Cours: Pharmacologie des récepteurs GABARécepteurs GABA Nous traitons surtout les récepteurs GABAAI. Bases1. Vue d’ensemble, introduction:

1. où est-ce qu’ils se trouvent dans le système nerveux?2. Autres récepteurs/canaux inhibiteurs3. La synapse inhibitrice

2. Fonction moléculaire/cellulaire des récepteurs GABAA1. Composition, Fonction2. Pharmacologie des récepteurs GABAA les benzodiazépines

3. Effet anxiolytique:1. Définition2. Comment évaluer

4. Autres modulateurs au récepteur GABAA: anesthésiques, éthanol (?)

II. Développements1. Une vue moléculaire du site des benzodiazépines sur le récepteur GABAA

1. Localisation du site benzo2. Vers des benzodiazépines spécifiques

1. Les bases (expériences sur les souris) le rôle des sous-unités α2. Effets des substances sous-unité-spécifiques

2. Un rôle pour les récepteurs GABAA extrasynaptiques

3. Cibles pharmacologiques autres que les récepteurs GABAA dans le système GABAergique

2 sortes de récepteurs GABA existent:

-récepteur-canal à Cl- GABAA

-récepteur GPCR GABAB

Les deux sont largement distribué dans le système nerveux, les récepteurs GABAA sont post-synaptique, tandis que les récepteurs GABAB sont localisés pré- ou post-synaptique

Comparison GABAA and B and glycine receptors, (table RD p472)

Figure 31.2 Simplified scheme of neuronal interconnections in the CNS. Neurons 1, 2 and 3 are shown releasing transmitters a, b and c, respectively, which may be excitatory or inhibitory. Boutons of neuron 1 terminate on neuron 2, but also on neuron 1 itself, and on presynaptic terminalsof other neurons that make synaptic connections with neuron 1. Neuron 2 also feeds back on neuron 1 via interneuron 3. Transmitters (x and y), released by other neurons are also shown impinging on neuron 1. Even with a such a simple network, the effects of drug-induced interference withspecific transmitter systems can be difficult to predict.

Signalisation le long des axons: Nav, Kv potentiel d’actionExocytose, relâchement des neurotransmetteurs: Nav, CavSignalisation à la synapse, glutamate, acétylcholine, glycine, GABA

Localisation des récepteurs GABA

Pos

t-syn

aptic

mem

bran

e

glial cell

2. Fonction moléculaire/cellulaire des récepteurs GABAA1. Fonction/Structure

- canal à Cl- (membre de la famille des récepteurs-canaux)- activation par liaison du neurotransmetteur GABA

→ hyperpolarise (le plus souvent) la cellule→ excitabilité ↓

(stabilisation du potentiel membranaire)

- voie principale inhibitrice dans le SNC

siteactivateur

GABAGABA

-- ---- -- ---- -- ----

Figure 1 Representations of GABA-activated ligand gated ion channels: A, general structure of one of the five protein subunits showing four membrane spanningregions; B, pentameric arrangement of the protein subunits showing the second membrane spanning region lining the pore of the ion channel; C, heteromericmakeup of a GABAA receptor with two α1, two β2, and one γ2 protein subunits; and D, homomeric makeup of a GABAC receptor with five 1 protein subunits. Chebib and Johnston, J. Med. Chem. 43, 1427

β

β

α α

γ

site activateur(GABA)

Cl-GABA

2.2. Pharmacologie des récepteurs GABAA

Benzodiazépines+

sites modulateurs

BarbituriquesAnesthésiques intraveineuses

Anesthésiques volatilesEthanol (?)

Activateurmolulateur

Figure 2 Potentiation of GABA responses by ZK 91085 at recombinant rat a1ß2 GABAA receptorsexpressed in Xenopus laevis oocytes. Application of GABA alone resulted in approximately 5% of themaximal current amplitude. Increasing concentrations of ZK 91085 were coapplied with GABA. Periodsof drug application are indicated by horizontal bars above the current records. Concentrations of ZK 91085 are shown in µM.

siteactivateur

Cl-

GABA

sites modulateurs

+

-

(toujours la même conc. de GABA)

I.2.2.1. Les benzodiazépines

From Buhr et al., JBC 272, 11799–11804, 1997, concentrations GABA, Ro: 1 μM

GABA

siteactivateur

Cl-

GABA

sites modulateurs

+

-

siteactivateur

Cl-

GABA

Mécanisme d ’action sur le récepteur

agoniste (p.e. Diazepam)+

agoniste inverse-+

sites modulateurs

concentration GABA [μM]

cour

ant C

l-

0

100 %

10 100 100010.1

antagoniste (p.e. flumazenil)ligands du sitebenzodiazépinique

barbituriques (phénobarbital)

Usages cliniques

Différences → pharmacocinétique

- demi-vie (de < 6h à >48 h, due aux différences dans lemétabolisme et l’excrétion)

Points communs des benzodiazépines:→ les effets pharmacologiques:

- anxiolytique- sédatif

- hypnotique- amnésiant

- myorelaxant - anticonvulsivant

→ pharmacodynamie:efficacité; différences dans la puissance égalisés par le dosage

Quelques exemples d ’applications:

Substance Marque Demi-vie(h) Utilisations principales

midazolam Dormicum© 2.5 hypnotique, anesthésique

oxazépam Seresta © 10 anxiolytique

clonazépam Rivotril © 40 anticonvulsivant, antiépileptique

- sédation

- dépression respiratoire (grande marge thérapeutique)

- amnésie antérograde

- rares réactions paradoxales (agitations, anxiété; triazolam)

- tolérance (surtout pour les effects sédatifs, plus lentement pour l’effet anti-épileptique)

-dépendance physique → syndrome de sevrage (anxiété, insomnie, convulsions)

→ problèmes avec benzodiazépines à action courte (rebond)

→ conclusions pour la thérapie:→ pour thérapies d ’une durée limitée

→ diminution graduelle de la dose à la fin de la thérapie

Efféts indésirables

fortement augmenté en cas d ’association à un autre dépresseur du SNC (alcohol, opioïde)

log dose médicament

% s

ujet

s

0

100

effet thérapeutique, p.e. anxiolyse

ED50

effet non-désiré, p.e. depression réspiratoire

marge thérapeutique

- sédation

- dépression respiratoire (grande marge thérapeutique)

- amnésie antérograde

- rares réactions paradoxales (agitations, anxiété; triazolam)

- tolérance (surtout pour les effets sédatifs, plus lentement pour l’effet anti-épileptique)

-dépendance physique → syndrome de sevrage (anxiété, insomnie, convulsions)

→ problèmes avec benzodiazépines à action courte (rebond)

→ conclusions pour la thérapie:→ pour thérapies d ’une durée limitée

→ diminution graduelle de la dose à la fin de la thérapie

Effets indésirables

fortement augmenté en cas d ’association à un autre dépresseur du SNC (alcohol, opioïde)

3. L’effet anxiolytique

Anxiety disorders as recognised clinically include: - generalised anxiety disorder (an ongoing state of excessive anxiety lacking any clear reason or focus)- panic disorder (attacks of overwhelming fear occurring in association with marked somatic symptoms, suchas sweating, tachycardia, chest pains, trembling, choking, etc): such attacks can be induced even in normal individuals by infusion of sodium lactate , and the condition appears to have a genetic component- phobias (strong fears of specific things or situations, e.g. snakes, open spaces, flying, social interactions)- Post-traumatic stress disorder (anxiety triggered by insistent recall of past stressful experiences).

The elevated plus maze shown on the right isalso used to test for anxiety-related behaviorin mice. The test is based on the same conflictbetween tendency to explore a novelenvironment and aversive properties of a brightly lit open arm. However, this test alsoincludes height above the floor and opennessof the arms. Two arms are completely open while the other two alternating arms are enclosed with clear Plexiglas. Anxiolytic drugsincrease the number of entries and time spentin the open arms. This test is also sensitive to both anxiogenic and anxiolytic effects.

Comment tester?

Alternatives:Tests de conflitComportement agressif

site activateur(GABA)

Cl-GABA

Benzodiazépines+

sites modulateurs

BarbituriquesAnesthésiques intraveineuses

Anesthésiques volatilesEthanol (?)

Activateurmolulateur

I. 4. Autres modulateurs au récepteur GABAA

Les anesthésiques généraux

-Plusieurs anesthésiques généraux volatiles et d’injection augmentent la sensibilitédes canaux GABAA pour le GABA (anesthésiques volatiles: agents halogénés, comme halotane, isoflurane; agents d’injection: propofol, barbituriques, etomidate, neurostéroides)-Les sites de liaison se trouvent sur les parties M2 et M3 des sous-unités α et β-Certains de ces substances agissent aussi sur des autres cibles comme les récepteurs glycine (comme activateurs) et des canaux acétylcholines nicotiniques neuronales (comme inhibiteurs)-Autres cibles de certains anesthésiques d’inhalation sont les canaux glutamate du type NMDA et le canaux K à « two-pore domains »

Figure: effet de l’anesthésique isoflurane sur le courant GABA

Ethanol

- Un verre de vin contient ~14 g éthanol

- Une concentration de 0.05 % correspond à 10.5 mM

- Il existe des évidences indirectes pour un effet de l’éthanol sur les récepteurs GABAA

-Par contre, sur des récepteurs clonés exprimés dans des cellules, les effets de l’éthanol sont très faibles ou nécessitent des concentrations énormes

-p.e., dans une étude qui identifiait un site de liaison de l’éthanol sur les récepteurs GABAA, la concentration d’éthanol utilisée était de 200 mM! (Mihic, S.J. et al., Nature 385, p389, 1997)-Une étude récente a proposé un effet à des concentrations de 1-3 mM sur des récepteurs GABAA contenant la sous-unité δ (Wallner et al., PNAS 100, 15218, 2003). Ces résultats n’ont pas pu être confirmés par des autres groupes de recherche (Borghese et al., J. Pharm Exp Ther 316, 1360 (2006))

II. Développements

1. Une vue moléculaire du site benzodiazépine

Benzodiazepines bind to the interface between α and γ subunits

1.1. Localisation du site benzodiazépine

Fig. 1. Homology of amino acid residues involved in agonist and modulatory drug interactions. An alignment of the rat subunit isoforms α1, ß2 and γ2 is shown. All subunits have a similar structure, with the N-terminal half carrying a putative S-S bridge and glycosylation sites exposed to the extracellular space. Four transmembrane helices, called M1–M4 are located in the C-terminal half. The numbers indicate amino acid residues of the corresponding mature subunit isoform. Amino acid residues putatively involved in agonist (GABA) binding are shown underlined, amino acid residues putatively involved in binding of ligands of the modulatory site for benzodiazepine-type drugs are shown in bold face. For the latter case, only those residues are emphasized that affect binding by a factor of at least tenfold. Amino acid residues of agonist and modulatory sites identical or directly homologous to each other are shown in the same colour. Both binding sites are located in the N-terminal, extracellular part of the subunits. (Sigel and Buhr, TiPs, 1998)

Fig. 2. (left figure) Hypothetical model of the GABAA receptor with the agonist and modulatory sites at subunit interfaces. Five subunits are arranged around a central Cl− ion-selective pore, that opens as a consequence of agonist (GABA) binding. The numbers indicate amino acid residues of the corresponding mature rat subunit isoform. Amino acid residues of agonist and modulatory sites identical or directly homologous to each other are shown in the same colour. A, agonist(GABA) binding site; M, modulatory site for benzodiazepine-type ligands. As two subunits contribute to each, the agonist and to the modulatory binding site, theymust be located at subunit interfaces. If the modulatory site is occupied, this fact is allosterically communicated to the agonist binding site whose function isaltered as a consequence. Sigel and Buhr, TiPS, 1998

Benzodiazepines bind to the interface between α and γ subunits

α: 1-6β: 1-3γ: 1-3(δ, ε, θ, π, ρ 1-3)

3D model of the benzodiazepine site

Figure 1. Pie chart illustrating the approximate abundance of different GABAA receptor subtypes in themammalian brain. Subscript x is indicated where the particular subunit is not known. Whithing PJ, Drug DiscovToday 2003, 8, 445.

Certains récepteurs GABA ne sont pas modulé par les benzodiazépines

α: 1-6β: 1-3γ: 1-3(δ, ε, θ, π, ρ 1-3)

-Le pentamer contient 2 sous-unités α, 2 sous-unités β et une autre sous-unité-Les canaux contenant une sous-unité γ2 possèdent un site de liaison pour les benzodiazépines-Ceux qui contiennent une sous-unité α4 ou α6 ne sont pas sensible à la majorité des benzodiazépines utilisés

1.2. vers des benzodiazépines plus sélectives

Problème:Les benzodiazépines ont un très large spectre d ’effets

→ Corrélation entre sous-type de récepteur et rôle physiologique?

→ Il serait souhaitable d ’avoir des benzodiazépines (ou analogues) plus sélectifs,par exemple des substances qui...

- sont anxiolytique sans être sédatif- n ’induisent pas de tolérance et dépendance

adapté de NEJM 344:1247

→ → le large spectre d'effets des benzodiazépines est potentiellement du à la diversité des récepteurs GABAA

αα β

β γ

Membrane

Cytoplasm

Pour tester si les sous-populations de récepteurs GABAA ont des différents rôles, deux approches sont possibles en principe:

-1. tester les effets de substances qui agissent spécifiquement sur le site benzodiazépine d’un sous-type de canal GABAA

-2. tester les effets des benzodiazépines non-spécifiques sur des animaux qui portent une mutation qui détruit le site aux benzodiazépines dans une population de canaux spécifiques (p.e. ceux contenant la sous-unité α1)

siteactivateur

site modulateur

GABA

√

Figure: principe de l’approche 2

L’approche 2 a été appliquée et a produit des informations intéressantes. L’équipe de Mohleravait remplace la sous-unité α1 par une α1 dont le site benzodiazépine était muté (αH101R)

γby specific

α

α

α

α

α

α

β

γ

α

α

α

Figure 2 Biochemical, morphological and electrophysiological characteristics of GABAA receptors in 1(H101R) mice. a, Western blots of GABAA receptor subunit proteins in wild-type and 1(H101R) mice with antisera recognizing GABAA receptor subunits 1, 2, 3, 5, 2/3 and 2. b, Immunohistochemical regional distribution of the 1 subunit in parasagittal brain sections from wild-type (left) and 1(H101R) mice (right). c, Displacement potencies of several benzodiazepine-site ligands at wild-type and 1(H101R) receptors, immunoprecipitated withan 1-subunit-specific antiserum. d, Autoradiographic distribution of total [3H]Ro15-4513-binding sites (left) and diazepam-insensitive [3H]Ro15-4513-binding sites (right) in wild-type mice (top) and 1(H101R) mice (bottom). Parasagittal brain sections were incubated with 20 nM [3H]Ro15-4513 in the absence (left) or presence of 100 µM diazepam (right). Low levels of diazepam-insensitive binding in wild-type mice represent the receptors containing the 4 or 6 subunit. e, Patch-clamp analysis of GABA responses in dissociated cerebellar Purkinje cells. The potentiation by diazepam (Dz) was 134 19% (mean s.e.m.; n = 12) in cells of wild-type mice and was reduced to 71 14% (n = 10) in cells of 1(H101R) mice (P < 0.05, t-test). The inverse agonist Ro15-4513 (Ro15) displayed an agonistic response in the mutant cells.

Testing drug-induced sedation (a), amnesia (b) and anticonvulsant activity (c)

b) 2 chambers, one dark, one well lit. Once the mouse enters thedark chamber, it receives an electrical shock. One day later thisprocedure is repeated and the latency to entering the darkchamber is measured.

(pentylenetetrazole induit des convulsions)

α α

α

Figure 3 Behavioural assessment of drug-induced sedation, amnesia and anticonvulsant activity in wild-type and 1(H101R) mice. a, Diazepam induced a dose-dependent decrease in motor activity in wild-type but not in 1(H101R) mice (n = 16 per group). b, In a passive avoidance paradigm, diazepam shortened the latency to re-enter the dark compartment 24 h after training in wild-type mice but not in 1(H101R) mice (n = 10 per group). c, Partial anticonvulsant activity of diazepam against pentylenetetrazole (120 mg kg-1 i.p.) in 1(H101R) compared with wild-type mice (n = 10–11 per group). All results are given as means s.e.m. Asterisk, P < 0.05; double asterisks, P < 0.01; triple asterisks, P < 0.001. Diazepam was administered p.o.; V, vehicle.

Behavioral assessment of myorelaxant, motor-impairing, ethanol-potentiating andaxiolytic-like actions

Horizontal Wire Test: Mice were lifted by their tails and allowed to grasp a horizontally strung wire (20 cm high, 1mm diameter, 15 cm long) with their forepaws and then released. The trials wereexecuted two times at 30 min after injection. The number ofanimals from a total of ten per treatment group that did not graspthe wire with the forepaws or actively grasp the wire with at leastone hind paw within 3 s was determined. In the vehicle treatmentgroup, this number was consistently zero.

For the righting reflex test, mice were placed on their back, andthe time (in min) to right themselves (all four paws under their body) was recorded. Mice received an intraperitoneal injection of 3 g/kg 15% ethanol solution, 30 min after having been treated with eithervehicle or diazepam

Figure 4 Behavioural assessment of myorelaxant, motor-impairing, ethanol-potentiating and anxiolytic-like actions of diazepam in wild-type and 1(H101R) mice. a, Dose-dependent impairment of the grasping reflex in wild-type and 1(H101R) mice (n = 10–11 per group). b, Dose-dependent decrease of the latency to fall off the rotating rod in wild-type and 1(H101R) mice (n = 10 per group). c, Dose-dependent potentiation of the sedative effect of a 15% ethanol solution in wild-type and 1(H101R) mice (n = 5–15 per group). d, Dose-dependent increase of the percentage of time spent in the lit area in wild-type and 1(H101R) mice (n = 10 per group) tested in a light/dark choice paradigm. e, Dose-dependent increase of the number of open arm entries (in percentage of total number of arm entries) in both wild-type and 1(H101R) mice (n = 8–11 per group) exposed to an elevated X-maze. Results are given as means s.e.m. Asterisks, P < 0.05; double asterisks, P < 0.01; triple asterisks, P < 0.001. Diazepam was administered p.o.; V, vehicle.

α

γ

β

ρ

δ

α1 est responsable pour: sédation, amnésie antérograde

α2 est responsable pour: anxiolyse, myorelaxation

La présence de α5 rend les souris un peu moins performantes dans des tests de mémoire et d’apprentissage(la sous-unité α5 est présent dans le hippocampe)

Par contre, le développement de tolérance et dépendance n’a pas pu être attribué à un sous-type spécifique

Les observations obtenues des souris « knock-in » ont pu être confirmé avec des ligands spécifiques

Enhanced Learning and Memory and Altered GABAergic SynapticTransmission in Mice Lacking the α5 Subunit of the GABAA ReceptorNeil Collinson et al., J. Neurosci 2002

α5 -/-α5 -/-

α5 -/-α5 -/-

Fig. 8. 5IA enhances performance in the delayed-matching-to-position version of the Morris water maze. A, in two separate experiments, 5IA produced a significant enhancement in performance in the delayed-matching-to-position water maze as measured by the increase in the difference in time, averaged over5–8 test days, between finding the hidden platform location in trial 2 compared with trial 1 (intertrial interval 4 h). In the low-dose experiment, 5IA had a minimal effective dose of 0.3 mg/kg, whereas in the high-dose experiment, the compound was effective at all three doses tested (0.3, 1, and 3 mg/kg). *, p < 0.05 versus vehicle-treated animals. B, occupancy of rat brain BZ sites by 5IA was measured 0.5 and 4.5 h postdosing (corresponding to the times of trials 1 and 2, respectively). Occupancy was dose-dependent but was not appreciably different at these time points. C, ability of 5IA (3 mg/kg p.o.) to increase the meansavings was prevented by the nonselective BZ antagonist flumazenil (10 mg/kg i.p.) given 15 min before trial 1, indicating that the effects of 5IA are mediatedvia the BZ site of GABAA receptors (presumably of the 5 subtype). Values shown are mean ± S.E.M. (n = 9–10 group). **, p < 0.01 compared with vehicle-vehicle group; +, p < 0.05 compared with 5IA-vehicle group.

An Inverse Agonist Selective for α5 Subunit-Containing GABAA Receptors Enhances Cognition, G. R. Dawson et al., J Pharm. Exp Therap. 2005

Figure 2. Schematic diagram illustrating that the general anesthetic actions of the i.v. drugs etomidate and propofol are largely dependent on an asparagine-265 residue located in the ß3 subunit of GABAA receptors. Mutation of this asparagine residue to a methionine (N265M) largely abolishes the anesthetic-inducedincrease in chloride ion flux through ß3-containing GABAA receptors, resulting in a decreased hypnotic response and a nearly complete absence of theimmobilizing response in ß3(N265M) mutant mice (MUT). (Jurd R et al. Faseb J. 2003)

Comme les sous-unités α jouent un rôle important pour l’effet des benzodiazépines, les sous-unités β sont importantes pour l’effet de quelques anesthésiques

Les propriétés anesthésiques d’étomidate sont majoritairement médié par la sous-unité β3, tandis que son effet sédatif est médié par la sous-unité β2. Le schéma illustre le rôle d’une acide aminée spécifique pour l’anesthésie

II.2. Les récepteurs GABAA extrasynaptiques ont une activité tonique qui peut co-déterminer une inhibition toniqueGABA peut arriver à des endroits externes à la fente synaptique. Les récepteurs GABAA extrasynaptiquescontiennent pour la plupart la sous-unité δ. ils possèdent une sensibilité plus élevée au GABA et ne désensibilisent quasiment pas. (Farrant and Nusser, Nature Reviews Neuroscience 6, 215 (2005))

a) Un vésicule de GABA est relâché, b) plusieurs vésicules de GABA sont relâché, c) illustration qu’une parti du GABA arrive à des régions extrasynaptiques (malgré la présence des transporteurs GAT), où il active des récepteurs GABA

Rôle de l’activité tonique, indications de souris ko (α5 est surtout extrasynaptique, avec une expression très restreinte, dans le hippocampe. La sous-unité δ est aussi préférentiellement exprimé au-dehors des synapses)-Les souris ko α5 apprennent mieux que les wild-type rôle dans l’apprentissage-Les souris ko δ ont des convulsions

a | The release of a single vesicle from a presynaptic terminal activates only those postsynaptic GABAA ( -aminobutyric acid type A) receptors that are clustered in the membrane immediately beneath the release site (yellow). The diffuse blue shading indicates the spread of released GABA. The current record shows an averaged waveform of miniature inhibitory postsynaptic currents (mIPSCs) recorded in the presence of the sodium channel blocker tetrodotoxin. The area beneath the record is shaded to indicate the charge transfer. GAT, GABA transporter. b | Action potential-dependent release of multiple vesicles or evoked release from several terminals promotes GABA 'spillover', and activates both synaptic receptors and perisynaptic or extrasynaptic receptors (blue). The current record shows the larger and much slower averaged waveform of IPSCs evoked by electrical stimulation. The area of the mIPSC is superimposed for comparison. c | A low concentration of ambient GABA, which persists despite the activity of the neuronal and glial GABA transporters (GAT1 and GAT3), tonically activates high-affinity extrasynaptic receptors. The trace shows the 'noisy' tonic current that results from stochastic opening of these high-affinity GABAA receptors, with superimposed phasic currents (in this case, the synaptic events would be arising at sites not depicted in the schematic diagram). A high concentration (10 M) of the GABAA antagonist gabazine (SR-95531) blocks the phasic IPSCs and tonic channel activity, causing a change in the 'holding' current and a reduction in current variance. The infrequent phasic events that remain in SR-95531 are glutamatergic excitatory postsynaptic currents. The shaded area beneath the current record before SR-95531 application represents the charge carried by tonically active GABAA receptors. The frequency of spontaneous IPSCs is relatively low and the tonic receptor activity generates a conductance several-fold larger than the averaged conductance that is carried by phasic IPSCs42, 61. The current records are from whole-cell patch-clamp recordings of granule cells in acute cerebellar slices from adult mice. The recordings were made with symmetrical chloride concentrations at a holding voltage of -70mV and a temperature of 25°C. pA, pico amp. Traces in panels a and b courtesy of S. G. Brickley and M. F. Trace in panel c modified, with permission, from Ref. 116 © (2001) Macmillan Magazines Ltd.

Gaboxadol – un agoniste sélective des récepteurs GABAA extra-synaptiques

Wafford and Ebert, Curr Opin Pharmacol (2006) 6, 30

Gaboxadol

- Gaboxadol a comme cible les récepteurs GABAA contentant la sous-unité δ. La majorité des récepteurs GABAA contentant la sous-unité δ ont une localisation extrasynaptique (ainsi que les récepteurs α5β3γ2)

- in vivo, la sous-unité δ s’assemble entre les sous-unités α exclusivement avec des sous-unités α4 et α6. La sous-unité α6 est exprimé surtout dans le cervelet, et α4 dans le thalamus, et dans le « dentate gyrus »de l’hippocampe.

- les récepteurs GABAA extrasynaptiques sont exposés à des concentrations de GABA dans l’ordre de 1-5 μM (dans la synapse: mM). Les récepteurs GABAA extrasynaptiques ont une affinité pour le GABA plus élevé, comparé aux récepteurs GABAA synaptiques. Les récepteurs GABAA extrasynaptiques exercent une inhibition tonique (constante); par contre, les récepteurs GABAA synaptiques ont un effet inhibiteur seulement au moment d’activité synaptique.

- le thalamus joue un rôle important dans le contrôle du flux d’informations de la périphérie vers le cortex. Pendant le sommeil, l’entrée sensorielle est diminuée, mais l’activité thalamo-corticale continue (consolidation, traitement d’information dans le mémoire)

- Effets de Gaboxadol:- actuellement on pense que les effets de Gaboxadol sont surtout médiés par les récepteurs α4β2δdans le thalamus.- diminution du temps pour s’endormir, augmentation de la durée du sommeil- changement de « l’architecture » du sommeil: augmentation de l’activité SWS et SWA sans diminuer REM sleep (SWS= slow wave sleep, REM, rapid eye movement sleep, SWA, slow waveactivity)

baclofen

tiagabin

II.3. Approches pharmacologiques dans le système GABAergique, sans cibler le récepteur GABAA

Pos

t-syn

aptic

mem

bran

e

glial cell

Transporteurs de GABA:GAT= GABA transporteur à la surface cellulaireVGAT= transporteur GABA vésiculaireFormation de GABA:3), glutaminase, 4) glutamate décarboxylaseMétabolisme de GABAGABA-T (=GABA-transaminase acide succinique sémialdéhyde) et semi-succiniquealdéhyde déhydrogenase ( succinate, introduit en cycle Krebs)

Approches pharmacologiques dans le système GABAergique, sans cibler le recepteurGABAA

Pos

t-syn

aptic

mem

bran

e

glial cell

Valproate

+

Valproate: dégradation synthèse de GABA

Tiagabine

Tiagabine: re-uptake de GABA (inhibiteur de GAT1)

Vigabatrine

Vigabatrine: dégradation de GABA (inhibiteur de GABA-T)