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Hemocromatosis hereditaria
- Clasificación
- Diagnóstico diferencial
- Cuadro clínico
Dr. Gustavo Chiappe
Eritrocitos
Alimentos
enterocito
hepatocito
macrófago
Fe
Fe
Fe
Fp
Fp
Fp Transferrina
Hf
Cp
Cp
Hpc
Hpc
Hpc
F
e
r
r
e
m
i
a
Ferremia: - ferroportina propone
- hepcidina dispone
Hepcidina vs Ferroportina David Goliat
Ferroportina: - exportador de hierro
- receptor de hepcidina
BMP6
Transferrina Transferrina
Fe Fe Fe Fe
Membrana celular
HJV
HFE HFE
TfR 1
TfR 2 TfR 2
Matriptasa 2
Hepcidina
R-SMAD
SMAD4
Alk3
iSMADs
Ubiquitina
Smurf1
Hepatocito
HJV
P P
STAT3 ◄ IL6 ◄ Inflamación
eritroferrona ◄ Eritropoyesis inefectiva + -
Hierro sérico - intrahepatocito
I II
?
Sobrecarga de hierro: causas hereditarias - adquiridas - primarias Defectos genes que regulan el metabolismo del hierro +
- hemocromatosis hereditaria
- enfermedad por ferroportina
- aceruloplasminemia
- hipo/atransferrinemia
- deficiencia DMT1
- hemocromatosis neonatal (hepatopatía autoinmune gestacional)
- secundarias Mayor incorporación de hierro intestinal o parenteral +++
- eritropatías con eritropoyesis inefectiva
- talasemia mayor, anemia drepanocítica, ADC, PK
- mielodisplasias
- hepatopatías crónicas: viral, alcohólica, esteatósica
- aporte excesivo de Fe medicamentoso: (oral), parenteral
- (porfiria cutánea tarda sobrecarga de hierro)
Patologías con mala distribución del hierro - anemias sideroblásticas (hemo)
- ataxia de Friedreich (frataxina)
- neuroferritinopatías
- anemia de los procesos crónicos
Sobrecarga de hierro primaria - Hemocromatosis hereditaria
( FP, depósito de Fe en células parenquimatosas)
- deficit de hepcidina AR - HFE - TFR2 - HJV - HAMP - Hemocromatosis neonatal HAIG
- insensibilidad de Fp a inhibición x hepcidina AD
- SLC40A1 = ganancia función (hemocromatosis bantú?)
- Enfermedad por ferroportina AD
( FP, depósito de Fe en macrófagos) - SLC40A1 = pérdida función - Aceruloplasminemia - CP - A (hipo) transferrinemia - TFRC
4ª - 5ª década, M>F, hígado
2ª - 3ª década, M=F, corazón, endócrino
Hemocromatosis hereditaria Clasificación clásica
HH tipo OMIM Gen Her Dep.Fe
1 clásica 235200 HFE 6p21.3 AR Parenq.
2a juvenil 602390 HJV 1q21 AR Parenq.
2b juvenil 602390 HAMP 19q13 AR Parenq.
3 tipo 3 604250 TFR2 7q22 AR Parenq.
4 tipo 4 606069 TMPRSS6 2q32 AD SRE
- Síndrome hemocromatósico - exceso de ferroportina - por deficiencia de hepcidina
HH por HFE - TfR - HJV - HAMP - HNN
- por resistencia a la hepcidina
HH por ferroportina (ganancia función)
- % sat Tf ± 100 % ferritina
- sobrecarga de hierro parenquimatosa
- enterocitos y macrófagos (Kupffer) vacíos de Fe
- hígado negro, bazo blanco
- Síndrome ferroportínico - deficiencia de ferroportina (pérdida función)
- ferritina - ferremia baja
- hierro retenido en macrófagos (y enterocitos)
- sobrecarga parenquimatosa tardía
- hígado gris, bazo negro
Hemocromatosis
mutaciones HFE
c p
G845A C282Y
C188G H63D
A193T S65C
... ...
.. ..
. .
Mutación HFE C282Y
Hemocromatosis hereditaria HFE
Estadios: progresión lenta - baja penetrancia
0 predisposición genética 0 HFE
1 hemocromatosis latente 1 % sat
2 Ft
2 hemocromatosis clínica 3 síntomas
4 daño orgánico
100
penetrancia bioquímica
50
penetrancia clínica
25
C282Y/C282Y
C282Y/H63D
H63D/H63D
C282Y
H63D
Alcohol
HCV
Esteatosis
S. dismetab Polimorfismos
Pre
va
len
cia
bio
qu
ímic
a
Pre
va
len
cia
clí
nic
a HH
Sobre
carga
2ª
Sobrecarga de hierro Mutaciones HFE: necesarias pero no suficientes
para alcanzar expresión bioquímica / clínica
edad
Fa
cto
res
ag
reg
ad
os
Estadio 0 1 2
% Sat. de Tf en 10.325 dadores de sangre
C282Y
C282Y
C282Y
H63D H63D
H63D
H63D C282Y
Hemocromatosis hereditaria HFE Cuadro clínico = estadío 2
Síntomas - Astenia
- Artralgias
- Dolor abdominal
Daño orgánico - Hepatopatía (megalia)
- Diabetes
- Miocardiopatía
- Pigmentación cutánea
- Impotencia x hipogonadismo
Hemocromatosis hereditaria Plan de estudios
- Hemograma
- Perfil de hierro - ferremia
- capacidad de transporte
- ferritina 1ug/L ≡ 7,5 mg Fe
- Función hepática y renal
- Perfil metabólico - glucemia
- prueba tolerancia glucosa
- Ecografía abdominal
- RNM: SIR - Fibroscan T2 (spin echo) - T2* (gradient echo)
- PBH si hepatomegalia, aumento transaminasas o duda diagnóstica
- Estudio gen HFE: C282Y - H63D
Ft
% Sat Tf 100%
30%
Hemocromatosis hereditaria - Perfil de hierro
años
Estadio 0 1 2
NTBI ZIP14
A 50-year-old male with
HFE hemochromatosis
before and after
phlebotomy, respectively.
Before the treatment (SF,
1120 ng/mL; LIC, 350
mol/g of dry weight), MRI
reveals a massive iron
overload in the liver with
an iron-poor spleen.
A 49-year-old female
with ferroportin disease
(SF, 1789
ng/mL; LIC, 240 mol/g
of dry weight). Massive
iron deposits are
evident in the liver and
in the spleen and spine.
A 53-year-old male with
ferroportin disease after
phlebotomy (SF, 90
ng/mL; LIC, 30 mol/g of
dry weight). SF has
normalized, but iron
accumulation is still
detectable in the spleen
and spine (arrow)
A female (age 32) with
HJV-related
hemochromatosis (LIC,
260 mol/g of dry weight).
The MRI pattern
resembles that of HFE
hemochromatosis.
A 35-year-old woman with
B-thalassemia (LIC, 150
mol/g of dry weight). The
MRI iron signals are
increased in both the liver
and spleen-spine, but those
of the latter region are much
higher than those of the
liver, reflecting a
posttransfusion iron
overload predominantly
involving the macrophage
compartment.
The hepatic signal
intensity is reduced after
iron removal (SF, 65
ng/mL; LIC, 35 mol/g of
dry weight).
MRI scans from patients with hemochromatosis and other iron-loading disorders
HFE hemochromatosis,
male, age 36, LIC of 270
mol/g of dry weight:
parenchymal cell iron
deposits present a
typical portocentral
gradient.
TfR2 hemochromatosis,
male, age 24, LIC of 62
mol/g of dry weight: iron
deposits are localized in
parenchymal cells,
mainly in the periportal
areas, as they are in
HFE hemochromatosis
HJV-associated
hemochromatosis,
female, age 40, LIC of
514 mol/g of dry weight:
massive iron overload of
hepatocytes with a
panlobular distribution.
The arrow shows an iron-
free focus.
Patient with ferroportin
disease at age 59, LIC
of 646 mol/g of dry
weight: severe hepatic
iron overload, largely in
Kupffer cell aggregates
and, to a lesser extent,
hepatocytes.
Liver specimen from the
same patient at age 79,
after 20 years of
phlebotomy, LIC of 55
mol/g of dry weight: iron
deposits are reduced but
still evident in isolated or
coalescent Kupffer cells
(arrows).
Early-stage ferroportin
disease in a female,
age 21, LIC of 110
mol/g of dry weight.
Note the early
accumulation of iron in
the Kupffer cells
(arrows).
Iron accumulation patterns in hemochromatosis and ferroportin disease (Perls’ Prussian blue stain)
La hemocromatosis hereditaria
es una enfermedad de locos!!!
- no están todos los que son
SUBDIAGNÓSTICO
- ni son todos los que están
SOBREDIAGNÓSTICO Subdiagnóstico de causas secundarias
(factores agregados)
Diagnóstico: - mutación HFE significativa
- síndrome hemocromatósico
Sobrecarga de hierro
Identificación población en riesgo genético estudio bioquímico
HFE Fe, %sat, (Ft)
ferr
op
en
ia
282/282
282/63
(63/63)
HH 0 1 2
hereditarias ≠ HFE
adquiridas
Hemocromatosis hereditaria - Tratamiento - absorción Fe alimentos (té, carnes, alcohol)
- inhibidores bomba protones?
- sangrías, eritrocitaféresis (x3) ± Epo (Hb>11.0)
- quelación de hierro
- agonistas hepcidinas: mini hepcidinas
- antagonistas TMPRSS6
0 50 100 500 1000 ug/dL
0 100 %
Normal Ferritina
% saturación transferrina
... no dejes para mañana
lo que puedas hacer hoy...
¿diana? ¿inicio?
European Association for the Study of Liver, 2010
American Association for the Study of Liver Diseases, 2011
Hemocromatosis hereditaria - Conclusiones - HFE H63D es frecuente pero poco importante
- HH: C282Y/C282Y o C282Y/H63D
- Hemocromatosis HFE: - lenta progresión 0-1-2
- baja penetrancia
- Detección en estadio 1 (perfil de hierro)
- Síndrome hemocromatósico:
- % Sat Tf Ft
- Fe hepático > esplénico
(parénquima) (macrófagos)
- Sobrecarga de Fe 2ª más frecuente que 1ª
- Confirmación: estudio gen HFE
- Tratamiento: eliminar Fe con - sangrías
- (quelantes)
Muchas gracias