comparative pharmacokinetics of doramectin and ivermectin in sheep

4
Doramectin (DRM) is a relatively new broad-spectrum endo- and ectoparasiticide in animals (Goudie et al., 1993; Weatherley et al., 1993). Doramectin is closely related to ivermectin (IVM), the first introduced macrocyclic lactone. The pharmacokinetics of doramectin has been studied in cattle (Wicks et al., 1993; Nowakowski et al., 1995; Gayrard et al., 1997) and compared to ivermectin (lVM) in cattle (Lanusse et al., 1997). Lanusse et al. (1997) reported higher values for the area under the curve (AUC) and mean residence time (MRT) and a smaller elimination half-life (t 1/2b ) for DRM compared to IVM. The phamacokinetics of IVM has been extensively studied following subcutaneous (s.c.) injection in different animal species (Marriner et al., 1987; Edwards et al., 1988; Scott & McKellar, 1992; Andrews et al., 1993). It has been reported (McKellar & Benchaoui, 1996) that there are large interspecies and interindividual variations in the pharmacokinetics of avermectins. For example, the maximum concentration (C max ) of ivermectin ranged from 15.3 ng/mL to 60.7 ng/mL in the horse and time to maximum concentration (t max ) ranged from 28.0 h to 80 h following s.c. injection of equal doses (Alvinerie & Galtier, 1997). These variations in pharma- cokinetic behaviour contribute differently to the clinical efficacy of the drug. Information on the pharmacokinetics of doramectin in sheep is lacking. The present work was designed to compare the pharmacokinetic parameters of doramectin and ivermectin after s.c. injection into sheep. Ten 2 year old Awassi sheep weighing 25±30 kg were used in this study. Animals were clinically healthy and parasite free as indicated by faecal examination. They were kept under normal field conditions, grazing on pasture and had free access to drinking water during the whole experimental period. Animals did not receive any drugs at least one month before the experiment. Sheep were allocated into two equal balanced groups, according to their body weight and identified by ear tags. Animals of the first group were injected with IVM (IVOMEC 1%, Merk & Co., Inc., Whitehouse station, NJ, USA) subcutaneosly in the shoulder area at a dosage of 200 mg/kg. Animals of the second group were injected with doramectin (Dectomax 1%, Pfizer, Inc., Cairo, Egypt) at the same dosage and route. The two products are available for cattle and sheep treatment. Blood samples (5 mL) were taken from the jugular vein in heparinized vacuum tubes prior to treatment and at 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 18, 25, 32 and 40 days post-treatment. Blood samples were centrifuged at 3000 6 g for 20 min and the recovered plasma was kept in plastic vials and frozen at ±20 8C until analysed within 6 weeks. Samples collected before drug admin- istration were pooled and fortified with known concentrations (0.025±25 ng/mL) of DRM or IVM and kept frozen for the same period until analysed for establishment of calibration curves. The two drugs were analysed by high performance liquid chromatography (HPLC) with solid phase extraction and fluorescence detection using the procedure previously described by De Montigny et al. (1990) and Lanusse et al. (1997) for IVM and DRM. Fortified and experimental plasma samples were incubated at room temperature for 20 min. Plasma (1 mL) was deproteinized with 1 mL acetonitrile and 0.25 mL deionized water. After shaking for 10 min, the tubes were centrifuged for 10 min at 4000 6 g. The recovered supernatant was transferred to a cartridge (Supelclean 1 , LC 18 , 100 mg, Supelco Inc, Bellefonte, PA, USA). The cartridge was preconditioned with 5 mL of methanol: water (1:1, v/v) and then dried with positive pressure for 15 s. Drugs were then eluted with 8 mL methanol. The elute was evaporated to dryness under a gentle stream of nitrogen at 50 8C in a water bath. The dry residue was dissolved in 100 mL of a derivatizing agent consisting of 100 mLl- methylimidazole in acetonitrile (1:1, v/v) and 150 mL trifluor- oacetic anhydride in acetonitrile (1:1, v/v). After derivatization, samples were filtered through a 0.45 mm filter and 20 mL of the sample was injected into the HPLC system. A mobile phase consisting of acetic acid 2 %: methanol: acetonitrile (4: 32: 64, v/v/v) was pumped at a flow rate of 1.5 mL/min through a Vertex Eurosphere C 18 5 mm column (250 6 4 mm) with fluorescence detector (model RF 551, Shimadzu, Kyoto, Japan). The excitation wave length was 365 nm and the emission wave length was 475 nm. All reagents and chemicals were HPLC grade or of high purity. The plasma concentration of both drugs vs. time for each individual animal was best fitted to a two-compartment open model as described by Baggot (1977) and Gibaldi & Perrier #2000 Blackwell Science Ltd 49 J. vet. Pharmacol. Therap. 23, 49±52, 2000. SHORT COMMUNICATION Comparative pharmacokinetics of doramectin and ivermectin in sheep A. H. ATTA* & M. N. ABO-SHIHADA Department of Basic Veterinary Medical Sciences, Faculty of Veterinary Medicine, Jordan University of Science and Technology, P.O. Box 3030, Irbid-Jordan. *Correspondence (Paper received 28 October 1998; accepted for publication 22 October 1999) Ahed Bhed Ched Dhed Ref marker Fig marker Table mar- ker Ref end Ref start Paper 229 DISC

Upload: atta

Post on 06-Jul-2016

226 views

Category:

Documents


1 download

TRANSCRIPT

Page 1: Comparative pharmacokinetics of doramectin and ivermectin in sheep

�������� ��� � � � ��������� �� �������������� ���� ��

������������� ����� ������ �� ���� ����� ���������� ��

���� ����� �������� � ������� ������� �� ������� �!" �# ���

$��� �������� ���������� ������ %�� ��������&���� �$

�������� ��� ��� ������ ������ ���&� �� ���� �����

'���&���& �� ���� ���(� ������� �� ���� ���)� �� �������� ��

������� ��" � ������ �*����� �� �� # ���)� *����� �� ��

����)� �������� �+��� ������ $�� ��� ���� ���� ��� �����

���� �� ��� ������� ��� ���� �� � ������� ������

���$��$� ���,-�� $�� �� �������� �� !" %�� �������&����

�$ !" ��� ��� �.������� ������ $�����+ �����������

�� � � /���� �$$���� ���� ������ � ����� �� �� # ��0)�

1������ �� �� # ��00� 2���� 3 �4�����# ���-� 5����� �� �� #

����� !� ��� ��� �������� � �4����� 3 6������# ���7� ����

����� ��� ���+� ��������� �� ��������� ������� ���

��������&���� �$ ��������� 8�� �.�����# ��� ��.���

��������� ���.� �$ ������� ��+�� $��� �( � +,�* ��

79 ) +,�* ��� ����� �� ��� �� ��.��� ���������

����.� ��+�� $��� -0 9 � �� 09 � $�����+ � � /���� �$ �:���

����� �5����� 3 ������# ���)� %���� ������� �������

��&��� �������� �������� �$$������ �� ��� ����� �$$����

�$ ��� ���+ !$������ � ��� ��������&���� �$ ��������

����� � ���&+ %�� ������ ���& ��� ���+�� �� �������

��� ��������&��� ���������� �$ �������� �� �������

�$��� � � /���� �� �����

%� - ���� ��� 5���� ����� ��+�+ -(;�9 &+ ���� ����

��� ����� 5���� ���� ������� ������� �� ������� $��� ��

������ �� $����� �.����� %��� ���� &��� ���� �����

$��� ������# +��<+ � ������� �� ��� $��� ������ ��

��&+ ����� ���+ ��� ����� �.�������� ����� 5����

�� �� ������ �� ���+� �� ����� �� ���� ��$��� ���

�.������ 2���� ���� ��������� �� ��� �:��� �������

+�����# ������+ �� ���� ���� ��+�� �� ���$�� �� ��� ��+�

5���� �$ ��� $��� +���� ���� /����� ��� !" �!"= 1> �?#

��& 3 >� # !� # ��������� �����# '@# A25� ������������

��� �������� ���� �� � ����+� �$ -99 �+,&+ 5���� �$ ���

����� +���� ���� /����� ��� �������� ��������. �?#

B$<��# !� # >���# 1+���� �� ��� ���� ����+� �� ����� %�� ���

�������� ��� �������� $�� ������ �� ����� ��������

6���� ������� �( �*� ���� ��&� $��� ��� /�+���� ��

�����<�� ������ ����� ���� �� �������� �� �� �# -# �# C# (#

7# )# 0# ��# �0# -(# �- �� C9 ���� ������������� 6���� �������

���� ����$�+�� �� �999�� $�� -9 � �� ��� ���������

������ ��� &��� ������ ���� �� $��<� �� ;-9 �> ���

������� ��� 7 ���&� 2������ ��������� ��$��� ���+ ����

������ ���� ������ �� $���$�� ��� &�� ����������

�9 9-(;-( +,�*� �$ �� �� !" �� &��� $��<� $�� ��� ����

����� ��� ������� $�� ����������� �$ �������� ������

%�� ��� ���+� ���� ������� �� �+� ���$������ �:��

��������+����� �DB*>� ��� ���� ����� �.������ ��

$���������� ������� ��+ ��� ��������� ��������� ��������

�� �� ��+� �� ��� ����9� �� *����� �� ��� ����)� $�� !"

�� �� 8���$�� �� �.�������� ������ ������� ����

������� �� ���� ����������� $�� -9 � B����� �� �*� ���

�������<�� ��� � �* ��������� �� 9 -( �* ���<��

����� 5$��� ���&+ $�� �9 �# ��� ����� ���� ����$�+�� $��

�9 � �� C999� � %�� ��������� ��������� ��� ����$�����

�� � ������+� �2���������

# *>�0# �99 �+# 2������ !�#

6����$���# B5# A25� %�� ������+� ��� ���������� ��� (

�* �$ �������E ����� ��E�# �,�� �� ��� ���� ��� ������

�������� $�� �( � ���+� ���� ��� ������ ��� 0 �* �������

%�� ����� ��� ���������� �� ������ ���� � +���� ������ �$

���+� �� (9 �> � ����� ���� %�� ��� ������ ��� ��������

�99 �* �$ � ������<+ �+�� �����+ �$ �99 �*��

���������<��� ��������� ��E�# �,�� �� �(9 �* ��$�����

������ ������� ��������� ��E�# �,�� 5$��� ������<���#

������� ���� $������ �����+� � 9 C( �� $���� �� -9 �* �$ ���

������ ��� /����� �� ��� DB*> ������ 5 ����� �����

�����+ �$ ����� ��� - ?E �������E ��������� �CE �-E 7C#

�,�,�� ��� ������ �� � $��� ���� �$ � ( �*,� �����+� �

"����. 1��������� >�0 ( �� ����� �-(9�C ��� ���

$���������� �������� ������ �8 ((�# 2����<�# 4����# @����

%�� �.����� ���� ��+�� ��� �7( � �� ��� ����� ����

��+�� ��� C)( � 5�� ���+��� �� �������� ���� DB*>

+���� �� �$ �+� �����

%�� ������ ��������� �$ ���� ���+� �� ��� $�� ����

������ ���� ��� ���� $���� �� � �������������� ���

����� �� �������� �� 6�++�� ���))� �� ����� 3 B�����

�-999 6���&���� 2���� *�� C�

� ���� ���������� ������� ��� C�;(-# -999 2D=�% >= A'!>5%!='

>��������� ��������&���� �$ �������� �� ������� �����

5 D 5%%5F 3

' 56=�2D!D5�5

���������� �� ����� ���������� ������ ��������� ��!��� ��

���������� �������� ����� ���������� �� ������� ��� ��������"��

��#� ��$ %&%&� '�(��) ������ *�������������

�B���� ������� -0 =������ ���0� �������� $�� �������� -- =������ �����

����6���

>���

����

��$ ���&��

8+ ���&��

%���� ����

&��

��$ ����$ �����

����� �� �

Page 2: Comparative pharmacokinetics of doramectin and ivermectin in sheep

���0-� %�� ��� �.������ ����� �$ � �����������+ ���+���

��2%�!B�

# ������� !� � ��� �������� ������� � +��� ���

�+���� ��������� ���$$��� ������ ���������� �� ���

%�� ������ ������ ���� ������ �4��� ��� �������� ��+

��� ����� �:����� ��+����� ������ �$ ��� ���������;���

���� ������ ���+ ��� ������ ��+����� ������ �����

%�� ���� �$ �������� �4��� �$ �� �� !" $��� ��� � � �����

��� ���������� $��� ��� ����� �$ �������+� �$ ��� ���+

����+ �� �� �������� %�� ���� ���� ������ ���+

��������� �� ��� ����� ���9;�� �� ��� ���� ���� ���

����� ��������� �� ��� ����� ���� $��� ��� <��� ��

��� ���� ���� ��� ���� �������� ��+ ��� �����<�� ���� %��

���� $��� ���� ��� �� $�� ����;�� ��� �������� �� �,&��

����� � � ��� ������ ��������� �� ��� ���� ��� ��� %��

����� ���� ���� ��� ����� ���9;�� ��� �������� �� ��� ��� �$

��9;� �� ���;� %�� �� ��� ���������� � ����� ���

%�� �������� �� ������ ���$����� ���,-��# ��,-��� ����

���������� �� 9 7��,&�� �� 9 7��,&�� ����������� %�� ���

������� ��� ��� ���������� �� $������E ��+��,��

%�� �$$����� ������ ��� ��� &��� ���������� $�� ��

�� !" ��� ������ $�� �+$���� �� ��� �;����� ������

�� ���� �$ 2B22�!'# "1� ) (�� �$$����� ��� ��������

�+$��� �� � � 9 9(

%�� �������� ������ ���� $�� ��������� �$ ��� ���

��������� ���+� +��� � ����� ��� �$ ������� �$ 9 9( ��

9 90 +,�* $�� �� �� !" # ����������� %�� ��+�����

��������� ���$$��� ��-� �$ ��������� ������ �������

���������� �� ���& ����� ��� 9 �)( �� 9 ��) $�� ����

�������� ����� ���� ������ ��� ������ $�� ����������

������ 9 ( �� -9 +,�* �������� ������ $�� ��� ��� ���+�

��� ������ �� ������+ ��� ���� ���� ��� ����� �� ����

��������� ��������� $��� ������ �� ���� ��������� $���

������� $���$�� ��� ����� ���������� �� ���/����� ��

����� �.������ �� ������<��� ���������� �� ��������

������ ��� )( ��7 ( �� )7 0�( 7 $�� �� �� !" #

����������� �������� �$ ��� �������� ������ �� �$$����

��� ������� ������ � ���$$��� �$ ������ �$ 7 ( ��� � ��

( )? �!" � %�� ����� ��� �$ :���$���� ���� +��� �

���$$��� �$ ������ � -9? ��� 9 � ��� � �� 9 �( �!" �

+,�* %���� ����� ���� �$ :���$���� ��� +�������

��������# �� ��� ��� �������� ������ ���������� $�� ����

���+� ���� ���� �+��� ��� ����� ���� "������ ���� �$

:���$���� �9 9(;- +,�*� $�� !" �� �� ���� ���

��������� �������� ������ �� �� # ����� 2���# ����� *����� ��

�� # ���)� �����+ � ��� ������ �$ �.������# ������<���

�� ��� ��� �� DB*> ������

%�� ��� ������ ���������� �$ �� �� !" �������

�+��� ��� ��� ���� 8+ � %�� ���������� �$ �� ��

!" �� ��� �$��� � � /���� �$ -99 �+,&+ �$ ��� ��:�����

$��� ���� 0 (7�- (� �� �� 7��� �0 +,�*# �����������

5$��� C9 ���� �$ � � /����# ������ ��������� ������ ��

- 7��9 (� +,�* $�� �� �� 9 77�9 �� +,�* $�� !"

%�� �+��� ������ ��������� �$ �� �� �������� �� ���� �$

!" ������ � ( ���� C9 ���� ������ � /����� ����� �� �������

�� ��� ��������� ����������� �+��� �� ������� ������

���� ������ �$ �������� ������ �� �� # ����� %��

��������&��� ���������� ���� ������� ��� ������� �$

�� �� !" �$��� � � /���� �$ -99 �+,&+ ����� ���

���� %���� � %�� �������� �$ �� �� !" $�����+

���� � � ��������� ��� ���� �� ������ �� � ��+ ���$��$�

�$ �������� �- )� ���� $�� �� �������� �� � -� ���� $��

!" � %�� ���� �������� �$ ��������� �$��� � � /����

����� �� ��������� �� ��� ���� ������� �$ ��� ���+ $��� ���

��:����� $�������� �*� �� �� # ��0(� ��&� �� �� # �����

=&��� �� �� # ���(� %�� �$$����� ��� ���$��$� �$ ��������

������ �� �- )� ����� �� !" �� -� ����� ��� ��

��������� �� ��� �$$����� �$ ��� �������� �$ ��� ��:�����

$�������� ! ��� ���& �� ���� ��� ��������� �����������

�-999 6���&���� 2���� *��# � ���� ���������� ������� ��� C�;(-

(9 ��,� ���� - �.� �(�)�������

102

101

100

10–1

Con

cent

ratio

n (n

g/m

L)

40.032.024.016.08.00.0

Days post-treatment

DRM

IVM

���� �� B����� ��������� �$ �������� ��� � �� �������

�!" � �$��� ����������� /���� �$ -99 �+,&+ �����

�� �� B�������&��� ���������� $�� �������� �� �������

�$��� ����������� /���� �� ����� �� � ���� �$ -99 �+,&+

�������� !�������

B��������� ��� 2� ��� 2�

4�� ����� 9 �0�9 -� � -7�9 7-

��,-�� ��� - )��� �( � -��9 �7

��. �+,�*� -- )�� )(F �7 ��- �(

���. ��� ( C�9 0�F - 7�9 ((

��9;� �+ �,�*� C9C�C0 C -0��09 0

��9;� �+ �-,�*� -())�-�9F �7-0���0

�� ��� 7 C��9 -7F ( 00�9 C�

4�- ����� 9 9��9 9-F 9 70�9 9(

4-� ����� 9 -��9 9C 9 0C�9 97

4�� ����� 9 97�9 9� 9 ��9 9�

��,-�� ��� �� C�- 9-F ) 9-�- 9(

4��# �������� ���� ������� ��,-��# ���$��$� �$ ��������� ��.#

��.��� ������ ���������� ���.# ��� �� ��.���

���������� ��9;� �� ��9;�# ���� ���� ��� �����

�����;��� ����� �� ���� ���� ��� $��� ����� �.����������

�� $��� ��# ��� ������� ���� 4�-# 4-� �� 4��# ����

������� ��������� ��� ��� �������������� ��� ������ ��,

-��# ������ ���$��$� F# �� &��� ���������� �$ ��������

� ��� �+$����� �$$���� $��� ����� �$ ������� �� �9 9(�

����� �� �

Page 3: Comparative pharmacokinetics of doramectin and ivermectin in sheep

�� �������� $�������� ����+ ������ ��E ����� ������

��9 E �9� �� !" ��:����� $�������� �����+ �$ 79?

�������� +�����E C9? +������� $����� !� ��� ��� ���� ����

$�������� �$ �� � ������ ��,����� ������ �������

������� � ������� ��� �����+�� ��������� �$ ����� ���+ ��

��� ��� �$ /���� ������ ���&� �� �� # ����� *��+�

������ ������� ��� &�� ���+�# 9 ����;9 77�� ��� $��

�� � ���� �������� ���� ����� ���+� ������ ������� ���

��,-�� �$ ��� ��� ���+� 2��� ��������� ������� ����

�$�� ��� ��������� �������� $�� ��������� ������ �����

������ $�����+ ��������� ��������� � ����� �� ��

��0)� 2���� 3 �4�����# ���-� 5����� �� �� # ����� %��

�������� ���$��$� �$ �������� �$ �� �- )� ����� �����

��� ������ ����� ��� �+��� ��� ���� �������� ������ �� �

����# '���&���& �� �� # ���(� %�� ���������� �� ��� ��������

����� ������ ��������� �$ �� ����� ��� ����� ���.#

-- ) +,�*� �������� �� ����� �������� ������ ���.# �) (

+,�*� *����� �� �� # ���) �� -) 0 +,�*# '���&���& �� �� #

���(� 2���� $�+� ���� �������� $�� !" ����� ���.#

�7 � +,�*� �������� �� ���� �������� ������ �C- 0 +,�*#

*����� �� �� # ���)� !� ��� ��� ��++����� ���� �+� ��������

�$ ��� �������� ��������� ��� ����� ���� �������

$���� ����� �*����� 3 B������# ����� %����$��� � � ��++�����

���� �+� $�� �������� �$ ��������� �� � ���+� $�� ��������

����� ��� �������� �� ��� ��+ ��������� �$ ���������

������ �� ��� ���������� �������� ������� �$ ���� �����

������ �� ��� $���� ������ %�� ������� �������� �$ ��

���������� �� ��� �������� ������� ��� �� ���& ���������

����.# ( C �����# �� ��� ������� ��� ���� 7 C� �����

�������� �� !" ����.# - 7 ����� ��� ( 00 ����� %�� ��������

�� $�� �� �C9C�C0 ( + �,�*� �$��� � � /���� �$ -99

�+,&+ ����� ��� ����� ��� ���� �������� ������

�7-)��� ( + �,�*# *����� �� �� # ���)� /����� ��� �

����� ���� �� ��� ���� ����� %�� �$$����� ���������� ���

��� �������� ����� ������ ��������� ����� ��� ������

�� ��$�� ��� ��++���� ���� ��� $�� ����� �$ ��� � � �����

����� � � ������� ��������+ $����� ��� ������� �$

��������� ��� ������ 5����� 3 ������ ����)� ����

�������� �+��� ������ ���������� �$ !" ���� ���

�� ����� ������ �� ��++��� �+��� ����������� �� �����

��������� �$ !" ���� ��� �� ����� ������ %�� ���+��

���� ���� ��� �� ������ ���������� �� ��� ����� ��

�������� �� ���� �$ !" ���������� �� ��� ��+�� �� �7 C�

����� �������� �� ���� �$ !" �( 00 ����� �� ��� �+���

������ ���$��$� �$ �� ��� !" �� � 9 9(� %��

������ ���$��$� �$ �� ��� C ����� ����� ��� ��+��

��� ���� �������� ������ �7 (� ����# *����� �� �� # ���)�

�������� ������� $�� �������� ����� � ���+�� ��� ������

!� ������ �� ����� ��� ���� ��� ��� ������ ��������� �$

!" ����� �+�� �� ������� �� ��� ��������� ��������

����+��� �$ ������� �������� ����� � �4����� 3

6������# ���7�� %�� ����� ���� �� ���� $�� �� �� ��

������ ������ � ������ ��� ���� �$ !" �� ������ ��

��+�� ��,-�� �� ���� �+��� ������ ������ ���������

��� ���� �$ !" = ��� ����� ��� ��� �$$���� �$ �� ������

$��� � ����� $�������� �� ����� ����� ��� ������ ��

������ �� �� �- ���� ���&� �� ���� ����� %�� ���� ���� ��

��� ������ ��� ���� $�� � ��+ ����� �������������

���������� ���� ��:���� � ���� ��+ ��������� ����� ��

���� ����� ������ �������# ��+������� �$ ��� ����� �$

���������# ��������� ��� ���+��� �.������ $�����

�6�+� 3 �4�����# ��00� %��� �.����� $����� ���

�������� � ������� ��& $��� ��� ��������� �� �����+���

���� �$ ���

5>4'=�*1�� 1'%2

�� ����� �&� �� ���& ��� ������ �$ ����$� ��������#

@���� A������ �$ 2���� �� %������+�# $�� �������+ ���

���& ����� G --��7� �� ��� �� ���& �� 5���/ 5��=���

$�� �.������ ������� ��������

�181�1'>12

5�����# 3 ������# B ����)� >��������� ��������&��� �������

��� �$ ��.���� �� ������� �$$���� ���� ������ �!���� ��

���������� ����������"� ��� �������!����# �� ������� ��� -�;07

5�����# 2 @ # 8�����# # B��# @ � 1 3 *�������# 6 ������

'������� �++ ������ �� ������ ��������� �$ ������� �$��� ��

��������� �� ��� ���� �>����� ������� �������� ���������� ������#

���� �7�;�7�

6�++��# @ � ���))� ���������� �� ��!" ����������� �� �������� �������/ ���

(���� �� ���������� �������� ����������"� � 6 2������ 3 >� #

B���������

6�+�# @ 5 3 �4�����# H 5 ���00� %�� �������������� �$

������� ����� �� ������ �!���� �� ���������� ����������"� ���

�������!����# ��# -79;-70

�� ��+�# B # 2��# @ �2 4 3 B����# @ " ����9� *:��

��������+����� ��������� �$ ������� ���� ������ ���

��$���������� ������� �� '���������<��� �� ��� ������<���

���+�� �!���� �� ��������!����� ��� ���������� ��������# �� (9);(��

1������# � # �+�����# 5 # D�����# ' # =���# * 3 6���&���+�# 5

���00� %�� ������� ������� ��������� �$ ������� �$��� �����

����� �� �������# ������ �� ���� ������ 0!������ �!���� �� �������

����������"�# ��� 70�;70C

�������# " # 5�����# 3 %����# B * ����)� >���������

��������&��� ���$��� �$ �������� �� ������� ������

$�������� ������ �!���� �� ���������� ����������"� ��� �������!)

����� �� ������� ��� -�;07

�����# 3 B�����# � ���0-� ��������1������� -� �� ����� ��&&��

!�# '�� I��&

�����# 5 > # 1���# ' 5 # �����# 4 5 8 # 6����# 6 8 # ����# 2 B #

D�����# 4 2 # 4���# 6 # ��&�# 2 � # *���# � # ����������# 5 @ # 6����#

> ! # D������# 5 3 2������# � @ ������ ��������E � ����� ����

��������� ���������� ����������"�# ��� (;�(

*�����# > 3 B������# � ������ ��������� ������ ����������+���

��������� �� ����� �$$���� �$ ��������� ���������� ���������)

�"�# ��� �-�;�(0

*�����# > # *$����<# 5 # "�&��# � # 5�����<# * # 2����<# 2 # 2����# @ 8 #

������# B 3 5�����# ����)� >��������� ������ �������

&���� �$ �������# ��.���� �� �������� ������ �!���� ��

���������� ����������"� ��� �������!����� ��� ��;��

*�# B # 8&# � # ������# @ 3 6���+��# @ ���0(� B�������&����

������ �$ �������E �$$��� �$ $�������� ���������� ��������

���!���������# �� -(�;-70

���������� ��� ���������� 1������� �� ����� (�

�-999 6���&���� 2���� *��# � ���� ���������� ������� ��� C�;(-

����� �� �

Page 4: Comparative pharmacokinetics of doramectin and ivermectin in sheep

�����# 2 1 # �4�# ! 3 6�+�# @ 5 ���0)� %�� ��������&���� �$

������� �$��� ���� �� ����������� ��������� �� ����� ��

������ �!���� �� ���������� ����������"� ��� �������!����# ��� �)(;�)�

�4�����# H 3 6������# D ����7� 5�������� �� ��������

�!��� �� ���������� ����������"� ��� �������!����� ��� ���;�(�

'���&���&# # *���# # 2���# � # *�+�# ' # ��<# � #

*�&��<����# @ # ���# ' # D����# � 3 @���# � ����(� B�������&�

���� �� ���:������� �$ ���������� ��������� ��������

������ �!���� �� ���������� ����������"� ��� �������!����# ��� -�9;-�0

=&���# 5 # '�����+# D # '���# 3 6������# 2 ����(� !$�����

�$ ����� �$ ��������� � ��� ������ ��������� �$ �������

������ �������� �� ���������� �������# ��� -07;-0)

�����# 2 � # 2�����+�# @ 8 # 6����&# @ 3 D�+# � ������ ��������

�� �$ ������� ������ ��+ ����� ���� DB*> ��� ���������

�������� ������<��� �� ����� ����� $���������� �������

��������!����� ��������# �� (;-C

2���# � ������ >������ ����� �$ ��������� �� �+� ���$������

�:�� ��������+���� ��� $���������� ������� ���������� ����)

������"�# ��� (�;77

2����# 1 � 3 �4�����# H 5 ����-� %�� �������� �� ����

��������&��� ���������� �$ ������� �+� ���������� ��������

���!���������# ��� ���;�C7

����������# 5 @ # D�+# > # D����# % @ # 2���# � � 3 D�����# ' >

������ B������� �$$���� �$ �������� �+��� �.�������� ����

���� $����� ������ ���������� ����������"�# ��� C(;(9

��&�# 2 # 4��# 6 # ����������# 5 # *���# � # ������# 1 # ����# 2 3

2���# � ������ 1$$��� �$ $�������� � ��� ��������&���� ��

�$$���� �$ �������� ���������� ����������"�# ��� �);-7

(- ��,� ���� - �.� �(�)�������

�-999 6���&���� 2���� *��# � ���� ���������� ������� ��� C�;(-

����� �� �