Clinical Pharmacokinetics of MetforminGarry G. Graham,^ Jeroen Punt,^ Manit Arora) Richard O. Day} Matthew P. Doogue,^ Janna K. Duong,^

Timothy J. Furlong,^ Jerry R. Greenfield!^ Louise C. Greenup} Carl M. Kirkpatrick, ^ John E. Ray}

Peter Timmins^ and Kenneth M. Williams^1 Departments of Pharmacology & Toxicology and Medicine, St Vincent's Clinical School, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australia

2 Department of Clinical Pharmacology, Flinders Medical Centre, Adelaide, South Australia, Australia

3 Department of Nephrology, St Vincent's Hospital, Sydney, New South Wales, Australia

4 Department of Endocrinology and Diabetes Centre, St Vincent's Hospital and Diabetes and Obesity Research Program, Carvan Institute of Medical Research, Sydney, New South Wales, Australia

5 School of Pharmacy, The University of Queensland, Brisbane, Queensland, Australia

6 Biopharmaceutics Research and Development, Bristol-Myers Squibb Company, Moretn, UKMetode

1 Pencarian Literatur

Data farmakokinetik dan farmakodinamik dari metformin yang diperiksa menurut penelusuran pada MEDLINE (1950 15 November 2010) dan EMBASE (1988-15 November 2010), Kata kunci yang digunakan adalah: 'metformin "bersama dengan' farmakokinetik", 'metabobsm ",' setengah-hidup", 'farmakodinamik ",' laktat", 'lactic ",' plasma", 'eritrosit', 'transporter', 'OCT', 'MATE " atau 'PMAT'. Makalah juga diperoleh dari daftar referensi penelitian dan artikel review. Kriteria inklusi adalah makalah menggambarkan farmakokinetik metformin serta korelasi antara farmakokinetik atau plasma konsentrasi metformin dan konsentrasi darah laktat dan glukosa. Hasil terbaru tentang kation transporter diperoleh dari database dari Pusat Nasional untuk Bioteknologi Informasi (www.ncbi.nim.nih.gov / situs / entrez). makalah yang disertakan tanpa memandang bahasanya. Ada studi yang bisa dihilangkan karena kualitas yang buruk. Informasi produk yang disetujui pada metformin juga diperiksa.2 Statistik

Semua data disajikan sebagai rata-rata SD. Populasi rata-rata SD dari nilai clearance ginjal (CLR) dihitung dari nilai-nilai meanlSD dari beberapa penelitian individu pada subyek dengan fungsi ginjal yang baik menggunakan metode Sheiner et al, dimana N = jumlah subyek dalam studi individu dan w berat, integer mulai dari 1 sampai 3. Secara umum, w didirikan al 3 ketika sarana studi direplikasi telah diterbitkan. Jika tidak, w didirikan pada 1. SD populasi diperkirakan dengan prosedur umum yang sama. Mean dan SD dari populasi nilai clearance jelas setelah pemberian oral (CL / F) dan rasio CLR dan CL / F kreatinin izin ditentukan sama(Catatan: SD paling Single Dose hehe)Distribusi

Metformin tidak terikat pada protein plasma.'' 'Volume distribusi (Vj) telah dilaporkan berkisar 63-276 L setelah pemberian intravena . Nilai tersebut merupakan Vj selama 8-12 jam terakhir mengubah dosis intravena. Tentu lebih penting adalah volume nyata dari distribusi setelah pemberian oral (Vj / F) diperkirakan selama beberapa dosis. Selama dosis dengan 2000 mg metformin harian, baik sebagai segera dibebaskan atau yang berkelanjutanpelepasan tablet, Vj / F adalah sekitar 600 L. Sebagaimana sekitar 50% diserap, Vj sebenarnya selama beberapa dosis sekitar 300 L. Vj ini besar menunjukkan bahwa ada jaringan yang cukup penyerapan metformin.

Eksresi

Ekskresi obat tidak berubah dalam urin adalah modus utama penghapusan metformin. Tidak ada metabolit metformin memiliki ditemukan dalam urin meskipun pemulihan obat yang berbeda dilaporkan dalam urin. Pentikinen et al. diberikan C-berlabel metformin intravena dan mendapati pemulihan 100% dari tidak berubah obat dalam urin. Sebaliknya. Tucker et al'' 'Dan. Sirtori et al. tidak dapat menjelaskan sekitar 20% dari obat-obatan, menggunakan tes berbasis chromatographically unlabellcd obat. Tidak ada obat, bagaimanapun, ditemukan dalam tinja setelah intravena dose.Thus, masih ada kemungkinan bahwa sebagian kecil dosis metformin dapat dimetabolisme atau diekskresikan oleh nonrenal rute. Meskipun ketidakpastian ini, jelas bahwa CL metformin sangat tinggi dan merupakan modus utama eliminasi metformin. Populasi perkiraan mean ( SD) CLR adalah 507 129mL/min pada subyek dengan fungsi ginjal yang baik Tiga faktor dapat menyumbang yang CLR tinggi:(i) Metformin adalah molekul kecil yang tidak terikat dengan plasma protein dan, oleh karena itu, mudah disaring di glomerulus.

(ii) Metformin merupakan substrat untuk beberapa pengangkutan di ginjal

(iii) Rendahnya kelarutan lemak metformin akan mengarah pada penyerapan pasif tak berartiKesimpulan1.Konsentrasi Plasma Terapi Metformin

Efek klinis metformin berkembang secara perlahan selama beberapa hari pengobatan setidaknya dan berbagai konsentrasi plasma selama suatu interval dosis tergantung pada formulasi tanpa efek signifikan terhadap respon klinis. Akibatnya, kami sarankan bahwa Cav.ss harus memberikan yang terbaik berhubungan dengan efek klinis metformin, lebih baik dari palung atau konsentrasi puncak. Konsentrasi plasma metformin telah dicatat dalam sejumlah studi dengan sebagian besar penekanan pada konsentrasi yang tidak terkait dengan asidosis lactic. Kami saat ini mengembangkan program untuk farmakokinetik memperkirakan nilai Cav.ss dari konsentrasi plasma metformin dikumpulkan pada berbagai waktu setelah dosis. awal kami menemukan bahwa 75 dari 76 pasien telah mencapai nilai Cav.ss hingga

2,5 mg / L. Tidak ada pasien mengalami asidosis laktat dan, ragu-ragu, kami mengusulkan ini menjadi level lebih tinggi

Mempertimbangkan bahwa dosis maksimal metformin direkomendasikan adalah 3 g di sebagian besar negara, kami telah memperkirakan nilai-nilai Cav.ss dari perkiraan populasi rata-rata CL / F. Sebagai contoh, perkiraan populasi rata-rata CL / F adalah 1.140 + 330 mL / menit . Oleh karena itu, nilai-nilai Cav.ss pada 3 g metformin HCl (g = 2,34 metformin dasar) setiap hari diperkirakan 1,4 0,4 mg / L. Nilai tersebut dihitung dari Cav.ss, Namun, akan sedikit berlebihan karena CL / F metformin sedikit meningkat dengan meningkatnya dosis. Secara keseluruhan, nilai-nilai estimasi Cav.ss konsisten dengan rekomendasi ofa nilai maksimal kami sementara dari Cav.ss Dari 2,5 mg / L.

Perlu ditekankan bahwa rekomendasi tersebut tentang Cavss telah dibuat sebagian besar dari pertimbangan toksisitas karena asidosis laktat. Konsentrasi optimal untuk menurunkan glukosa darah tidak diketahui pada tahap ini. Selanjutnya, hati-hati pemantauan konsentrasi plasma dan korelasi dengan konsentrasi dari kedua glukosa (atau hemoglobin glikosilasi [HbA, J) dan laktat yang diperlukan dalam rangka untuk menunjukkan nilai monitor obat terapeutis.2.Rekomendasi Pengendalian Dosis Metformin

Pengendalian dan pemantauan dosis metformin masih diperdebatkan. Dari analisis dalam ulasan ini, kami sarankan

bahwa:(i) seperti yang umumnya direkomendasikan, metformin harus diberikan awalnya pada tingkat rendah untuk mengurangi efek merugikan gastrointestinal. Dosis harus ditingkatkan ke maksimum 2,5 3 g sehari pada pasien dengan fungsi ginjal yang baik meskipun dosis yang lebih rendah mungkin cukup,

(ii) lagi, seperti yang umum, respon pasien harus dipantau oleh pengukuran kadar glukosa puasa dan. yang paling penting, HbA1c(iii) dosis metformin harus individual karena variasi intersubject dalam bioavailabilitas, CLR dan CL / F dan respon. Awalnya, dosis maksimum metformin harus diturunkan secara proporsional untuk pengurangan CL cr yang diperkirakan dapat dari konsentrasi plasma kreatinin, berat badan dan usia pasien menggunakan, misalnya, rumus Cockcroft dan Gault. Misalnya, target dosis awal dalam Pasien dengan CL cr dari 60 mL / menit (sekitar 50% dari GFR normal) harus maksimal 1,5 g meskipun, sekali lagi, dosis harus dimulai pada tingkat yang lebih rendah. Pada 30 mL / menit dosis harian 0,75 g setiap hari harus menjadi target dosis awal. Rekomendasi ini dibuat karena CLR dan CL / F metformin kira-kira sebanding dengan CL cr, di setidaknya sampai sekitar 20 mL / menit. Perlu dicatat bahwa informasi produk di metformin merekomendasikan bahwa lebih rendah dari dosis normal harus digunakan pada pasien dengan gangguan ginjal tetapi dosis tidak ditentukan. Ada data yang cukup untuk merekomendasikan rutin meningkatkan dosis maksimum dengan tinggi CLCR (120mL/min), meskipun ada farmakokinetik alasan untuk melakukannya.(iv) konsentrasi plasma metformin tidak dimonitor di masa kini praktek klinis. Namun, kami menganggap bahwa ini mungkin berguna, terutama pada pasien dengan CL (R bawah 60 mL / menit dalam rangka untuk memastikan bahwa dosis yang aman sedang diberikan. Itu sampel darah akan lebih baik diambil di sekitar 8 jam setelah dosis dengan tablet segera dibebaskan, atau 4 atau 16 jam setelah dosis dengan tablet berkelanjutan pelepasan sebagai plasma konsentrasi pada saat-saat perkiraan Cav.ss Atau, penerapan metodologi Bayesian akan memungkinkan perkiraan Cav, ss yang, kami sarankan, sebaiknya tidak melebihi 2,5 mg / L. Pemantauan konsentrasi plasma juga harus akan berguna pada pasien yang gagal merespon. Buruk kepatuhan atau ketidakpatuhan terhadap pengobatan yang sebenarnya maka mungkin ditentukan setelah diskusi dengan hati-hati pasien. Mendukung untuk memantau konsentrasi plasma berasal dari pengamatan bahwa respons klinis terhadap metformin meningkat dengan meningkatnya dosis dan, lebih lanjut, bahwa dosis yang lebih tinggi dari metformin diperlukan pada pasien dengan darah puasa lebih tinggi sebelum pengobatan kadar glukosa. Pemantauan konsentrasi plasma metformin, bagaimanapun, memerlukan evaluasi klinis,(v) Setiap pemantauan konsentrasi plasma akan membutuhkan Pemeriksaan bersamaan glukosa darah melalui tingkat puasa orby pengukuran HbA1c. Sebagaimana dibahas dalam bagian 5.1, rendah tingkat transporter, seperti OCTl, mungkin memerlukan lebih tinggi dari Dosis normal metformin untuk menghasilkan respon yang optimal.