Como eu trato hiperleucocitose e leucostaseTratamento conservador?

Denise Bousfield da SilvaHospital Infantil Joana de GusmãoUniversidade Federal de Santa Catarina

Declaração de Conflito de Interesse

Declaro que não possuo conflito de interesse

Questões abordadas

• Definição e significância da hiperleucocitose

• Fisiopatogenia da leucostase

• Fatores de risco associados a hiperleucocitose

• Considerações terapêuticas

• Conclusões

Hiperleucocitose• Contagem inicial de leucócitos no SP >50.000-100.000/mm3 na LMA e

>300.000/mm3 na LLA e LMC

• 9-13% nas crianças com LLA

• 5-22% nas crianças com LMA

• LLA

- SLE em 4 anos: 52% (≥100.000/mm3) X 79% (<100.000 mm3) p<0,001

- SLE em 4 anos: 64% (100 a 200.000/mm3) 34% (>200.000/mm3) p=0,04

Eguiguren JM et al. Blood, 1992Bunin NJ, Pui CH. J Clin Oncol, 1985Rowe JM, Lichtman MA. Blood, 1984Porcu et al. Ther Apher, 2006Lowe et al. Pediatr Blood Cancer, 2005Inaba et al Cancer, 2008

Eguiguren et al. Blood, 1992

Inab H et al. Cancer, 2008

Clinical and biologic features and treatment outcome of children with newly diagnosed acute myeloid leukemia and hyperleukocytosis

• Estudo retrospectivo (1968 a 1983) com 234 pacientes abordando as complicações precoces naqueles com hiperleucocitose (>100.000/mm3)

- LLA (n=161): 5% dos óbitos foram decorrentes da síndrome de lise tumoral

- LMA (n=73): 23% dos óbitos ocorreram por leucostase pulmonar ou hemorragia intracerebral

• Outros estudos identificaram que as complicações clínicas são maiores na LMA

- Complicações na LLA foram de 2-6% e os óbitos de 4-6%

- Complicações na LMA foram de 43% e os óbitos de 22%

Maurer et al. J Clin Oncol, 1988Lowe et al. Pediatr Blood Cancer, 2005

Slats et al. Leukemia, 2005Inaba et al. Cancer, 2008

Bunin NJ, Pui CH. J Clin Oncol, 1985

Hiperleucocitose

Fatores associados com hiperleucocitose na LMA e LLA

LMA LLA

< 1 ano FAB M4, M5Variante microgranular da LPARearranjos 11q23Inv(16)(p13q22) Anormalidades no cromossomo 6Expressão da proteína de resistência pulmonarFLT3 ITD

< 1 anoSexo masculinoFenótipo T Ploidia das células leucêmicas < 50 crom.Envolvimento do SNCRearranjos 11q23LLA Phi +Perda da expressão p16

Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000

• Principais fatores patogenéticos- Rápida proliferação de blastos

- Ruptura da adesão normal da célula hematopoéticalevando a redução de sua afinidade a medula óssea

• Complicações

- Coagulação intravascular disseminada: turnover celular + níveis de fator tecidual liberados (30-40% LMA com HL)

- Síndrome de lise tumoral

- Leucostase: síndrome de lise tumoral em até 10%

Reuss-Borst et al. Leukemia, 1995Röllig, Ehninger. Blood, 2015

Hiperleucocitose

Lichtman. J Clin Invest, 1973Mckee, Cllins. Medicine, 1974Dixit et al. Clin Appl Thromb Hemost, 2007Röllig, Ehninger. Blood, 2015

Síndrome de lise tumoral

Coiffier et al. J Clin Oncol, 2008

“The morphological evidence of in

É a evidência morfológica intravascular do acúmulo dos blastosleucêmicos ocupando a maioria do lumem vascular, com ou sem,a presença de fibrinapg most

Leucostase

Mckee, Collins. Medicine, 1974

Leucostase

• A hiperleucocitose não é o único fator a ser considerado na gravidade e frequência das complicações leucostáticas

• Maleabilidade das células blásticas

• Tamanho das células leucêmicas: linfoblastos: 250-350 mm3; mieloblastos 350-450 mm3

• Blastos da linhagem monocítica, o tamanho celular é maior + atividade lisossômica aumentada

• Célula blástica tem alta atividade metabólica, com produção local de diversas citocinas que contribuem para hipóxia

• Fatores extrínsecos que podem contribuir: infecção, inflamação e hemoconcentração

Bunin, Pui. J Clin Oncol, 1985Soares et al. Am J Hematol, 1992Stucki et al. Blood, 2001Röllig, Ehninger. Blood, 2015

• Viscosidade da suspensão dos leucócitos aumenta substancialmente quando o volume fracional dos leucócitos excede 12-15 ml/dL. A concentração dos leucócitos é dependente do volume médio da célula

• A concentração de blastos necessária para atingir este volume fracionalé de 300.000 a 450.000/mm3 para LMA é de 600.000 a 800.000/mm3

para LLA

Fisiopatogenia

Litchmann MA. J Clin Invest, 1973Steinberg et al. Blood, 1971Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000

• A viscosidade do sangue total não está aumentada porque há uma queda do volume fracional do eritrócito (eritócrito), contrabalançando o aumento do volume fracional dos leucócitos

• Leucostase é resultado do aumento da viscosidade sanguínea na microcirculação determinando má perfusão

Fisiopatogenia

Litchmann MA. J Clin Invest, 1973Steinberg et al. Blood, 1971Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000

• Mieloblastos podem promover suaprópria adesão ao endotélio pelasecreção TNF-α, IL 1β ou fatores deestimulação adicionais

• Propriedade de adesão dos blastosleucêmicos, faz com que eles formem“trombos”

• Mieloblastos interagem com a célulaendotelial através dos receptores deadesão

• Moléculas de adesão, incluindo ICAM-1,VCAM-1 e selectinas, são mecanismosimportantes na agressão do endotéliolesado pelas citocinas

• Condições do fluxo hemodinâmico ehipóxia local influenciam a adesão doleucócito ao endotélio

Litchmann MA. J Clin Invest, 1973Stucki A et al. Blood, 1995Liesveld JL. Acta Haematol, 1996Opdenakker G et al. Immunol Today, 1998Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000Stucki et al. Blood, 2001Röllig, Ehninger. Blood, 2015

Outros fatores intrínsecos

• A invasão tecidual dos mieloblastosé mediada pelas metaloproteinases,particularmente MMP-9, que sãoexpressas na superfície celular esecretadas na matriz extra-celular

• Desintegração endotelial permite amigração dos mieloblastos e oextravasamento sanguíneo commicrohemorragias

• Mieloblastos: criam condiçõesnecessárias para sua adesão aoendotélio vascular, migração aostecidos e proliferação

• Estudos têm indicado que TNF-α eIL 1β possam ter papel naregulação da proliferação dosmieloblastos

Litchmann MA. J Clin Invest, 1973Stucki A et al. Blood,1995Liesveld JL. Acta Haematol, 1996Opdenakker G et al. Immunol Today, 1998Porcu el al. Leukemia and Lymphoma, 2000Stucki et al. Blood, 2001Röllig, Ehninger. Blood, 2015

Outros fatores intrínsecos

Sintomas neurológicos

Cefaleia, confusão, sonolência, estupor, déficits neurológicos focais e coma

Sintomas vasculares

CID, hemorragia retiniana, infarto do miocárdio, isquemia aguda do membro, trombose da veia renal, priapismo

Sintomas pulmonares

Dispneia, hipoxemia, hemorragia alveolar difusa e insuficiência respiratória

Blastos

Leucostase na microcirculação

Grading of symptoms in hyperleukocytic leukaemia: aclinical model for the role of different blast types andpromyelocytes in the development of leukostasis syndrome

Novotny et al. Eur J Haematol 2005

• Objetivo: avaliar a efetividade da terapia e testar a contribuição da contagem e tipos de blastos na síndrome de leucostase

Novotny et al. Eur J Haematol, 2005

Reliability of leukostasis grading score to identify patients with high-risk hyperleukocytosis

Piccirillo et al. Am J Hematol, 2009

• Itália,1995 a 2008

• Leucemia aguda com leucocitose >100.000/mm3

• Objetivo: identificar o paciente com alto risco de morte precoce (na 1ª semana de admissão)

• 558 pacientes admitidos: 33 (6%) hiperleucocitose

• n=31 (2 dados incompletos)• Todos realizaram leucaferese pela

rotina institucional + Qt de indução + cuidados de suporte

• LGS: 45,2% (n=14) grau 2 32,2% (n=10) grau 3

• Score médio foi 2

Piccirillo et al. Am J Hematol, 2009

• 6 pacientes com LMA (3 linhagem monocítica)• Causas de óbito: hemorragia SNC e insuficiência respiratória

• Não houve correlação entre LGS e leucometria• Não houve correlação entre LGS e LDH: papel das moléculas de adesão

• Houve correlação entre LGS com idade e com fenótipo da leucemia: LMA e na LMA com linhagem monocítica

• Correlação estatística negativa entre eficácia da leucodepleção e LGS p=0,0235

• Análise multivariada houve correlação da mortalidade precoce com LSD 3

Early complications in children with acute lymphoblastic leukemia presenting with hyperleukocytosis

Eric et al. Pediatr Blood Cancer, 2005

• Complicações da leucostase foram mais prevalentes nos pacientes com contagem de leucócitos > 400.000/mm3 p=0,006

Management of hyperleukocytosis and prevention of tumor lysis syndrome with low-dose prednisone continuous infusion in

children with acute lymphoblastic leukemia

• Universidade Erciyes da Faculdade de Medicina, Turquia

• Abril de 2002 a fevereiro de 2007

• Dose inicial de prednisona de 6 mg/m2/dia em infusão contínua

• A dose foi aumentada progressivamente e no 5º dia atingiu 60 mg/m2/dia

Ozdemir et al. Acta Haematol 2009

Ozdemir et al. Acta Haematol 2009

L-asparginase administration reduces white blood cell count andprevents tumor lysis syndrome in children with hyperleukocytic ALL

Sondhi et al. Acta Haematol 2015

• Munbai, Índia

• n=21

• L- asparaginase: 6.000 U/m2 IM + hidratação IV + alopurinol VO + alcalinização

• Dose repetida se após 48 horas, leucometria >100.000/mm3

• Monitoramento do hemograma e bioquímica por 72 h

Redução média da leucometria

• Hora 12: 15,7%• Hora 24: 42%• Hora 36: 61%• Hora 48: 76,4%• Hora 60: 85,5%• Hora 72: 90,8%

• Citorredução com L-asparaginasefoi efetiva no manejo da hiperleucocitose e na prevenção da síndrome de lise tumoral

Sondhi et al. Acta Haematol 2015

Clinical and biologic features and treatment outcome of children with newly diagnosed acute myeloid leukemia and hyperleukocytosis

Inaba et al. Cancer, 2008

• Citorredução profilática foi realizada de acordo com discernimento do médico• Complicações e mortalidades precoces antes e durante as duas 1ªs semanas

da terapia de indução• 42,5% tinham uma ou mais complicações precoces

• St Jude Children’s Hospital• 579 pacientes: 106 (18,3%)

leucometria ≥100.000/mm3

(excluso M3)

Inaba et al. Cancer, 2008

Grupo com Leucorredução

• Leucometria inicial mais elevada p<0,0001

• Maior hepatomegalia p 0,03• Complicações respiratórias mais

frequentes p 0,053

• Não houve associação significante com as complicações neurológicas e renais

• Leucometria média ao início da Qt e o tempo entre a admissão e o início da Qt não diferiu significantemente entre os dois grupos

Outcome of acute myeloid leukemia patients with hyperleukocytosis in Brazil

HC de Ribeirão Preto da Universidade de SP

• n=187 adultos• Período: 1998 a 2008

Oliveira et al. Med Oncol, 2010

Oliveira et al. Med Oncol, 2010

Oliveira et al. Med Oncol, 2010

Early deaths and treatment-related mortality in childrenundergoing therapy for acute myeloid leukemia: analysis ofthe multicenter clinical trials AML-BFM 93 and AML-BFM 98

Creutzig et al. J Clin Oncol, 2004

• Risco maior de óbito precoce pela análise multivariada com regressão logística: FAB M5, leucometria ≥100.000/mm3 e baixo status performance p = 0,001

• Mortalidade nas primeiras 6 semanas nos Centros com experiência X Centros que participaram do estudo pela 1ª vez foi significantemente menor p=0,001

Creutzig et al. J Clin Oncol, 2004

• 32 óbitos precoces

• 72% (n=23) por sangramento ou leucostase

Pre-treatment with oral hydroxyurea prior to intensivechemotherapy improves early survival of patients withhigh hyperleukocytosis in acute myeloid leukemia

n=107Hidroxiuréia VO (50 mg/kg/dia)

antes da Qt por 2-6 dias (média de 4 dias)

n= 53Quimioterapia de indução

de primeira linha

n= 160 (> 15 anos de idade) com leucometria > 50.000/mm3

Período: 1997 a 2011, na França Excluídos FAB M3, os com recaída, idade avançada e graves comorbidadesLeucometria média de 120.000/mm3 (50-450.000/mm3)

• Mortalidade precoce foi < para os tratados com hidroxiuréia: 34% X 19% p=0,047• Não houve diferença na sobrevida livre de doença p=0,87

• Elevada proporção de complicações, mas sem diferença estatística entre os gruposSLT: 58%; leucostase: 42%; CID: 20%

Mamez et al. Leukemia & Lymphoma, 2016

• n=21 estudos inclusos na meta-análise

• Leucaferese (p=0.67) e uso de hidroxiuréia(p=0.23) não influenciaram a taxa demortalidade precoce

• O papel da leucaferese e do uso de baixadose de quimioterapia não está claro nadiminuição da mortalidade precoce,durante a primeira remissão, nospacientes com LMA e hiperleucocitose(>100.000/mm3)

Leukapheresis and low-dose chemotherapy do not reduceearly mortality in acute myeloid leukemia hyperleukocytosis:A systematic review and meta-analysis

Oberei et al. Leukemia Research, 2014

• Cuidados de suporte- Evitar transfusão sanguínea, quando possível- Evitar diuréticos- Correção cuidadosa da CID e trombocitopenia

• Prevenção da síndrome de lise tumoral- Hidratação e correção metabólica- Alopurinol / Urato oxidase

• Manejo varia de acordo com o tipo de leucemia

• Citorredução- Hidroxiuréia- Citarabina- Corticóide- Leucaferese: exceto para LMA M3

Considerações terapêuticas

Röllig, Ehninger. Blood 2015Ruggiero et al. Curr Treat Options in Oncol, 2016

Early mortality and the retinoic acid syndrome in acute promyelocyticleukemia: impact of leukocytosis, low-dose chemotherapy, PMN/RAR-alpha isoform, and CD13 expression in patients treated with all-transretinoic acid

• Leucaferese: óbito de 4/8 pacientes (50%), principalmente por hemorragia

• A Qt em baixa e a leucaferesenão preveniram o desenvolvimentoda síndrome

• 9 pacientes tiveram eventos fataisou graves

L Vahdat et al, Blood 1994

Leucaferese: considerações

• Maioria do volume de células leucêmicas está localizado namedula óssea

• Blastos são rapidamente mobilizados para sangue periféricoapós o procedimento

• Efeito benéfico clínico em relação ao resultado precoce nãopode ser demonstrado nos ensaios clínicos

• Síndrome de leucostase manifesta: principal terapêutica causalOberei et al. Leuk Res 2014Röllig, Ehninger. Blood 2015

Eventos adversos da leucaferese

• Trombocitopenia e coagulopatia• Infusão de anticoagulante• Reação alérgica• Hipogamaglobulinemia• Sítio de acesso: sangramentos; trombose; infecções• Hipocalcemia (citrato)• Efeito rebote• Atraso no início da citorredução terapêutica

• Necessidades para o procedimento: cateter venoso central, equipamento e equipe especializada

* Eficácia da leucorredução correlaciona-se não somente com aquantidade de células removidas, mas também com o padrãode crescimento e a cinética de distribuição dos blastos leucêmicos

Blum et al. Semin Thromb Hemost, 2007Hölig, Moog. Transfus Med Hemother, 2012Ruggiero et al. Treat Options in Oncol, 2016

Categoria I: Desordens em que a leucaferese é aceita como terapia de 1ª linhaCategoria III: O papel da leucaferese não está bem estabelecido

Tomada de decisão deveria ser individualizada

Grau 1B: forte recomendação, moderada qualidade de evidênciaGrau 2 C: fraca recomendação, baixa qualidade ou muito baixa

qualidade de evidência

Guidelines on the Use of Therapeutic Apheresis in Clinical Practice-Evidence-Based Approach from the Writing Committee of the American Society for Apheresis: The Sixth Special Issue

Schwartz et al. J Clin Apheresis, 2013

• Início da quimioterapia de indução: tratamento de primeira linhapara hiperleucocitose

• Esteróides: efeito relacionado as mudanças na expressão das moléculas de adesão, tais como CD-18, L-selectinas e receptores da interleucina-8 das células leucêmicas mielóides e das E-selectinas e ICAM-1 das células endoteliais. Controle da hiperleucocitoseassociada a síndrome ATRA

• Perspectivas: terapia alvo, visando inibir ou diminuir a produção de citocinas, bem como o uso antagonistas dos receptores de adesão, da leucostase e da infiltração tecidual leucêmica

Considerações terapêuticas

Oberei et al. Leuk Res 2014Röllig, Ehninger. Blood 2015Ruggiero et al. Treat Options in Oncol, 2016

Conclusões

• Hiperleucocitose na leucemia aguda representa uma situaçãoemergencial

• A hiperleucocitose não é o único fator a ser considerado nagravidade e frequência das complicações leucostáticas

• Tamanho e maleabilidade das células leucêmicas, a viscosidadesanguínea na microcirculação e a adesão ao endotélio vasculardevem ser considerados na fisiopatologia da leucostase

• A terapêutica varia de acordo com tipo de leucemia

Conclusões

• A terapia com citorredução é uma alternativa nos pacientesassintomáticos com hiperleucocitose que não podem iniciar aquimioterapia de indução imediatamente

• Início precoce da quimioterapia de indução é o mais importantetratamento para estes pacientes e não deve ser postergada

• Os cuidados de suporte e o monitoramento contínuo devem sergarantidos

• A leucaferese é efetiva nos pacientes com sintomas deleucostase, mas não influencia a sobrevida global a longo prazo

Obrigada