世界ポリオ根絶計画の進捗と残された課題第26回 感染研シンポジウム

WHO the expanded program on immunization (EPI) と⿇疹・ポリオの排除・根絶

2016年 5⽉23⽇

国⽴感染症研究所ウイルス第⼆部

清⽔博之

世界ポリオ根絶計画における実験室診断• とくに⻄太平洋地域の実験室ネットワークを担当

国内ポリオサーベイランスと実験室診断 (不活化ポリオワクチンの導⼊)• ⼆類感染症• ワクチン関連⿇痺を含むポリオ疑い例のサーベイランス• 感染症流⾏予測調査事業 (環境⽔・感受性調査)• ポリオウイルス・バイオリスク管理 (GAPIII対応)

エンテロウイルスサーベイランスとレファレンス(国内外)• 無菌性髄膜炎、⼿⾜⼝病、ヘルパンギーナ、等• エンテロウイルス71 • エンテロウイルスD68• 新規腸管感染ウイルス (SAFV等)

ポリオウイルス・エンテロウイルスに関する基礎的研究• 病原性発現の分⼦的基盤の研究

国⽴感染症研究所ウイルス第⼆部 第⼆室

WHO Global Specialized Polio Laboratory WHO Enterovirus Collaborating Center

CCDC

VIDRL

NIID

SGH

GVU

IESR

RITM

NIH

NIHE

L. Pasteur

IMR

PHI

WPR Polio Laboratory Network

Population: 1.6 billion Countries/areas: 37

The 2nd Workshop on Laboratory Surveillance for Vaccine Preventable Diseases in the Western Pacific Region February 22-23, 2010

IASR Vol. 37, No.2 (No. 432) February 2016

特 集

ポリ オ　 2016年現在

特集関連情報

W HOポリ オ根絶の最終段階戦略と その実施計画　 2 0 1 3 ～2 0 1 8 の進捗

W HO西太平洋地域におけるポリ オ根絶事業の課題と 対応

ポリ オウイルスのバイ オリ スク 管理

ワク チン由来ポリ オウイルス（ VDPV） によるポリ オ流行の現状と リ スク

不活化ワク チン導入前後のポリ オの予防接種状況および抗体保有状況－感染症流行予測調査より

平成2 6 年度感染症流行予測調査事業ポリ オ環境水調査にて検出さ れたウイルスについて

速報

ベト ナム帰国者よ り 風疹ウイルスが検出さ れた症例―三重県

国内情報

エンテロ ウイルスＤ 6 8型流行期における小児気管支喘息発作例の全国調査

エンテロ ウイルスＤ 6 8型（ EV-D6 8 ） に関する国内の疫学状況のまと め（ 更新） （ 2 0 1 6 年1 月2 0 日現在）

Ｅ 型肝炎の輸入感染症例報告

シカ 肉を 介し たウェ ステルマン肺吸虫症の感染リ スク

破傷風の小児例

M ycop lasm a hom in is による帝王切開後骨盤内膿瘍の1 例

外国情報

W HOポリ オ流行国一覧から のナイ ジェ リ アの削除（ 2 国のみが流行国へ）

不活化ポリ オワク チン導入と 国際的な3 価から 2 価経口生ポリ オワク チンへの転換（ 2 0 1 3 ～2 0 1 6 年）

世界ポリオ根絶計画の進捗

野⽣株ポリオウイルス流⾏地の現状

ワクチン由来ポリオウイルスによるポリオ流⾏のリスク• ラオスにおける1型ワクチン由来ポリオウイルスによるポリオ流⾏ (2015-2016年)

• WHO Strategic Plan 2013-2018に基づくワクチン戦略 (tOPV-bOPV switch 2016)

ポリオウイルス病原体バイオリスク管理(GAPIII)について

本⽇の話題

Data in WHO HQ as of 06 Dec 2011

ポリオ確定症例(野⽣株・VDPV)の分布May 2015 – May 2016

2016年4月17日 朝日新聞より

Data in WHO/HQ as of 03 Jan 2012 7

Pakistan

ワクチン由来ポリオウイルス(cVDPV)によるポリオ流⾏, 2000〜2013

OPVに由来するポリオウイルスによるポリオ流⾏が世界各地で発⽣

1. OPVを使⽤している地域では、どこでもワクチン由来ポリオウイルスによるポリオ流⾏のリスクがある

2. フィリピン、中国、カンボジア等で⼩規模流⾏3. インドネシア、ナイジェリア等で⼤規模流⾏4. 近年は、2型VDPV流⾏の頻度が⾼い5. 地域におけるワクチン接種率の低下がワクチン由来

ポリオウイルス流⾏の主要なリスク要因

Burns et al. JID 2014

ワクチン由来ポリオウイルス(cVDPV)によるポリオ流⾏

感染研ウイルス第⼆部は、20年以上ラオスのNational Polio Laboratoryとして機能

VDPV流⾏前(2014年)のEPI感染症流⾏リスク評価によると、ラオス国内にはポリオハイリスク地域がモザイク状に存在 →

2015年10⽉6⽇、感染研で2015年9⽉7⽇発症のAFP症例から1型VDPV(Sabin 1株から3.3%変異)を検出

VDPV検出地域における強化サーベイランスの結果、AFP症例および接触者由来糞便検体から、遺伝的関連性を有する多数の1型VDPV株を検出

⻑期的かつ広範囲の1型cVDPV伝播が⽰唆されたことから､リスク評価、サーベイランス強化、とともに追加予防接種キャンペーンを実施

ラオスにおける1型cVDPVによるポリオ流⾏2015〜2016

Laos EPI/WPRO提供資料

Laos EPI/WPRO提供資料

ラオスにおける1型VDPV検出事例 (AFPおよび接触者)

ラオスにおける1型VDPV確定例 (11事例)

Laos EPI/WPRO提供資料

糞便検体からのウイルス分離・型内鑑別リアルタイムRT-PCRにより同定

2型および3型分離株はNSL(Non-Sabin-like)についてVP1配列解析 1型分離株は、すべてVP1配列解析

AFP症例(ポリオ疑い例)由来 188糞便検体 接触者由来 303糞便検体 AFP8症例から、12株の1型VDPV株を検出 AFP症例3例は、VDPVは検出されなかったが、接触者からのVDPV検出等

の疫学的関連性からVDPV確定例と判断 AFP症例10例の接触者(健常⼈)から25株の1型VDPV株を分離 AFP症例および接触者から47株のSabin 1株を検出 1例は1型VDPVとSabin 1の混合感染例

最後の1型VDPV陽性AFP症例は2016年1⽉11⽇に発症 (as of 21 May)

感染研におけるラオス1型VDPV解析結果October 2015〜April 2016 (ongoing)

L2434 (18-50-C03) L2461 (18-50-C30) L2377 R1 (18-50-C02) L2376 R1 (18-50-C01)

L2374 L1 (18-50) 11-26-C32

L2465 (18-50-C35) L2375 (18-50) L2510 (18-75) L2511 (18-75)

11-26-C35 L2323 L1R1 (11-29)

11-29-C01 11-26-C31 11-29-C03 11-29-C05

L2479 (18-58-C01) L2388 (18-52) L2389 (18-52)

L2391 (18-52-C2) L2393 (18-52-C3)

L2587 (10-08-C01) L2589 (10-08-C03) L2567 (10-08) L2566 (10-08) L2577 (10-11-C03)

11-38-C01 11-38-C05 11-38-C06

11-26-C10 L2318 L1R1 (11-26)

11-26-C07 11-26-C08

L2614 (10-85-C07) L2600 (10-09-C01)

L2568 (10-09) L2569 (10-09)

Sabin1 AY082688

36

87

64

99

42

88

54

98

74

54

99

88

53

86

91

71

54

59

35

30

35

28

14

79

64

58

16

21

17

0.01

ラオス1 型VDPV分離株の分⼦系統解析 (VP1)

Sep 2015Oct 2015

Nov 2015Dec 2015

Jan 2016Feb 2016

1st index 7‐Sep‐15 onset

Contacts of 2nd case 29‐Sep‐15 

3rd AFP 3‐Oct‐15

4th AFP 7‐Oct‐154th AFP 7‐Oct‐15

5th AFP 18‐Nov‐155th AFP 18‐Nov‐15

Contact of 6th case 18‐Nov‐15 Contact of 6th case 18‐Nov‐15 

7th AFP 28‐Nov‐157th AFP 28‐Nov‐15

8th AFP 18‐Dec‐15

Contact of 9th case 3‐Jan‐16Contact of 9th case 3‐Jan‐16

11th AFP 11‐Jan‐16

10th AFP 8‐Jan‐16

Month of sample collection

5’ UTR P1 P2 P3 3’ UTR

Nt sequence determined

717 bp* 2643 bp 1725 bp 2259 bp 71 bp

Nt No. identical to Sabin 1

708/717 2570/2643 1679/1725 2189/2259 68/72

Mutation rate 1.3% 2.8% 2.7% 3.1% 5.6%

*Partial sequence (cannot read by only NGS analysis)

Nucleotide identity to Sabin 1 in different genome regions of L2318 from an index AFP case

↑

Nucleotide substitutions of L2318 from Sabin 1 are observed throughout in the different genome regions but no evidence of genetic recombination with HEV-C and Sabin 2/Sabin 3 (The entire genome might deried from Sabin 1)

 18‐52  (L2388)

 18‐52  (L2389)

 18‐52‐C3  (L2393)

 18‐52‐C2  (L2391)

 11‐26‐C35

 11‐29  (L2323)

 18‐50  (L2375)

 18‐50  (L2374)

 18‐50‐C01  (L2376)

 18‐50‐C02  (L2377)

 11‐26‐C10

 11‐26  (L2318)

 11‐38‐C01

 11‐38‐C05

 Mahoney

 Sabin1  AY184219

 CHN8184/GZ/CHN/2004

 CHN8229‐1/GZ/CHN/2004

 Mindanao‐01‐1/Philippines/2001

100

89

100

100

100

100

100

100

100

100

89

100

0.01

ラオス1型VDPV分離株の特徴(HEV-C/Sabin 2/Sabin 3との組換えの有無)

ラオス1型VDPV分離株の特徴(主要な弱毒化規定部位の変異)

Genetic and phenotypic characterization of Laos type 1 cVDPVs.

3'‐UTR

nt476 nt480 nt525 nt935 aa65 nt2438 aa225 nt2795 aa106 nt6203 aa73 nt7441

Sabin1 AY184219 U G U U Ser A Met A Thr C His G

11‐26 (L2318) U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr A

11‐26‐C10 U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr A

11‐26‐C35 U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr G

11‐29 (L2323) U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr A

11‐38‐C01 U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr A

11‐38‐C05 U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr A

18‐50 (L2374) U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr ND

18‐50 (L2375) U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr G

18‐50‐C01 (L2376) U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr ND

18‐50‐C02 (L2377) U G U U Ser U Leu G Ala U Tyr ND

18‐52 (L2388) U A U U Ser U Leu G Ala U Tyr G

18‐52 (L2389) U A U U Ser U Leu G Ala U Tyr G

18‐52‐C2 (L2391) U A U U Ser C Leu G Ala U Tyr G

18‐52‐C3 (L2393) U A U U Ser U Leu G Ala U Tyr A

CHN8184/GZ/CHN/2004 A G U U Ser U Leu G Ala U Tyr A

CHN8229‐1/GZ/CHN/2004 A G U G Ala U Leu G Ala U Tyr A

Mahoney U A U G Ala U Leu G Ala U Tyr ‐

Mindanao‐01‐1/Philippines/2001 U A U G Ala A Met G Ala U Tyr ‐

* Data from Zhang et al. Sci Rep. 5:172

Virus

5'‐UTR VP4 VP3 VP1 3D

Nucleotide and amino acid of neurovirulence determinants

• ラオスの1型 VDPV分離株は、VP1領域の塩基配列解析によると親株Sabin 1から2.4-3.9%の遺伝⼦変異を有しており、⻑期間の伝播が⽰唆される。

• ラオスの1型 VDPV分離株は、全体としてひとつの⼤きなgenetic clusterを形成するが、⽐較的⼤きな遺伝的多様性を有しており異なるgenetic lineagesが独⽴して⻑期間伝播した可能性が⾼い。

• 他のcVDPV流⾏株において頻繁に認められるHEV-CあるいはSabin 2/Sabin 3とのゲノム遺伝⼦組換えは認められていない。

• 主要な弱毒化規定部位5ʼUTR-480 (5ʼUTR-525)は、分離株間で多様性が認められ、毒性復帰変異を持たない分離株も多い。

ラオス1型VDPV分離株の特徴(解析進⾏中)

Epi-curve of VDPV1 positive cases & contacts and timing of SIAs

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 1 2 3 4 5 6 7 8 9

#

Positive case Positive contact OPV SIA

R-1 R-2 R-3 R-4

20162015

Confirmation of outbreak

Note: Positive cases plotted by day of paralysis onset while Positive contacts by day of stool collection

Laos EPI/WPRO提供資料

Vaccination team members (Hmong)

Laos EPI/WPRO提供資料

cVDPV伝播によるポリオ流⾏のリスク要因

• ポリオウイルスに対する集団免疫の低下– 野⽣株ウイルス伝播・ポリオ流⾏と同様のリスク要因– 集団免疫のモニタリング (⾼い年齢層も考慮)– IPV導⼊の影響

• 継続的なOPV接種– bOPV導⼊の影響 (短期的、中⻑期)

• サーベイランスおよび実験診断機能・精度の低下

Type 2 elimination and IPV introduction policy

ラオスでは、2015年10⽉にIPVを導⼊2016年4⽉29⽇、bOPVに変更

ポリオウイルス検出・伝播制御

最後の野生株検出 根絶の検証

定期接種強化・OPV 接種停止

病原体管理・検証

IPV導入

野生株伝播終息アウトブレーク対応

(特にcVDPVs)

定期接種強化・OPV2ストック整備

OPV2接種停止

ポリオ根絶事業の継承

長期的病原体管理計画整備

病原体管理・検証の世界的完了

協議・計画策定ポリオ根絶事業

継承作業

2型OPV使用停止Endgame Major 

Objectives 2013 2014 2015 2016 2017 2018

WHO Strategic Plan 2013-2018

WHO Global Action Plan to minimize poliovirus facility-associated risk (GAPIII)

ポリオウイルス病原体管理に関するWHO⾏動計画 (GAPIII)

WHO global action plan to minimize poliovirus facility-associated risk after type-specific eradication of wild polioviruses and sequential cessation of OPV use (GAP III, December 2014)

野⽣株ポリオウイルスの型特異的根絶と封じ込め・経⼝ポリオワクチン予防接種停⽌後は、ポリオウイルス再出現のリスクの最⼩化が重要となる。ポリオウイルス再出現を防⽌するためには、世界中のポリオウイルス施設数を、ワクチン製造・診断・研究に関わる必須な機能を遂⾏するために必要とされる最⼩限にまで減らす必要がある。

⾎清型特異的(2型)ポリオウイルス病原体管理 世界的tOPV接種停⽌のための条件のひとつ (期限が厳しい) 野⽣株、VDPVだけでなく2型ワクチン株(Sabin 2株)も対象 ウイルス株だけでなく感染性材料(臨床検体)も対象 (リスク評価が必要) 保有施設(野⽣株、ワクチン株)に応じたバイオリスク管理基準の適⽤ ポリオウイルス保有施設を出来るだけ減らすための具体的な活動の⼀環 Essential Poliovirus Facilityの特定と認証

ポリオウイルス・バイオリスク管理の厳格化(WHO GAP III規準)

ポリオウイルス保有施設のリスクに応じたバイオリスク管理(WHO GAPIII)

Phase IIa 2016年1⽉〜

2型野⽣株ポリオウイルス(2型VDPVを含む)保有の有無と必要性を確認し、以下の施設を特定

1. Essential facilities folding WPV2. Essential facilities folding OPV/Sabin only (no WPV)3. Non-essential facilities

• 2型野⽣株ポリオウイルス(2型VDPVを含む)を保有する施設(Essential facilities folding WPV)は、GAP III Annex 2 (BSL3相当+α)に基づいたポリオウイルスバイオリスク管理体制を整備

• その他の施設では、2型野⽣株ポリオウイルスの保有・取扱いは認められない。適切な⽅法で廃棄するか、2型野⽣株ポリオウイルス感染性材料をEssential facilities folding WPVに移動する。

• 国によるEssential facilities folding WPVの認証

Phase IIb (世界的tOPV接種停⽌/bOPV導⼊後3ヶ⽉以内に開始) 2016年8⽉〜

• OPV2/Sabin 2保有施設 (Essential facilities folding OPV/Sabin only) は、GAP III Annex 3 (BSL3相当+α) に基づくポリオウイルスバイオリスク管理体制を整備

• Non-essential facilitiesでは、OPV2/Sabin 2株の保有・取扱いは認められない。適切な⽅法で廃棄するか、感染性材料をEssential facilitiesに移動する。

• 国によるEssential facilities folding OPV/Sabin onlyの認証

ワクチン製造施設からの野生株ポリオウイルス漏出事故 2014

ワクチン整備施設から、45リットルの3型野⽣株ポリオウイルス(Saukett株)濃縮液[約1013個の感染性ウイルス粒⼦]が、下⽔処理システムに誤って流出

健感発１２１１第１号

平成２７年１２月１１日

都 道 府 県

各 保健所設置市 衛生主管部（局）長 殿

特別 区

厚生労働省健康局結核感染症課長

（ 公 印 省 略 ）

世界的なポリオ根絶に向けた、不必要なポリオウイルスの廃棄について

（周知及び協力依頼）

急性灰白髄炎（以下「ポリオ」という。）については、昭和 63 年 5 月の世界

保健総会における決議に基づき、世界保健機関（以下「WHO」という。）による

ポリオ根絶に向けた取り組み（世界ポリオ根絶計画）が推進されているところ

です。

国内においては、昭和 56 年以降、野生株ポリオウイルスによる症例は報告さ

れておらず、我が国を含む WHO 西太平洋地域においても、平成 12年以降、輸入

例を除き、野生株ポリオウイルスによる症例の根絶状態が続いています。また、

世界全体でも野生株ポリオウイルスによる症例は 359 例（平成 26年）まで減少

し、平成 27 年は 11 月 4日時点で野生株ポリオウイルスの伝播が確認されてい

るのは、アフガニスタン及びパキスタンの二ヵ国のみとなっています。

こうした現状を踏まえ、WHO では、ポリオ根絶に向けた最終的な取り組みとし

て、「ポリオ根絶・最終段階戦略計画2013-2018 (The Polio Eradication & Endgame

Strategic Plan 2013-2018)」を進めており、ポリオウイルスの伝播のリスクを

最小限にするため、WHO は加盟各国に対して、不必要なポリオウイルスの廃棄及

びポリオウイルスを保有している施設リストの提出等を求めています。

本計画では、1〜3 型ポリオウイルスのうち、特に 2 型のポリオウイルス(野生

株及びワクチン株)について、病原体管理の基本方針を定めています。加えて、

施設におけるポリオウイルスの適正な管理の徹底のため、今後、ワクチンの製

造、診断、研究等に必要な機能を維持するための施設のみをポリオウイルス保

有施設として国が認定することを求めています。

つきましては、我が国においても、世界的なポリオ根絶に向けた取り組みを

推進するため、上記の趣旨をご理解の上、貴管下市町村、医療機関及び研究機

関等に対し、下記について周知及び協力要請をいただきますようお願いします。

記

1. 感染性のある 2型野生株ポリオウイルスを含む材料（別添の１に掲げられて

いるもの）については、可能な限り平成 27 年 12 月末までに、遅くとも平成

28 年 1 月末までに、廃棄すること。廃棄の方法については、感染症の予防

及び感染症の患者に対する医療に関する法律（平成十年法律第百十四号）に

規定する四種病原体として、感染症の予防及び感染症の患者に対する医療に

関する法律施行規則（平成十年厚生省令第九十九号）第三十一条の三十四第

三項に規定する方法で滅菌の上、廃棄すること。

2. 感染性のある 2型ワクチン株ポリオウイルスを含む材料（別添の２に掲げら

れているもの）については、平成 28 年 7 月末までに廃棄すること。廃棄の

方法については、感染性廃棄物として、適切に廃棄すること。

3. 上記の期日を超えて、感染性のあるポリオウイルスを含む材料を継続して保

有する必要があると考える場合は、上記の期日までに、その施設等の責任者

から、厚生労働省健康局結核感染症課まで連絡すること。

以上

厚生労働省健康局結核感染症課 芳川 大島 氏家

〒100-8045 東京都千代田区霞が関 1-2-2

TEL：03-5253-1111（内線：2338（芳川）、2932（大島））

FAX：03-3595-6251

ポリオウイルス・バイオリスク管理 (国内対応)

謝辞櫻⽥紳策 (国⽴国際医療研究センター)

⾼島義裕 (WHO/WPRO)中村朋史 (阪⼤微研会)

厚⽣労働省 結核感染症課

⽇本医療研究開発機構

WHO Polio Research Committee

Enterovirus Laboratory Network, JapanWHO Global Polio Laboratory Network

Laos EPIWHO/WPRO

⻄村順裕、有⽥峰太郎、吉⽥ 弘、和⽥純⼦、脇⽥隆字(国⽴感染症研究所 ウイルス第⼆部)