Farmacocinética y Farmacodinamia

Dr. Jaime Fuentes Pereira

Farmacología Clínica I

Universidad Central de Nicaragua

Farmacocinética

• El primer requisito para que un fármaco ejerza su efecto es que acceda al lugar de acción a una concentración adecuada.

• La velocidad y magnitud con la que transcurren los procesos de absorción, distribución, metabolización y eliminación de un fármaco, condicionan la llegada al lugar de acción y el tiempo que este permanece en el mismo.

Barreras Farmacocinéticas

• Desde el ingreso del fármaco en el organismo hasta su eliminación, el fármaco debe atravesar una serie de barreras más o menos difíciles de franquear dependiendo de las características físico-químicas del fármaco, de la vía por la que se administre y del procedimiento de su eliminación.

Procesos de transporte• a) Difusión pasiva. Es el sistema más frecuente. La difusión se

realiza a favor de un gradiente de concentración. • b) Transporte especializado. Algunos fármacos atraviesan las

membranas biológicas formando un complejo transitorio con proteínas transportadoras. Si el transporte se realiza a favor de un gradiente de concentración, el proceso se llama difusión facilitada; si se lleva a cabo en contra del gradiente se llama transporte activo.

• c) Difusión acuosa (filtración). Consiste en el paso de los fármacos en solución a través de los poros de la membrana, a favor de gradiente.

• d) Pinocitosis y exocitosis. La pinocitosis consiste en que algunos fármacos de elevado peso molecular atraviesan las membranas englobándose en ellas y formando pequeñas vesículas en el interior de las células, desde las que se liberan al citoplasma. La exocitosis es un proceso, contrario a la pinocitosis, que utilizan sustancias endógenas para acceder al exterior de las células.

Dimensiones de la farmacocinética

• La Farmacocinética estudia el curso temporal de los fármacos a través del organismo. Sus dimensiones fundamentales se expresan siempre en términos de tiempo y concentraciones.

• Los efectos que producen la mayor parte de los fármacos dependen de la concentración que alcanzan en el sitio de actuación, que está en equilibrio con la concentración plasmática.

Objetivo de la Farmacocinética clínica• La farmacocinética clínica tiene como objetivo alcanzar y

mantener la concentración plasmática del fármaco necesaria para conseguir el efecto terapéutico, sin llegar a producir efectos tóxicos.

• La aplicación práctica de la farmacocinética clínica permite diseñar las pautas posológicas más adecuadas para alcanzar con la rapidez necesaria y mantener durante el tiempo preciso concentraciones terapéuticas seguras y eficaces, individualizando el tratamiento de un paciente concreto.

• El curso temporal de las concentraciones plasmáticas de un fármaco depende de los procesos de absorción, distribución, metabolización y eliminación, que se producen de forma simultánea.

Los parámetros más importantes que se pueden valorar son :

• Concentración plasmática máxima (Cmáx) Es la concentración más elevada en el plasma después de la administración del fármaco. Dado que las concentraciones tisulares de los fármacos suelen estar en estrecha relación con las concentraciones plasmáticas, se supone que la Cmáx coincide con el tiempo en que se produce el máximo efecto del fármaco.

• Tiempo que se tarda en alcanzar la concentración máxima (Tmáx). Este tiempo depende en gran medida de la vía empleada para la administración. Como es lógico la Tmáx mas corta es la que aparece cuando se utiliza la vía intravenosa y nos suministra información sobre el tiempo que se va a tardar en obtener el efecto máximo.

• Tiempo de latencia (TL). Es el tiempo que se tarda en alcanzar la concentración mínima eficaz desde la administración del fármaco y por lo tanto se relaciona con el tiempo que tardan en aparecer los primeros efectos del fármaco.

Los parámetros más importantes que se pueden valorar son :

• Tiempo de eficacia (TE). Es el tiempo durante el que las concentraciones plasmáticas se sitúan por encima de la concentración mínima eficaz. Se relaciona con la duración del tiempo de actuación del fármaco, que puede no coincidir con la duración del efecto.

• Intensidad del efecto (IE). Está en relación con la diferencia que existe entre la Cmáx y la concentración mínima eficaz. También tiene interés clínico porque muchas veces no interesa que el efecto del fármaco sea muy intenso.

• Vida media o semivida de eliminación (t/r). Viene condicionada por el grado de la pendiente de descenso de la curva que va marcando la desaparición del fármaco del organismo y que se define como el tiempo que tarda la concentración plasmática del fármaco en reducirse a la mitad. Debido a la presencia del fármaco en diversos compartimentos orgánicos puede haber en la curva de concentraciones plasmáticas varios tramos de pendientes diferentes por lo que siempre se utiliza como parámetro la pendiente de la última parte de la curva y por eso se habla de vida media terminal.

Absorción

• Proceso que sufren los fármacos desde su administración hasta su acceso al torrente sanguíneo.

• La biodisponibilidad de un fármaco (f) es la cantidad de la forma inalterada del mismo que alcanza la circulación sistémica, en relación con la cantidad del fármaco que se ha administrado.

Factores que condicionan la absorción • Por parte del fármaco son importantes el peso

molecular, la liposolubilidad y el grado de ionización.

• Por parte de la vía de administración, los factores que condicionan la absorción son: flujo sanguíneo, características de la membrana con la que se pone en contacto el fármaco y el pH del medio.

Características de las distintas vías de administración

• Vía intravenosa. Los fármacos pasan directamente a la circulación sanguínea y el efecto es inmediato. En esta vía los procesos de absorción no tienen ninguna participación.

• Vía oral. El fármaco entra en contacto con las mucosas gástrica e intestinal. La absorción a través de la mucosa gástrica se produce por difusión simple y está limitada por el pH ácido que produce una ionización de los fármacos de carácter básico y ácido débil. Los fármacos liposolubles se absorben bien en el estómago. Es por ello una de las principales vías de absorción. El tiempo de contacto con la mucosa es importante y está relacionado con: el tiempo de paso por el estómago, la velocidad de vaciamiento gástrico y con el tiempo de tránsito intestinal.

• Vía intramuscular. La rica vascularización del músculo proporciona un buen flujo sanguíneo (0,02-0,07 ml/min/gr) lo que permite una absorción suficientemente rápida. El fármaco debe difundir en el líquido intersticial del tejido donde se haya administrado, para atravesar posteriormente la pared capilar y acceder a la sangre por simple difusión y/o filtración.

• Vía subcutánea. El flujo sanguíneo en el tejido celular subcutáneo suele ser menor al del músculo por lo que la absorción es más lenta.

Características de las distintas vías de administración

• Vía transdérmica. La queratina epidérmica se comporta como si fuera cualquier membrana celular por lo que solamente la atraviesan sustancias con alto grado de lipofilia. Los fármacos administrados en formulaciones galénicas de parches ceden de forma continua una cantidad de fármaco programada para un determinado periodo de tiempo.

• Vía inhalatoria. La gran superficie de la membrana alveolar, la intensa vascularización del territorio y la proximidad del epitelio alveolar con la sangre capilar, son circunstancias que favorecen la absorción de los fármacos que se administran a través de esta vía. La absorción se produce por simple difusión y es muy rápida.

• Vía sublingual. La absorción se efectúa a través de la mucosa sublingual que es una zona muy vascularizada de epitelio pluricelular y con un pH en torno a la neutralidad. Estas circunstancias permiten una absorción bastante rápida de algunas sustancias que pueden ser empleadas en el tratamiento de situaciones que requieren un efecto rápido (nitroglicerina-insuficiencia coronaria).

Distribución

• Los fármacos se encuentran en el plasma en tres maneras distintas: una unida a las proteínas plasmáticas, fundamentalmente a la albúmina, a la que llamamos fracción fija o fijada; otra incorporada a las células, especialmente a los hematíes, y otra sin fijar disuelta en el plasma, a la que denominamos fracción libre.

• En condiciones normales, las concentraciones fija y libre de un fármaco determinado son relativamente constantes. Solamente la fracción libre puede abandonar el torrente circulatorio y acceder a sus puntos de actuación y a sus receptores, y también es la única que puede eliminarse.

Distribución

• Para el clínico, la fijación de los fármacos a las proteínas plasmáticas tiene interés por dos aspectos: • uno, porque está en la base de la producción de

muchas interacciones medicamentosas, y • otro, porque en algunas enfermedades pueden

producirse cambios, tanto cuantitativos como cualitativos en las proteínas plasmáticas, que modifiquen la fijación y que afecten directamente a la toxicidad o ineficacia de los fármacos.

Distribución

• Además del porcentaje de fijación a proteínas, el otro parámetro significativo dentro de este apartado es el volumen de distribución (Vd). El Vd nos da una idea de como se reparte el fármaco por el organismo.

• Se define como el volumen corporal en el que tendría que estar disuelto el fármaco para que alcanzara la misma concentración que en el plasma. Para calcularlo se divide la cantidad de fármaco administrada entre la concentración plasmática.

Metabolismo• También se le conoce con el nombre de biotransformación

y es un proceso dinámico e irreversible a través del cual diversos sistemas enzimáticos modifican las moléculas de los fármacos dando lugar a otros productos de transformación llamados metabolitos.

• La mayor parte de los sistemas metabólicos que intervienen en la biotransformación de los fármacos se encuentran en el hígado (sistema microsomal hepático) pero también hay otros sitios en los que se pueden metabolizar cantidades menores como son: pulmón, riñón, intestino y otros tejidos, así como en la propia luz intestinal por acción bacteriana. Hay muchos fármacos que no se metabolizan.

• Las reacciones que sufren los fármacos son de cuatro tipos: oxidación, reducción, hidrólisis y conjugación.

Metabolismo

• Hay muchos factores que influyen sobre la metabolización de los fármacos como la edad, el sexo, factores genéticos, dieta, enfermedades e interacciones.

• Los fármacos que se absorben en el intestino pasan a través del hígado para incorporarse a la circulación sistémica. Durante este primer paso por el hígado puede producirse la metabolización de una parte importante de forma que la cantidad de fármaco que llega a la circulación, es decir la biodisponibilidad, se vea reducida sensiblemente. Es el llamado "efecto de primer paso" del que también participan, aunque en mucha menor cuantía, los enterocitos que disponen de CYP3A4.

Eliminación• La eliminación del fármaco del organismo puede

realizarse por diversas vías. Todas las vías de eliminación de líquidos son potencialmente vías de eliminación; es decir que un fármaco puede excretarse por orina, lágrimas, saliva, leche materna, bilis, sudor, etc. Las sustancias volátiles pueden ser eliminadas a través del aire expirado. Cuando se utiliza la vía oral para la administración, la absorción raramente es total, por lo que pueden eliminarse a través de las heces cantidades más o menos importantes del fármaco que no se ha absorbido.

• De todas estas posibles vías de eliminación la más importante es la vía renal. En la eliminación de los fármacos pueden participar los tres procesos de la nefrona: filtración glomerular, secreción tubular o reabsorción tubular.

Aspectos que influyen en la farmacocinética

• Dependientes del paciente• La edad. En los niños la farmacocinética no es igual que en

el adulto, porque la absorción puede estar modificada debido a la rapidez del tránsito intestinal. La distribución es distinta porque el volumen de agua corporal es mayor, y la eliminación también es diferente debido a la inmadurez de los procesos renales y de los sistemas enzimáticos hepáticos. Igualmente, en el adulto mayor se producen cambios que estudiaremos más adelante.

• Sexo. Aparte de las diferencias en metabolización que ya se han citado, la composición corporal cambia porque el porcentaje de grasa en la mujer es mayor.

• Embarazo: El volumen de distribución está modificado durante el embarazo y los cambios hemodinámicos y renales que se producen también pueden influir en la respuesta a los fármacos.

Aspectos que influyen en la farmacocinética

• Dependientes de factores genéticos• La mayoría de las enzimas involucradas en el metabolismo

de los fármacos exhiben polimorfismo genético. Se pueden observar diferencias importantes en la metabolización de los fármacos a consecuencia de una variabilidad determinada genéticamente en el nivel de expresión o función de estas enzimas, así como por la influencia ejercida a través de la modulación ambiental. Todos los fenotipos metabólicos que se conocen difieren en su distribución de frecuencias entre diferentes grupos étnicos y raciales.

• Otra posibilidad de que la genética influya en la farmacocinética la ocupan los polimorfismos genéticos en transportadores de fármacos. Estos tienen una gran trascendencia a la hora de conseguir que el fármaco llegue en concentraciones suficientes a su receptor.

Aspectos que influyen en la farmacocinética

• Dependientes de factores ambientales• Hay componentes de la dieta que afectan la

farmacocinética de algunas sustancias. La cafeína produce un fenómeno de inhibición enzimática mediante el cual disminuye la metabolización de algunos fármacos (fluvoxamina, mexiletina, propafenona, clozapina, teofilina y otros), algunos de ellos con margen terapéutico bastante estrecho. Este fenómeno provoca una disminución de su aclaramiento y la posibilidad de producir reacciones toxicas por acumulación.

• El efecto del alcohol es diferente cuando se trata de una ingesta esporádica en la que puede producir la inhibición de varios CYP (reducción del aclaramiento de amitriptilina, diazepam, warfarina) que cuando la ingesta es crónica. En este último caso, el efecto puede ser absolutamente el contrario, es decir, de inducción enzimática con reducción de la vida media de eliminación de los mismos fármacos.

Farmacodinamia. Mecanismo de acción

• El conocimiento del mecanismo de acción de los fármacos suele ser visto por el médico práctico como una expresión puramente teórica de la farmacología. Esto es lógico dado que lo que verdaderamente le interesa a este profesional son los efectos que producen los fármacos.

• Sin embargo, el conocimiento de la farmacodinamia es algo que tiene traducción práctica inmediata porque ayuda a que la indicación de los fármacos sea más precisa y eficaz. Además contribuye a poder comprender las interacciones farmacodinámicas que pueden producirse con otro medicamento y a explicar muchas de las reacciones adversas que pueden aparecer a lo largo del tratamiento. En realidad, bien puede decirse que la Farmacología se convirtió realmente en una ciencia cuando se pasó de describir lo que hacen los fármacos a explicar cómo funcionan.

Mecanismos de acción

• Uno de los principios farmacológicos más claros señala que para que una sustancia produzca un efecto debe unirse a alguna molécula de las células o los tejidos y modificar alguno de los procesos que estos realizan. Para ello es imprescindible que existan puntos de unión sobre los que actuar y que el fármaco tenga acceso a ellos en concentraciones suficientes.

• La inmensa mayoría de los fármacos ejercen sus efectos uniéndose primero a moléculas proteicas, situadas en gran número en las membranas externas de las células, pero que también pueden estar en el citoplasma e incluso en el núcleo celular, y que actúan como "dianas".

Afinidad por receptores

Potencia de un fármaco

Mecanismos de acciónLa función esencial de los receptores consistirá en que cuando el fármaco actúe sobre ellos sean capaces de poner en marcha fenómenos intracelulares bastante complejos como:

• a) Modificaciones iónicas que repercuten en cambios de potencial y en el movimiento de iones con sus consecuencias bioeléctricas y metabólicas.

• b) Modificaciones de la actividad de múltiples enzimas que repercuten en el metabolismo de los principios inmediatos y la síntesis de ácidos nucleicos.

• c) Modificaciones en la estructura de proteínas que pueden dar origen a cambios estructurales de la célula.

• d) Además de los receptores propiamente dichos, hay otras tres clases de proteínas reguladoras que actúan como dianas farmacológicas que son: canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras.

• Hay otros fármacos, los llamados de acción inespecífica, cuyo mecanismo de acción se basa en sus características físicas (absorbentes, protectores, etc.) o químicas (antiácidos, oxidantes, reductores, etc) y no actúan frente a una molécula proteica diana.

Aspectos que influyen en la farmacodinamia

• La respuesta a los fármacos puede estar condicionada por la existencia de un polimorfismo genético en los receptores o en otras dianas farmacológicas.

• Algunos efectos adversos pueden relacionarse a un polimorfismo genético que predispone a la toxicidad, como es el caso de la disquinesia tardía asociada al polimorfismo del receptor dopaminérgico D3 y las arritmias producidas por fármacos como claritromicina, quinidina, terbinafina y cisaprida, asociadas a mutaciones de los canales de K+.

• En relación con la edad también se producen modificaciones en la respuesta de los receptores. La sensibilidad de los ancianos a los fármacos depresores del sistema nervioso central y a los anticolinérgicos está aumentada por mecanismos independientes a los factores farmacocinéticos. Igualmente en algunas situaciones patológicas que cursan con alteraciones electrolíticas también puede estar modificada la respuesta. Un ejemplo es el aumento de toxicidad de los fármacos antiarrítmicos y de los digitálicos cuando se utilizan en pacientes con hipopotasemia.

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