cours de des 09/11/2012 anne contis vascularites médicamenteuses
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COURS DE DES 09 /11 /2012
ANNE CONTIS
Vascularites médicamenteuses
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Classification de Chapel Hill
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Epidémiologie
Manque d’études prospectives de prévalence
Pour ATS: 11% produisent ANCA, 4% vascularite clinique
PTU: 20 à 64% produisent ANCA, 6,5% vascularite clinique
( 100 cas publiés )
ATB (minocycline): 7% produisent ANCA
Anti TNF: 10% produisent des Ac ( 118 cas publiés)
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Principaux médicaments
Anti-thyroid drugs Benzylthiouracil Carbimazole Methimazole Prophythiouracil
Antibiotiques Cephotaxime Minocycline
Anti-TNF alpha Adalimumab Etanercept Infliximab
Psychotropes Clozapine Thioridazine
Autres Allopurinol D-Penicillamine Hydralazine Levamisole Phenytoin Sulfasalazine
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ATS et vascularites
PTU>>> néomercazole (ratio 8,3: 1)50% lupus induits et 50% vascularitesSex ratio 4:1 , ethnie japonaise+++Atteinte organe plus fréquente++ (rein, poumon)Formes plus sévères Longue exposition (42 mois en moyenne)p-ANCA anti MPO+ (réactivité croisée avec TPO)
mais formes sévères symptomatiques liées à c-ANCA
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Anti TNF alpha et vascularites
118 cas rapportés entre 1990 et 200839 cas de vascularites sur 1 an en France50% liées à infliximab et 50% aux formes S/C87% PR Diag. 38 semaines après introductionPatients de plus de 50 ansAtteinte extra cutanée ds 25% casEffet classe
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Anti leucotriène et Churg and Strauss?
Guilpain P, Viallard JF, Lagarde P, Cohen P, Kambouchner M, et al. Churg–Strauss syndrome in two patients receiving montelukast. Rheumatology 2002; 41:535–539
T Hauser, A Mahr,C Metzler, J Coste, R Sommerstein,W L Gross, L Guillevin, B Hellmich.The leucotriene receptor antagonist montelukast and the risk of Churg-Strauss syndrome: a case–crossover study . Thorax 2007;63:8 677-682
Harrold LR, Patterson MK, Andrade SE, et al. Asthma drug use
and the development of Churg-Strauss syndrome (CSS). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 Jun;16(6):620-6.
->conclusion FDA en 2009: “no one class of LTA is associated with CSS…. and LTA are safe”
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Physiopathologie
Multifactorielle3 hypothèses:
MPO convertit médicament en métabolite cytotoxique immunogène -> activation LT, coopération LB et production ANCA
Accumulation métabolite intracytoplasmique PNN -> liaison avec MPO-> switch conformation-> nouveaux épitopes Ag-> switch spécificité ANCA
Induction apoptose PNN -> exposition membranaire Ag -> production ANCA continue
Prédisposition génétique?
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Clinique
Proche des vascularites à ANCA primitives
1-Formes les plus fréquentes:
Tropisme cutané+++ (63% cas)
Arthro-myalgies
Fièvre +/- AEG
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Signes cutanés et articulaires
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Signes cutanés
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Clinique
2-Formes systémiques plus rares:
Rein++ (19% des cas): protéinurie, hématurie, IR. GNRP et IRC terminale rares
Poumon: hémorragie intra alvéolaire, pneumopathie interstitielle, rares SDRA
Cas exceptionnels: surdité perception, péricardite, atteinte SNC (troubles cognitifs, pachyméningite…)
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Diagnostic
Souvent compliqué et tardif
Clinique évocatrice mais pas spécifique
Interrogatoire primordial!! : prises médicamenteuses dans les 6 mois, lien temporel
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Anapath
Biopsies utiles au diagnostic de vascularite et exclusion diagnostic différentiel
Peau: leucocytoclasie et nécrose fibrinoide petits vaisseaux
Rein: typiquement glomérulonéphrite pauci- immune avec nécrose
Poumon: LBA: alvéolite neutrophilique et macrophages riches en hémosidérine
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Anapath peau (1)
Débris nucléaires poussiéreux= leucocytoclasie
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Anapath peau (2)
Nécrose fibrinoide
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Anapath rein
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Biologie
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ANCA
Vascularites médicamenteuses= vascularites à ANCA
Typiquement p ANCA dirigés contre plusieurs types Ag: MPO+++, HLE, cathepsin G, lactoferrine
Forte association spécificité HLE-ANCA et lactoferrine-ANCA avec vascularite médicamenteuse
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HLE- ANCA
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ANCA
Vascularite primitive:
Titre plus faible Avidité élevée Toutes classes Ig Cible Ag unique
Vascularite médicamenteuse:
Titre plus élevé Avidité faible Pas d’IgG3 Cibles Ag multiples
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ANCA
Monitoring ANCA non fiable
Pas de corrélation clinique systématique
Persistance ANCA malgré rémission
Augmentation titre non prédictive de rechute
Avidité des ANCA= meilleur marqueur d’activité
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AECA?
Anticorps anti cellules endothéliales
Impliqués dans pathogénie lésions vasculaires
Yu F, Zhao MH, Zhang YK, Zhang Y,Wang HY. Anti-endothelial cell antibodies (AECA) in patients with propylthiouracil (PTU)-induced ANCA positive vasculitis are associated with disease
activity. Clin. Exp. Immunol. 2005; 139: 569–74.
->Si ANCA+ mais AECA-: pas de signes cliniques
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Diagnostic positif
1. Signes et symptômes de vascularite temporellement reliés à l’utilisation du médicament et régressant à l’arrêt
2. ANCA positifs avec cibles Ag multiples
3. Exclusion diagnostic différentiel (infection/néo/vascularite primitive)
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Traitement
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Traitement
1ère étape:
Eviction agent causal
Déclaration pharmacovigilance!!!
Pas de réintroduction du médicament (voire de la classe)
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Traitement
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Traitement
2ème étape: Immunosuppresseurs?
Si symptômes peu spécifiques et mineurs: arrêt ttt causal seul
Si atteinte d’organes: corticoïdes 1mg/kg/j 4 à 8 semaines puis sevrage en 6 à 12 mois
Si atteinte rénale ou pneumo sévère: boli Solu et Endoxan ou MMF ou Azathioprine
Si Sd pneumo-rénal: plasmaphérèses
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Traitement
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Pronostic
Bon, surtout si arrêt médicament en cause précoce!Evolution favorable en 1 à 4 semaines pour formes
limitéesPas de rechute
Raisons bon pronostic: Signes cliniques modérés Éviction médicamenteuse éteint réponse SI ANCA moins avides et pas de sous classe IgG3
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Take home message
Savoir y penser!!
Eviter usage de médicaments inducteurs de vascularite médicamenteuse
Eviction médicamenteuse à la moindre suspicion
ANCA importants pour le diagnostic différentiel
Traitement immunosuppresseurs au cas par cas
Déclaration pharmacovigilance!
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Bibliographie
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Radić M, Martinović Kaliterna D, Radić J. Drug-induced vasculitis: a clinical and pathological review. Neth J Med. 2012 Jan;70(1):12-7.
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Mittie K Doyle, Marta L Cuellar. Drug-induced vasculitis. Expert Opinion on Drug Safety Jul 2003, Vol. 2, No. 4, Pages 401-409: 401-409.