática y la disponibilidad de proteínas plasmáticas.
Barreras Corporales: Ofrecen dificultad al pasaje de algunos fármacos:
• Barrera hemato-encefalica (BHE):El pasaje de los fármacos desde el plasma hacia el encéfalo y LCR se hace a través de la BHE , solo es permeable a sustancias liposolubles e hidrosolubles muy pequeñas (urea, alcohol).La glucosa la atraviesa por transporte especializado.
Las sustancias muy ionizadas como las aminas cuaternarias o las penicilinas normalmente son incapaces de atravesarlas.
Cuenta con 3 mecanismos de exclusión: Células epiteliales (vasos capilares SNC) muy unidas, no hay poros
acuosos entre las células; impide difusión de sustancias polares de bajo PM
Células gliales (astrocitos) rodean los capilares del SNC. Concentración de proteínas en el liquido intersticial del SNC es la mas
baja en todo el organismo, los lípidos no cuentan con transportadores.
Factores que modifican la distribución
Barrera hemato-placentaria. Este órgano de intercambio materno-fetal
consta de 3 estratos de tejidos fetales- Epitelio trofoblastico- Tejido conectivo corionico- Endotelio capilar
La penetración es mínima para los fármacos con alto grado de disociación o baja liposolubilidad. Los amonios cuaternarios y las sustancias hidrosolubles de PM superior a 1.000 no atraviesan la BP; sin embargo la placenta es permeable a fracciones no ionizadas, a los no electrolitos liposolubles (éter, cloroformo) , a las hormonas esteroideas, alcohol, salicilatos, atropina, barbitúricos, antibióticos, alcaloides, etc.
Los fármacos la atraviesan por difusión pasiva, facilitada y pinocitosis (inmunoglobulinas tipo gammaglobulinas).
Barrera hemato-testicular: Formada por las celulas de sertoli, que actúan a modo de barrera, impidiendo que cualquier sustancia pueda entrar en contacto con los espermatozoides y sus células precursoras
Barrera hemato-ocular: El ojo presenta las siguientes barreras impiden la penetración de fármacos: - a los instalados tópicamente ( barrera corneal ) - a los aplicados sistemáticamente :oLa barrera hemato- retineana externa oLa barrera hemato- retineana interna oLa barrera hemato- acuosa
REDISTRIBUCION:
Es típica sobre todo de aquellos fármacos muy liposolubles; por ejemplo en el caso de administrar un fármaco por vía EV (tiopental sódico); en primer lugar ira directamente al torrente circulatorio donde se ira distribuyendo pero no llegara a un estado estacionario por que inicialmente alcanzara mayores niveles en órganos con mayor flujo sanguíneo (cerebro riñón y pulmón), que en los de menos flujo (tej .subcutáneo)A medida que pasa el tiempo tendera a aproximarse a un estado estacionario pasando de los tejidos mencionados al plasma y del plasma a otros tejidos (Redistribución); lo cual puede significar el fin de su efecto terapéutico (tiopental sódico); este proceso es aplicable a drogas administradas por vía bucal como las benzodiazepinas.
Metabolismo (Biotransformacion)
Metabolismo: Propiamente dicho se refiere a las modificaciones bioquímicas que sufren las sustancias endógenas (endobioticos), dentro del organismo; por ejemplo hormonas, colesterol, ácidos biliares, etc.
Biotransformacion: Se refiere a las modificaciones que experimentan las sustancias exógenas (xenobioticos) dentro del organismo; por ejemplo fármacos, pesticidas, procarcinogenos, etc.
Proceso farmacocinética en el cual el fármaco se convierte en moléculas mas pequeñas, mas polares, a través de reacciones bioquímicas para ser eliminados por el organismo.
Objetivos de la biotransformacion:
Favorece la excreción del fármaco: al convertirlo en metabolitos que por lo general son mas polares, mas hidrosolubles y menos liposolubles que la molécula madre. De esta forma el fármaco y sus metabolitos pueden ser eliminados fácil y rápidamente por vía biliar o renal.
Modifica su actividad biológica:
Inactivación: El fármaco se convierte en uno o varios productos inactivos o con menor acción farmacológica que la molécula madre. Ej. Pentobarbital a hidroxipentobarbital y glucosilpentobarbital
Activación: Un precursor inactivo (profarmaco), se convierte en un compuesto farmacológicamente activo. Ej. Conversión de L-Dopa (inactivo) en dopamina (activo) . En algunos casos, puede haber aumento de la toxicidad
Mantenimiento de la actividad: Cuando un compuesto activo se transforma en otra sustancia activa, pudiendo ser la nueva sustancia, mas o menos potente que el compuesto original . Ej. El diazepam se biotransforma en un metabolito activo.
Sitios de Biotransformacion:
HÍGADO: Principal órgano que depura o elimina fármacos debido a su gran tamaño (1500g) y elevado flujo sanguíneo (1500ml/min).
Muchos fármacos que se administran por vía oral (ej. Isoprterenol, meperidina, morfina ) se absorben intactos del intestino y se transportan a través del sistema porta en donde experimentan un extenso metabolismo antes de alcanzar la circulación general, este proceso es conocido como “efecto de primer paso hepático”Puede evitarse en gran medida mediante el empleo por ejemplo de la vía sublingual, y en menor grado con el uso de la vía rectal.
TGI: Estomago: La acidez gástrica puede metabolizar ciertos
fármacos que debido a esto no se administran por VO (ej. Penicilina)
Intestino: Algunos fármacos se administran por VO (ej.clonazepam)
se metabolizan mas ampliamente en la mucosa del intestino que en el hígado. Así el intestino puede contribuir al efecto del primer paso.
PULMONES: Aunque los fármacos que se administran por inhalación evitan el efecto del primer paso hepático, el pulmón también puede participar en el metabolismo pre sistémico al biotransformar y excretar a los fármacos que se administran por vía inhalatoria.
PIEL.RIÑONES.
Sitios de Biotransformacion:
Reacciones de Fase I o no sintéticas (“catabólicas o de funcionalización”)
Las reacciones de fase I transforman al fármaco original en un metabolito mas polar, introduciendo o desenmascarando grupos polares (-OH, -COOH, -NH2, -SH) en la molécula.
Mecanismos de Biotransformacion:
Oxidación: Mediante este mecanismo se modifican muchos alcoholes primarios, anillos aromáticos y aminas.Reducción: Enzimas microsomales hepáticas y de otros tejidos catalizan la reducción de muchos componentes nitrogenados.Hidrólisis: Las enzimas hidrolíticas se encuentran sobre todo en el plasma y en el hígado. El ácido acetil salicílico (aspirina) se descompone por hidrólisis en acético y ácido salicílico. Este último en el verdadero agente farmacológico.
TIPO DE REACCION Enzima Ejemplos
Oxidación Citocromo P450Flavin monooxigenasaAlcohol deshidrogenasaAldehido deshidrogenasaXantina oxidasa
PropanololFenobarbitalFenitoínaFenilbutazona AnfetaminaWarfarina
Hidroxilaciones alifáticas
Epóxido hidratasa Pentobarbital, amobarbital, ibuprofeno,digitoxina
Reducción Citocromo P450 Cloranfenicol, clonazepan,metadona
Hidrolisis Esterasas Procaina,succinilcolina, aspirina
Reacciones de Fase I
Sistema citocromo P450 (CYP)Sistema de enzimas monooxigenasas dependientes de
citocromo 450 (CYP) es una familia de hemoproteinas constituidas por una parte proteica (apoproteina) y un grupo heme prostético ( que contiene hierro) y que difieren ligeramente entre si en su PM, forman un complejo que absorbe la luz a 450 NM cuando se combinan con monoxido de carbono , propiedades electroforéticas e inmunológicas y su actividad catalítica frente a diferentes sustratos.
Las enzimas CYP están presentes en casi todos los tejidos, pero su concentración y actividad es mayor en el hígado (retículo endoplasmatico liso). Cuando el hígado se fracciona (in vitro), el REL se divide en microsomas; por esta razón a los citocromos P450 se les suele llamar enzimas microsomales.
Sistema citocromo P450 (CYP)En su mayor parte son monooxigenasas; se han clasificado en
familias, subfamilias y formas individuales de acuerdo a su homología secuencial
La mayoría de los procesos metabólicos de los fármacos solo utilizan unas pocas formas de citocromo P-450.
CYP3A4 es la mas importante (50%), seguida de CYP2D6 (20%), CYP2C9 y CYP2C19 (15%). El metabolismo restante es debido a CYP2E1 y otras enzimas del citocromo p-450. Todas son inducibles excepto CYP2D6
Es muy util conocer la forma requerida de un determinado fármaco para preveer la influencia de otros compuestos sobre su metabolismo.
Ej. Si CYP3A4, su metabolismo puede ser incrementado por barbitúricos y dexametasona e inhibido por macrolidos, anticipando de este modo la existencia de interacciones con repercusión clínica.
Induccion enzimatica: Es el aumento de la concentración de las enzimas biotransformadas, lo cual incrementa la velocidad de reacción enzimática. El aumento de concentración puede ser debido al aumento de la síntesis o a la disminución de la degradación de las enzimas.Represión enzimática: Es la disminución de la velocidad de reacción enzimática debido a la disminución de la enzima.Estimulación enzimática: Es el incremento de la velocidad de acción enzimática, sin aumentar la concentración enzimática.Inhibición enzimática: Es la consecuencia de la inhibición. Efectuada por los fármacos sobre la actividad enzimática.
Sustancias inductoras e inhibidoras del citocromo P-450
Glucoronoconjugacion: Reacción mas común y la única que ocurre en el sistema enzimático microsomal hepático. La morfina y el cloranfenicol son ejemplos de fármacos metabolizados por esta vía.Acetilación: Utilizada por fármacos como la Isoniazida, hidralazina, sulfas y procainamida.Sulfoconjugacion: Reacción entre un sulfato inorgánico y un grupo alcohol o fenol. Los esteres de sulfato son muy polares.Metilación: El tiouracilo, la niacinamida y algunas catecolaminas se inactivan por esta vía. Conjugacion con un aminoacido: (glutamina, glicina)
Reacciones de Fase II o sintéticas (“anabólicas) : Se realizan mediante reacciones de conjugación, en las cuales el fármaco o el metabolito presente de la fase I es acoplado a un compuesto endógeno polar (acido glucoronico, sulfatos, acetato o un aminoácido); casi siempre se inactiva al fármaco y se facilita su excreción.
tipo de conjugación Enzima Ejemplos
Glucorización(UDP-glucorónico)
UDP-glucoronitransferasa morfina,acetaminofénDiazepan,sulfatiazol.
Acetilación (acetil – coenzima A)
Acetiltransferasa sulfonamidas,isoniazida,mezcalina.
Glutationización(glutatión)
Glutatión S-transferasa
acido etacrinico,bromobenceno.
Metilación( S-adenosilmetionina)
metiltransferasa dopamina,adrenalina,histamina
Reacciones de Fase II
Biotransformacion
Factores que modifican la biotransformacion
Químicos: la posición de determinado grupo funcional , así como la diferencia en la distribución de cargas en las moléculas influyen sobre la biotransformacion
Genéticos : el polimorfismo genético es el principal factor que explica por que el metabolismo de un mismo fármaco pueda ser distinto en individuos de la misma especie , esto explica la hipersensibilidad a ciertos fármacos
Fisiológicos:- Edad: la función hepática en general y el metabolismo en
particular varían con la edad y son mucho de los fármacos cuya biotransformacion esta disminuida en recién nacidos y ancianos .
-Sexo: En general las mujeres son mas sensibles a la acción de los fármacos que los hombres.
-Gestación : la placenta constituye un órgano que participa activamente en la biotransformacion de fármacos .
-Estrés: Incrementa la biotransformacion del fármaco debido a la mayor liberación de glucocorticoides que inducen la Biosintesis de enzimas metabolizadoras.
Factores ambientales :- Desnutrición : los mecanismo de transformación están alterados por falta de sustratos orgánicos indispensables para tal fin
- Cambios hormonales: ej. hidroxilacion de las hormonas esteroideas.
- Exposición a químicos : inducción enzimática por contaminantes indst.
- Drogadicción .
Factores que modifican la biotransformacion
Factores patológicos Alteraciones que condicionan una disminución de la biotransformacion de fármacos :-Insuficiencia hepática-Insuficiencia renal-Insuficiencia cardiaca-Hipoxemia:-Hiperbilirrubinemia y desnutrición en niños Alteraciones que provoca un aumenta de la biotransformacion : - Hipertiroidismo - Fiebre alta - Uremia
Factores que modifican la biotransformacion
Factores farmacológicos - Vía de administración: - Dosis- Unión a proteína plasmática- pH urinario:- Interacción farmacológica :
Factores que modifican la biotransformacion
Excreción:
Es el proceso mediante el cual el fármaco y sus metabolitos son expulsados desde la circulación hacia el exterior del cuerpo.
Excreción: Expulsión del fármaco del organismoEliminación: Es la desaparición de la sangre o del cuerpo de la forma activa del fármaco .puede se eliminado mediante dos mecanismo: - biotransformacion a metabolitos inactivos - excreción Protorrea: Cantidad total de fármaco eliminado
Importancia de la Excreción: Es uno de los mecanismo que permite eliminar a
los fármacos favoreciendo el final de su acción Permite localizar el fármaco en su sitio de acción Permite modificar la dosis: la enfermedad del
orégano excretor disminuye la excreción de algunos fármacos, aumentando su vida media y sus concentraciones , que pueden alcanzar niveles tóxicos
Permite evitar efectos tóxicos , pues los fármacos por lo general se acumulan en el órgano de excreción
Vías de excreción:Los órganos encargados de la excreción se
denomina emuntorios orgánicos . Los principales es el riñón(orina), el TGI (bilis, heces, saliva), los pulmones (aire exhalado) , la piel (sudor, descamación de epitelios , pelo), las glándulas mamarias (leche materna) y lacrimales (lagrimas).
Los fármacos se excretan en orden decreciente de importancia, por vía urinaria, vía biliar-enterica, sudor, saliva leche y epitelios descamados.
En general , los compuestos polares se eliminan con mayor eficiencia que las sustancias con alta liposolubilidad.
Excreción Renal:El riñón constituye la vía mas importante de excreción.
Filtración glomerular : Proceso no saturable y no selectivo, depende del tamaño del fármaco ( PM menor a 69.000), de la proporción del fármaco libre en sangre, y de la velocidad de filtración.
Secreción tubular activa: Pasaje de fármacos desde la circulación directamente al sistema tubular del nefron. Es selectivo (túbulo proximal) ;se realiza por transporte activo, utiliza sistema de transporte diferenciales para ácidos (penicilina) y para bases (trimetoprim). Ocurre con moléculas muy liposolubles. Es saturable.
Reabsorción tubular pasiva:- Ocurre principalmente por difusión pasiva. - Depende de la estructura del fármaco y su constante de ionización.- Puede ser modificada alterando el pH de la orina.
Excreción Biliar (hepática):A través de la bilis se excretan: Sustancias de elevado peso
molecular (metabolitos conjugados en el hígado), sustancias con grupos polares, compuestos no ionizables y algunos compuestos organometalicos.
Todas estas sustancias excretadas por la bilis llegan al intestino delgado, pudiendo ser eliminados con las heces o, mas comúnmente, ser absorbidos nuevamente en el intestino delgado dando origen a la circulación enterohepatica.
Por lo tanto las sustancias excretadas con las heces son principalmente fármacos ingeridos que no han sido absorbidos o los metabolitos excretados que no fueron reabsorbidos.
Vías de excreción
Lagrimas: La excreción por esta vía no tiene importancia
Glándulas sudoríparas : Se eliminan iones metálicos, compuestos liposolubles no disociados.
Glándulas sebáceas: Secreciones de esta vía son mas lipofilicas; responsable de que compuestos lipofilicos insecticidas halogenados etc, sean detectados en muestras de piel .
Pelo: Excreción de metales pesados ; elementos toxicos como selenio, mercurio y arsenico tienen afinidad por las proteínas del pelo .
HISTORIA DE LA FARMACODINAMIA
Desde que se inició el estudio de la acción de los fármacos, se observó que ésta aumentaba de forma proporcional a la dosis del fármaco administrado, hasta llegar a un máximo, punto a partir del cual no aumentaba por más que aumentara la cantidad de fármaco. Esto hizo pensar que los fármacos actuaban sobre unos "sitios" específicos en el organismo. Estos sitios son limitados, lo que explicaba el comportamiento del fármaco: aumenta la acción conforme se van ocupando los sitios, pero cuando están todos ocupados se estabiliza. Esto abrió paso al concepto de receptores.
FARMACODINAMIALa farmacodinamica o
farmacodinamia, es el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y de sus mecanismos de acción y la relación entre la concentración del fármaco y el efecto de éste sobre un organismo. Dicho de otra manera: el estudio de lo que le sucede al organismo por la acción de un fármaco. Desde este punto de vista es opuesto a lo que implica la farmacocinética: lo que le sucede al fármaco por la acción del organismo.
ESTUDIO DE LOS RECEPTORES
Los receptores son macromoléculas, generalmente de naturaleza proteica, que existen en las células, capaces de interactuar selectivamente con ligandos exógenos y endógenos, A todas las sustancias que actúan sobre receptores del organismo se les llama ligandos, denominándose ligandos endógenos a las que existen en el interior del propio cuerpo y ligandos exógenos a las que introducimos del exterior.
UBICACIÓN CELULAR DE LOS RECEPTORESLos receptores pueden estar
ubicados en la membrana celular o intracelular.
Los receptores de membrana son macromoléculas proteicas que se ubica entre los fosfolipidos de la membrana generalmente sobre saliendo en el lado externo o interno de la misma.
Los receptores están además estrecha relación con otros componentes intracelulares como enzimas,adenilciclasa,por ej:a la que activan para generar un cambio funcional en la célula.
PARA QUE UN RECEPTOR SEA CONSIDERADODebe tener dos requisitos
fundamentales como:
CAPACIDAD DE RECONOCIMIENTO: cada tipo de receptor debe reconocer un tipo específico de sustancia.
CAPACIDAD DE TRANSDUCCIÓN: la unión del receptor con su ligando específico debe producir una respuesta por medio de un "sistema de transducción" que desencadenara una respuesta en el " órgano efector"
CLASIFICACION DE LOS RECEPTORESAsociados a canales iónicos: se estimula la apertura del canal. Muy rápidos
(milisegundos).
-Acoplados a Proteínas G: la mayoría de los receptores. Agonista, receptor,
proteínas G (transductores) y efectores celulares (enzimas y/o canales iónicos.
-Con actividad enzimática propia: la misma proteína reconoce el ligando
(extracelular) y activa el enzima (intracelular).
-Receptores intracelulares: la unión es intracelular. Muy lentos (horas).
CANALES IÓNICOS Son estructuras proteicas
transmembranales , el canal esta formado por varias proteínas diferentes llamadas subunidades que atraviesan la membrana citoplasmática constituyendo un poro o canal iónico que actúa a modo de compuerta, estas proteínas las denominamos alfa, beta, sigma, delta, etc.
Estos canales se abren por 2 tipos de estímulo:
Cuando llega una señal eléctrica (canales operados por descarga)
Cuando llega una molécula (canales operados por receptores)
FUNCIÓN DEL CANAL IÓNICOPermite el flujo de iones
de un lado y del otro lado de la membrana celular (viceversa).
Modificación del potencial de membrana eléctrico facilitando su despolarización propagada de la célula que conduce a una respuesta.
CANALES IÓNICOS-VOLTAJE DEPENDIENTES Voltaje –dependiente: es el
paso de los iones tiene lugar cuando la estructura molecular lo permite denominándose a este fenómeno afinidad, cuando hablamos de canales iónicos de la célula nos referimos al intercambio de iones Na+, K+ y en algunos otros tipos de células a los iones Ca +2, luego entonces cada canal iónico reconoce su sustrato o sustancia en este caso por la carga y peso molecular y asi permite o bien obstaculiza el paso del resto de las sustancias que se encuentran en los liquido extra e intracelulares, la proteína atraviesa 4 veces la célula y cada dominio tiene 6 segmentos, tienen 1 sensor Ej;Na+,K+y Ca+2
CANAL DE Na+ ACCIONADO POR VOLTAJESe caracteriza por tener
2 sensores y un lugar de reconocimiento del ligando.
Ejemplo:
Anestésicos locales. Antiarrítmicos del grupo I
(Quinidina, Procainamida, Propafenon)
Como anticonvulsivantes la fenitoina.
CANAL DE Ca++ ACCIONADO POR VOLTAJESu importancia esta en la secreción de hormonas.En la liberación de neurotransmisores.En la mitosis, que se da por flujos de calcio.En las bombas de Ca++, que se da por ingreso de calcio y para depósito de calcio intracelular. Ej. los antihipertensivos bloqueadores de los canales de Ca++ los Nifedipino, Amlodipino, Nicardipino, Diltiazen, Verapamilo.
CANAL DE K+ ACCIONADO POR VOLTAJEFormada por un subunidad de proteína.Cuando hay apertura el K+ fluye hacia el exterior y la membrana se hiperpolariza negativamente, es abundante y tiene un solo dominio.Hipoglicemiantes la Glibenclamida entre otros.Vasodilatadores la Hidralazina.
CANAL DE CLORO DEL RECEPTOR GABA-A
Esta formado por varias unidades de proteína, en la apertura el Cl- entra en la célula produciendo una hiperpolarización negativa y estabilidad de la membrana celular. Ej. Bzd, Barbitúricos, anestésicos generales y el alcohol.
CANAL DE Cl- DEL RECEPTOR DE LA GLICINAEsta formado por varias unidades de proteína, en la apertura el Cl- entra a la célula produciendo una hiperpolarización negativa y estabilidad de la membrana celular.El fármaco se fija a la subunidad alfa.Ej. Lo bloquea la estricnina.
EL RECEPTOR GABA- Ao Los receptores para GABA son de
varios tipos; los Inotrópicos (GABA-A) y los metabotrópicos (GABA-B y GABA-C). El receptor GABA-A esta situado en la membrana plasmática del terminal post sináptico es el que se relaciona con los receptores de las BZD. Por su parte los receptores GABA-B y GABA-C ubicados en la membrana plasmática de los terminales pre y post sinápticos no tienen relación con los receptores Bdz. Los receptores GABA-A abren canales de cloro y son por lo tanto inhibidores de la conducción del impulso nervioso. Los receptores GABA-B es la permeabilidad al K+ la que aumenta, transmiten la señal por medio de segundos mensajeros. .
RECEPTOR GABA -A
1.Receptor-canal, GABA A. Es un canal de Cl-
2.Ligando. Molécula de GABA (neurotransmisor)
3.Subunidad del receptor 4.Sitio de unión a
barbitúricos 5.Sitio de unión a
esteroides 6.Iones cloruro 7.Sitio de unión a
pricotoxina 8.Canal del cloruro Sitio de unión de Bzd.10.Membrana plasmática.
ESTRUCCTURA DEL RECEPTOR GABA-B Se encuentra en la
membrana plasmática tanto del terminal pre sináptico y pos sináptico.
GABA-B pre sináptico disminuye la entrada de calcio originando de esta forma menor liberación de glutamato y de monoaminas.
La unión de un agonista al receptor GABA-B pos sináptico aumenta la salida de potasio al medio extracelular produciendo un potencial inhibitorio.
RECEPTORES FARMACOLOGICOS
Son aquellas moléculas con que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función celular.
Los requisitos básicos de éstos son la afinidad elevada por su fármaco, con el que se fija aún cuando haya una concentración muy pequeña de fármaco, y su especificidad, gracias a la cual pueden discriminar una molécula de otra, aun cuando sean de similar estructura.
INTERACCION FARMACO RECEPTOR
-Afinidad: capacidad de unión del fármaco al receptor.
-Actividad Intrínseca: capacidad para producir la acción, tras la unión al receptor.
-Acción Farmacológica: cambio concreto que provoca el Fármaco.
-Efecto Farmacológico: manifestación observable de la Acción farmacológico.
-Potencia: cantidad –en peso- de fármaco requerida para un Efecto.
-Tolerancia: pérdida del Efecto, tras la administración de dosis repetidas (Taquifilaxia:si se desarrolla rápidamente.)
TIPOS DE FARMACOS,CON RELACION AL RECEPTOR
-Agonista: tiene Afinidad y actividad intrínseca.-Antagonista: tiene Afinidad, pero no Actividad Intrínseca.-Agonista parcial: tiene Afinidad y cierta Actividad Intrínseca.-Agonista-antagonista: efecto de un Agonista parcial ante un Agonista.-Agonista inverso: tiene Afinidad y Actividad Intrínseca, pero inversa.
ESTUDIO DE LA BIOFASE O LUGAR DE ACCIÓN El término Biofase, inducido por Ferguson como fase activa biológica, se utiliza para designar el medio en el cual un fármaco está en posición de interactuar con la célula sin que intervengan barreras de difusión, es decir, señala el lugar que el fármaco ejerce su acción.
“lugar donde los fármacos interactúan con el organismo para
producir la acción farmacológica.”
CLASES DE FÁRMACOS SEGÚN SU MODO DE ACCIÓNFÁRMACOS INERTES O FÁRMACOS INERTES O
PLACEBOSPLACEBOS
Carecen de acción farmacológica (NO PROVOCAN EFECTO FÍSICO)
Pueden producir una respuesta biológica (por sugestión asociada a su administración)
La incidencia de la respuesta al placebo es muy importante y se observa en un 20-40% de pacientes que reciben placebo. Por lo tanto, estadísticamente, para que un medicamento se catalogue como eficaz, debe provocar mejoría en mas del 40% de pacientes a quienes se administra.
FÁRMACOS DE ACCIÓN FÁRMACOS DE ACCIÓN DEFINIDADEFINIDA
Para que un fármaco de acción específica produzca una respuesta, debe:
• Llegar primero al sitio donde se encuentra el órgano blanco conocido como biofase.
• Debe sentir atracción por el receptor y unirse a él: Afinidad.
Debe ser capaz de producir modificaciones en el receptor, que desencadenan el efecto característico: Eficacia o actividad intrínseca.
FÁRMACOS QUE NO SE UNEN A RECEPTORES: Los mecanismos más comunes son los siguientes: a) Acción de fármacos modificando la acción de enzimas. b) Acción mediada por propiedades coligativas. c) Efectos biológicos dados por interacciones químicas. d) Efectos biológicos dados por incorporación de una droga en lugar del metabolito normal. e) Drogas con propiedades ácido-básicas. f) Sustitución de sustancias de las cuales el organismo presente déficit. g) Efecto alostérico. h) Efecto placebo.
MECANISMO DE ACCION DE LOS MEDICAMENTOS Se entiende por mecanismo
de acción la modificación íntima a nivel molecular, que se produce por la unión del fármaco con su estructura blanco. Casi todos los fármacos excepto los que tienen una acción local actúan sobre receptores específicos, es decir el fármaco reacciona químicamente con grupos activos específicos localizados en la célula , esta reacción produce el efecto.
El efecto es la consecuencia final de esa modificación, es clínicamente apreciable y en muchas ocasiones cuantificable. Los efectos de casi todos los fármacos son consecuencia de su interacción con otros componentes macromoleculares dichas interacciones modifican la función del componente pertinente y con ello inician los cambios bioquímicos y fisiológicos.
TIPOS DE ACCION FARMACOLOGICA Existen 5 tipos de acción
farmacológica. 1. ESTIMULACION: Es la disminución de las funciones del organismo o sistema. Ej. el fármaco GABA, su acción es inhibir la función cerebral y su efecto es menor capacidad la [ ]. 2. DEPRESION : Es la disminución de las funciones del organismo. Ej. El OMEPRAZOL, su acción es efectuar una depresión de la producción de HCL y su efecto es disminuir la acidez. 3.IRRITACION: Es una estimulación violenta que produce una reacción inflamatoria y la exfoliación (caída) del tejido del organismo. Ej. Los Queratoliticos.
4. REEMPLAZO: Se denomina reemplazo a la sustitución de una hormona o un compuesto que falta en el organismo Ej. La acción de la insulina remplaza o cubre la insulina faltante en el organismo y su efecto es producir glicemias normales.
5.ANTIINFECCIOSAS: Estos fármacos introducidos al organismo son capaces de eliminar o atenuar los microorganismos que producen enfermedades, sin provocar efectos importantes en el hospedero. Ej. la acción del antibiótico es eliminar microorganismos y su efecto es tender a la recuperación del organismo ( bajar Fiebre, recuperar apetito, etc.
SITIO DE ACCIÓN FARMACOLÓGICAACCIÓN LOCAL: Ocurre en el lugar de
administración, sin que el fármaco penetre a la circulación (a nivel de piel y mucosas). Ej. Cremas y geles antiinflamatorios etc.
ACCIÓN SISTÉMICA:Acción sistémica o general,
ocurre luego que el fármaco penetro a la circulación y se manifiesta en determinados órganos, de acuerdo a la afinidad de éstos por aquellos.Ej. Antibióticos ansiolíticos IV. Etc.
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ACCIÓN DE LOS FÁRMACOSo Para que un fármaco
produzca su acción es necesario que sea capaz de alcanzar su sitio de acción en cantidad suficiente. Por lo tanto, cualquier alteración de los procesos farmacocinéticas de liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción puede modificar el efecto de un fármaco.
o Otros factores que influyen en la acción de un fármaco son:
Dosis. Estado de salud. Especie. Raza. Edad. Peso y área corporal. Gestación. Alimentación Clima, frio altitud. Tolerancia. Taquifilaxia. Adaptación. Sensibilización. Intolerancia o
hipersusceptibilidad. Idiosincrasia. Alergia medicamentosa.
MECANISMO DE ACCION DE LOS FARMACOS El fármaco no crea nada
nuevo, sólo activa o inhibe lo que encuentra.
La acción farmacológica es aquella modificación o cambio o proceso que se pone en marcha en presencia de un fármaco. Puede ser un proceso bioquímico, una reacción enzimática.
El efecto farmacológico es la manifestación observable que parece después de una acción farmacológica. No hay efecto sin acción y cada acción comporta un efecto.
SELECTIVIDAD DE LA ACCION FARMACOLOGICO Algunos fármacos son
poco selectivos, es decir que su acción se dirige a muchos tejidos u órganos. Por ejemplo, la atropina, un fármaco administrado para relajar los músculos del tracto gastrointestinal, también relaja los músculos del ojo y de la tráquea, y disminuye el sudor y la secreción mucosa de ciertas glándulas. Otros fármacos son altamente selectivos y afectan principalmente a un único órgano o sistema.
Atropa belladona , Digitalis purpurea
