7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

1/23

Fiziopatologia insuficienei cardiace (III)

Mecanisme compensatoare n insuficiena cardiac

Clasificare

1. Mecanisme compensatoare cardiace

* Dilataia ventricular* Hipertrofia ventricular

2. Mecanisme compensatoare extracardiace

* Creterea activitii simpatoadrenergice* Hipervolemia* Creterea extraciei tisulare de oxigen* Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob* Activarea citokinelor proinflamatorii, responsabile de remodelarea cardiac (Braunwald s

Heart Disease, 8th ed, 2007)

Dilataia ventricular

Dilataia ventricular sau mecanismul diastolic este un mecanism compensator cardiac de urgen carenu are un efect compensator de durat.

Dilataia intereseaz n special ventriculii i are rol de mecanism compensator n suprancrcrile acutede rezisten sau de volum:- cord pulmonar acut prin tromboembolism pulmonar acut (suprancrcare de rezisten);- insuficiena mitral sau tricuspidian prin ruptur de valv (suprancrcare de volum);- insuficiena aortic acut (suprancrcare de volum).

n suprancrcrile cronice, mecanismul diastolic este puin important. n acest caz, alungirea fibreimiocardice nu se face prin elongaie ci prin adugarea de noi sarcomere legate n serie, astfel nct, apareo hipertrofie excentric nsoit de dilataie.

Dilataia ventricular, realizat prin alungirea fibrelor miocardice, are avantaje i dezavantaje.

* Avantajele dilataiei ventriculare

- La nivel microscopic, prin alungirea diastolic a sarcomerului se realizeaz creterea VTD. Cre;tereaVTD are ca efect utilizarea rezervelor de presarcin i creterea forei de contracie a fibrelormiocardice (se poate realiza un debit sistolic normal sau chiar crescut).- La nivel macroscopic, creterea VTD are i un efect geometric. Un ventricul dilatat se contract mai

puin pentru a ejecta acelai volum de snge, astfel nct, debitul sistolic poate fi meninut la un nivelcorespunztor necesitilor metabolice tisulare cu o scurtare mai redus a fibrelor miocardice.

* Dezavantajele dilataiei ventriculare

- Creterea razei cavitii ventriculare, cu creterea TIM (creterea postsarcinii), duce la un travaliucrescut al fibrelor miocardice, cu creterea consumului de ATP i a necesarului de oxigen.

1

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

2/23

Necesarul crescut de ATP ar putea fi asigurat de aportul crescut de oxigen la nivelul miocarduluiventricular. n condiiile unei dilataii excesive, aportul crescut de oxigen (debitul coronariancorespunztor) nu poate fi asigurat, deoarece:

- reeaua coronarian nu se dezvolt proporional cu gradul dilataiei;- creterea TIM determin scderea perfuziei coronariene.

- Alungirea excesiv a sarcomerului peste 2,2 m determin epuizarea rezervei de presarcin i scdereaforei de contracie a miocardului.

- Apariia insuficienelor valvulare funcionale reprezint un efect al dilatrii inelului fibros pe care seinser valvele atrio-ventriculare.

Hipertrofia ventricular

Suprasolicitrile hemodinamice cu evoluie ndelungat determin apariia hipertrofiei miocardice,

mecanism compensator ce caracterizeazIC cronic.

Hipertrofia ventricular (HV) este procesul reprezentat de creterea masei miocardice prinsinteza de noiuniti contractile (noi sarcomere) care se adaug la cele preexistente. Prin creterea sintezei de proteinecontractile i a numrului de sarcomere, crete fora de contracie ventricular.HV poate fi:

-primar, asociat cu scderea primar a contractilitii;-secundar, aprut n condiiile unei suprasolicitri cronice de volum sau de presiune.

HV poate fi:- fiziologic, dac n timp nu se asociaz cu scderea contractilitii miocardice (la sportivi);

(adaptare fiziologic a cordului la sportivi pentru a putea susine perfuzia sanguin necesar efortuluimuscular i respiraiei)

-patologic, dac se asociaz n evoluie cu scderea contractilitii miocardice.

Mecanismul hipertrofiei:

Stress-ul tensional al miocitelor (creterea TIM ) duce la deschiderea unor canale lente de Ca sensibilela distensie (canale strech), avnd ca rezultat creterea Ca intracitoplasmatic i activarea unor

proteinkinaze care vor determina activarea de factori transcripionali i stimularea transcrierii genelor

responsabile de sinteza factorilor de cretere (ex. PDGF, FGF, TGF, EGF, ILGF).Suprasolicitarea prin presiune a ventriculului este nsoit de creterea ARNm care conine codul desintez a proteinelor contractile miocardice.

Conform legii Laplace, TIM = (PIV x R) / GPV, TIM este dependent de presiunea intraventricular(PIV) i de volumul intraventricular exprimat prin raz (R). n condiii de suprasolicitare hemodinamic,meninerea TIM n limite normale se poate realiza prin creterea grosimii peretelui ventricular (GPV)sau prin scderea razei cavitii, ambele situaii fiind caracteristice hipertrofiei concentrice.

2

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

3/23

* Hipertrofia ventricular excentric apare mai ales nsuprasolicitri de volum ale:

- VS (insuficien mitral, insuficien aortic);- VD (defect septal ventricular).

Caracteristicile HV excentrice sunt:- grosimea peretelui ventricular este puin crescut;- masa total ventricular este puin crescut;- diametrul cavitii ventriculare este crescut.

Mecanismul de producere a HV excentrice: dac suprasolicitarea ventricular are loc predominant ndiastol, ca n suprasolicitarea de volum (prin creterea presarcinii), se adug noi sarcomere dispuse nserie, lungimea fiecrui sarcomer fiind sub 2,2 m. (datorit suprasolicitrii de volum, conform legiiLaplace, este necesar creterea compensatorie a diametrului ventricular, prin dispunerea noilor

sarcomere n serie).

* Hipertrofia ventricular concentric apare mai ales nsuprasolicitri de presiune ale:- VS (hipertensiunea arterial sistolic, stenoza aortic, coarctaia de aort);- VD (hipertensiune pulmonar, primar sau secundar).

Caracteristicile HV concentrice sunt:- grosimea peretelui ventricular este crescut;- diametrul cavitii ventriculare este sczut;- masa total ventricular este mult crescut.

Conform Legii Laplace, scderea razei ventriculare particip la scderea TIM.

Mecanismul de producere a HV concentrice: dac suprasolicitarea ventricular are loc predominant nsistol, ca n suprasolicitarea de presiune (prin creterea postsarcinii), se adug noi sarcomere dispusen paralel. (din cauza suprasolicitrii presionale, conform legii Laplace, este nevoie de cretereacompensatorie a grosimii peretelui ventricular, care se produce prin dispunerea noilor sarcomere n

paralel).

3

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

4/23

Ad

aptat dup: Colucci WS. Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction, 2nd ed, 1999

Adaptat dup: Hunter JJ, Chien KR: Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure N. Engl. J. Med., 2000

4

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

5/23

Hipertrofia ventricular este un mecanism compensator cardiac cu avantaje i dezavantaje.

* Avantajele HV

- Prin creterea numrului de sarcomere, poate fi meninut fora de contracie miocardic n limitenormale.- Creterea GPV determinscderea TIM(conform legii Laplace).

* Dezavantajele HV

- Hipertrofia concentric determin hipoxie miocardic relativ, deoarece, creterea masei musculare nueste nsoit de o dezvoltare proporional a reelei coronariene. Fenomenele de hipoxie miocardic potaprea chiar n condiiile unui pat coronarian normal, fr leziuni de ateroscleroz.

Hipertrofia miocardic nu intereseaz proporional subcomponentele celulare. Astfel, cel mai mult sedezvolt compartimentul contractil acto-miozinic. Creterea masei de filamente acto-miozinice

presupune creterea necesarului de ATP. Acesta nu poate fi asigurat, deoarece, componentamitocondrialnu se dezvolt echivalent cu cea contractil.

n plus, ischemia miocardic poate determina apariia de leziuni structurale mitocondriale (scdereanumrului de cripte), ceea ce duce la scderea produciei de ATP i contribuie la instalareadezechilibrului ntre cererea i oferta de ATP.

- Hipertrofia miocardic poate presupune i sinteza unor forme particulare de miozin, cu afinitate maimic pentru ATP. Incapacitatea conversiei energiei chimice n energie mecanic afecteaz inotropismul(scad performanele contractile miocardice).

- n miocitele hipertrofiate pot aprea i modificri ale numrului de puni actomiozinice ;imodificriale tubilor, cu afectarea cuplrii excitaiei cu contracia, rezultatul fiind scderea performanelorcontractile cardiace.

- Caracteristic unui perete ventricular hipertrofiat este i scderea complianei, cu scderea umpleriiventriculare (a VTD) i a forei de contracie.

Creterea activitii simpatoadrenergice

Unul dintre cele mai importante mecanisme de compensare este stimularea sistemului nervos simpatic,care se produce rapid dup debutul IC. Activarea sistemului nervos simpatic n IC este nsoit de o

scdere concomitent a tonusului vegetativ parasimpatic.

Stimularea simpatic este declanat de stimularea baroreceptorilor vasculari, prin reducerea VSCE,dar i de ali factori, printre care, hipoxia tisular (stimularea simpatic este mecanism adaptativ pentrucondiiile de hipoxie, prin centralizarea circulaiei).

Stimularea simpatic induce eliberarea de noradrenalin (NA) de la nivelul sistemului nervos i deadrenalin (A) de la nivelul suprarenalelor.Stimularea simpatic determin creterea nivelului plasmatic de angiotensin II i vasopresin (ADH).

Stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic induce creterea inotropismului i cronotropismuluicardiac, rezultatulfiind creterea debitului sistolic i a debitului cardiac.

5

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

6/23

n condiii de IC, scderea debitului cardiac stimuleaz baroreceptorii arteriali, cu arteriolo-constricieperiferic selectiv n zone n care exist receptori adrenergici (esut muscular, esut adipos, tegumente,rinichi, viscere abdominale). Prin acest mecanism (centralizarea circulaiei), debitul cardiac este dirijatspre organele vitale (creier, miocard) unde nu se produce vasoconstricie.

E= epinefrina; NE= norepinefrina; CNS= sistem nervos central; Ach= acetilcolinaSursa: Braunwalds Heart Disease, 8th ed. 2007

n evoluia IC, stimulii inhibitori de la nivelul receptorilor arteriali i cardiopulmonari scad, n timp cestimulii excitatori cresc. Rezultatul acestui dezechilibru este o cretere generalizat a tonusului simpatic,care controleaz frecvena cardiac, regleaz axa renin- angiotensin- aldosteron i rezistena vascular

periferic.

Alte substane vasoconstrictoare (nafar de NE), care contribuie la meninerea homeostazieicirculatorii:

-Endotelina

Se cunosc 3 tipuri de endoteline ( ET-1, ET-2, ET-3), toate cu efecte puternice vasoconstrictoare. Suntsintetizate n principal la nivelul celulelor endoteliale, dar i la nivelul altor celule, cum ar fi miocitelecardiace. Cea mai frecvent este izoforma ET-1. n miocardul uman au fost identificate 2 tipuri dereceptori endoteliali (tipul A i tipul B).Receptorii A mediaz vasoconstricia, proliferarea celular, hipertrofia patologic, fibroza i stimuleazcreterea contractilitii.Receptorii B sunt implicai n clearance-ul ET-1 i n eliberarea NO i a prostaciclinei.

-Angiotensina II (vezi mai jos)

-Neuropeptidul Y

Neuropeptidul Y (NPY) este un peptid vasoconstrictor eliberat mpreun cu Norepinefrina (NE) de lanivelul terminaiilor nervoase simpatice. Se gsete n cantiti mari la nivelul cortexului cerebral,

6

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

7/23

hipocampusului, talamusului i hipotalamusului. NPY i exercit efectul vasoconstrictor periferic prinintermediul receptorilor Y1, localizai la nivelul vaselor sanguine.

NPY poteneaz efectul vasoconstrictor al altor mediatori extracelulari (agoniti alfa-adrenergici,angiotensina II) i inhib eliberarea Acetilcolinei de la nivelul terminaiilor nervoase parasimpatice de lanivel cardiac.

-Urotensina II

Urotensina II este cel mai potent peptid cardiostimulator identificat pn n prezent; controleaz tonusulvascular i determin creterea contractilitii miocardice; la fel ca i Endotelina, produce efecte troficei/sau mitogenice la nivelul fibrelor musculare netede vasculare, miocitelor i fibroblatilor cardiaci.

-Argininvasopresina (vezi mai jos)

n condiii normale, neurohormonii vasoconstrictori activeaz un sistem contrareglator vasodilatator,constituit din:

-peptidul natriuretic atrial (vezi mai jos)

-NORadicalul liber NO este produs din aminoacidul arginin, prin intermediul a 3 izoforme ale NOsintetazei (NOS), toate avnd localizare i la nivel cardiac.NOS1 i NOS3 pot fi activate de calciu saucalmodulin, n timp ce activarea NOS2 este calciu-independent. NO activeaz guanilatciclaza solubil,care duce la producerea de GMPc, ce va activa proteinkinaza G i va produce vasodilataie (prinrelaxarea musculaturii netede vasculare mediat de GMPc). n IC , vasodilataia produs de NO estempiedicat n special prin scderea activitii NOS3.

-bradikinina

Kininele sunt substane vasodilatatoare eliberate din protein precursoare inactive (kininogeni), prinintermediul unor enzime proteolitice (kalicreine). Aciunile biologice ale kininelor se produc prinintermediul receptorilor de tip B1 i B2. Efectele cardiovasculare sunt determinate de ctre aciunea

bradikininei pe receptorii de tip B2, larg distribuii n esuturi. Stimularea receptorilor B2 determinvasodilataie, mediat prin activarea NOS 3 (NO sintetaza), fosfolipazei A2 i adenilatciclazei.

-adrenomedulina

Adrenomedulina este un peptid vasodilatator, rspndit n concentraii mari la nivelul atriilor, glandelor

adrenale i hipofizare. Se leag de receptori cuplai cu proteine G, printre care receptorul calcitonin-like.Concentraia adrenomedulinei circulante este crescut n bolile cardio-vasculare i n IC, proporional cuseveritatea afectrii cardiace i hemodinamice.

-apelina

Apelina este un peptid vasoactiv recent descoperit, care exercit efecte mediate de NO i reducepresiunea arterial. Deasemenea, are capacitatea de a stimula inotropismul i induce creterea diurezeiprin inhibarea activitii argininvasopresinei.

n IC se pierde capacitatea de rspuns vasodilatator endotelial, ceea ce duce la apariia uneivasoconstricii arteriale periferice excesive.

7

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

8/23

Circulaia coronarian este bogat inervat simpato-adrenergic, cu receptori i . Receptorii predomin, iar stimularea lor produce un efect vasodilatatorprin:

-efect direct(stimularea receptorilor-2 prin catecolamine, n special dopamin)-efect indirect (activarea receptorilor-1 are efect inotrop pozitiv, care duce la creterea

consumului miocardic de oxigen i apariia n circulaia coronarian a unor metabolii cu efectvasodilatator).

Circulaia cerebral se caracterizeaz printr-un nivel redus al R adrenergici, determinandvasoconstrictie de 10X mai putin intensa decat in alte teritorii vasculare sistemice.

RAS= sistemul Renina Angiotensina - Aldosteron

Venoconstricia determin mobilizarea sngelui din depozite, cu creterea ntoarcerii venoase, apresarcinii i a performanelor contractile ale cordului.

Tahicardia (pn la o anumit limit) poate determina creterea DC, chiar n condiiile unui DS sczut.

DC = frecvena cardiacx debitul sistolic (DS)

Creterea activitii simpatoadrenergice, cu creterea inotropismului cardiac, are i dezavantaje:

- n evoluia IC, scderea concentraiei de catecolamine la nivelul miocardului (cu reducerea efectelor

favorabile ale acestora) poate fi explicat prin:- fenomenul de diluie a terminaiilor nervoase simpatice n masa muscular hipertrofiat;

8

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

9/23

- scderea capacitii secretorii a terminaiilor nervoase simpatice intramiocardice (scadeactivitatea tirozin hidroxilazei miocardice, enzima care stimuleaz sinteza NE)

- Scderea rspunsului cardiac la aciunea stimulatoare a catecolaminelor poate fi explicat i prinscderea numrului de receptori adrenergici cardiaci. Aceast scdere poate fi:

- relativ (sinteza receptorilor adrenergici nu este proporional cu evoluia hipertrofiei cardiace);- absolut (scade sinteza receptorilor adrenergici prin mecanism defeed-backnegativ).

- Stimularea excesiv cardiac (prin tahicardie i creterea forei de contracie miocardic) indus prinnivelul crescut de catecolamine duce la creterea necesarului de oxigen care nu poate fi asigurat princreterea debitului coronarian.

- Tahicardia indus de catecolamine poate duce la scurtarea diastolei, cu scderea umplerii diastolice(scade VTD) i a performanelor cardiace.

- Cantitile crescute de noradrenalin stimuleaz glicoliza anaerob n miocard (Noradrenalinadetermin creterea contractilitii, ceea ce duce la creterea consumului de oxigen efectul i ischemie

consecutiv; efetul catecolaminic pe metabolismul glucidic va fi de tip glicoliz anaerob). Rezultatele

glicolizei anaerobe sunt creterea produciei de acid lactic i acidoz metabolic lactic (acidoza scadecontractilitatea cardiac, prin scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca).

- Stimularea adrenergic duce la creterea excitabilitii miocardice, cu apariia tulburrilor de ritm i deconducere care cresc consumul de oxigen i scad eficiena contraciei cardiace.

- Cantitile crescute de noradrenalin pot induce scderea sintezei de proteine contractile, precum imoarte celular prin inducerea fenomenelor de necroz i apoptoz. (prin activarea adenilatciclazeicare determin deschiderea canalelor de Ca i activarea endonucleazei, enzimelor litice ex. sistemulcaspazelor , care faciliteaz apoptoza, necroza).

- Eliberarea sistemic (de la nivelul glandelor suprarenale) de catecolamine, cu vasoconstricie perifericintens i prelungit, poate duce la creterea postsarcinii (suprancrcarea de presiune a VS).

- Vasoconstricia periferic determin hipoxie tisular cu acidoz metabolic lactic.

- Vasoconstricia periferic prelungit induce creterea tensiunii n pereii vasculari. Aceasta reprezintun stimul pentru hipertrofia musculaturii netede vasculare, cu rol n apariia HTA.

Astfel, activarea sistemului nervos vegetativ simpatic n IC are efecte benefice pe termen scurt, dar cu

potenial de nocivitate pe termen lung.La pacienii cu IC, nivelul plasmatic al NE este de 2-3 ori mai mare dect la subiecii normali.n timp ce cordul normal preia de obicei NE din sngele arterial, la pacienii cu IC moderat,concentraia NE la nivelul sinusului coronar este mai mare dect concentraia arterial, acest lucruindicnd existena unei stimulri adrenergice crescute cardiace. ns, pe masur ce IC se agraveaz,concentraia miocardic de NE scade semnificativ, probabil datorit fenomenului de epuizare rezultatdin activarea adrenergic prelungit.

Se consider c nivelul plasmatic al NE reprezint un indice de mortalitate in IC ! (Braunwalds Heart Disease,8th ed., 2007).

9

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

10/23

Hipervolemia

Hipervolemia contribuie la mbuntirea performanelor contractile cardiace prin utilizarea rezervei depresarcin. Hipervolemia poate reprezenta un element de decompensare cardiac ce induce:

- scderea debitului sistolic;- staz pulmonar i sistemic.

Hipervolemia poate determina o umplere diastolic ventricular mai bun i se realizeaz prin reteniehidrosalin la nivel renal. Retenia hidrosalin este rezultatul reducerii eliminrilor renale de ap i

sare explicat prin mai multe mecanisme:a. modificrile hemodinamice intrarenale;

b. activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron;c. creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH);d. scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA).

a. Modificrile hemodinamice intrarenale

Datorit vasoconstriciei selective prin care se realizeaz centralizarea circulaiei, scade fluxul sanguinrenal sub valoarea normal (aproximativ 25% din DC).

Vasoconstricia renal intereseaz n special arteriola eferent (densitatea receptorilor pentru AT II estemai mare la acest nivel), ceea ce induce creterea fraciei de filtrare (FF). Prin acest mecanism,cantitatea de urin primar se poate menine n limite normale, ]n condiiile scderii perfuziei renale.Creterea FF determin creterea concentraiei proteinelor ]n capilarele peritubulare. Creterea presiuniicoloidosmotice capilare determin creterea reabsorbiei de ap din nefroni.

Vasoconstricia intereseaz predominantzona cortical (datorit densitii mai mari de receptori 1, cuefect vasoconstrictor ) , astfel nct, sngele este deviat spre nefronii juxtamedulari cu ans Henle lungi capacitate mare de reabsorbie a apei i sodiului.

b. Activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron

Scderea fluxului sanguin n arteriola aferent glomerular, datorit scderii DC, determin stimulareaaparatului juxtaglomerular, cu eliberare de renin.Renina transform angiotensinogenul n angiotensin I. Angiotensina I este transformat de enzima deconversie n angiotensina II, cu efecte:

- vasoconstricie periferic intens (rol n meninerea tensiunii arteriale);- vasoconstricie coronarian, cu ischemie miocardic;

- stimularea hipertrofiei musculaturii netede vasculare, cu creterea rezistenei vasculareperiferice (creterea postsarcinii);- stimularea hipertrofiei miocardice;- poate induce moartea celulelor miocardice prin apoptoz;- creterea contractilitii miocardice;- stimularea centrilor vegetativi simpatici;- stimularea secreiei de ADH;- stimularea secreiei de endotelin;- stimularea secreiei de aldosteron la nivelul zonei glomerulare a corticosuprarenalei.

Aldosteronul stimuleaz reabsorbia sodiului i, secundar, a apei la nivelul tubilor renali.Hiperaldosteronismul secundarare un rol important n retenia hidrosalin.

10

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

11/23

ECA= enzima de conversie a AngiotensineiAdaptat dupa Weber KT: Aldosterone in congestive heart failure, N. Engl. Med, 345: 1689, 2001

Angiotensina II (AT II) i exercit efectele legndu-se de 2 receptori cuplai cu proteine G, de tip 1 (rec.AT1) i de tip 2 (rec. AT2); la nivel vascular predomin receptorii de tip AT1, iar la nivel miocardic cei

de tip AT2 (localizai n fibroblati i n interstiiu).

Sursa: www. med.monash.edu

11

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

12/23

Receptorii AT II cuplai cu proteine G au ca i structur: capt NH2-terminal extracelular, 7 helixuritransmembranare, capt COOH- intracelular.

Activarea AT1 produce vasoconstricie, cretere celular, secreie de Aldosteron, eliberare de

catecolamine.

Activarea AT2 produce vasodilataie, inhibarea creterii celulare, natriurez, eliberare de bradikinin.

Studii recente au artat c n IC receptorii tip AT1 sunt supresai, n timp ce densitatea celor de tip AT2este crescut sau neschimbat.

Stimularea ndelungat prin AT II este nociv, ducnd la fibroz cardiac i renal (prin stimularea

eliberrii de Endotelin, care are efect fibrozant).

Eliberarea de Aldosteron susine funcia cardiac pe termen scurt, dar pe termen lung are efecte nocive,pentru c:

-determin fibroz i hipertrofie miocardic-provoac disfuncii ale celulelor endoteliale i ale baroreceptorilor

Mecanismul de aciune al Aldosteronului implic creterea stresului oxidativ, ceea ce determininflamaie n esuturile int.

Radicalii liberi de oxigen (RLO) sunt produi normali ai metabolismului aerob. La nivel cardiac, surselepoteniale de RLO sunt: mitocondriile, xantin-oxidaza, NADPH-oxidaza, ciclooxigenaza i NOsintetaza.

Anionul superoxid (O2) reactioneaza cu NO si formeaza peroxinitrit (RLO puternic), care areurmtoarele efecte:

-inactiveaza capacitatea vasodilatatoare a NO

-inhiba sintetaza PGI2 (prostaciclina, care are efect vasodilatator)-oxideaza tetrahidrobiopterina (BH4), ceea ce duce la creterea consumului energetic-dereglari AND, cu activarea enzimei de reparare a ADN = poli-ADP-ribose-polimeraza (PARP),determinnd consum energetic de la nivel de substrat

12

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

13/23

Sursa: Costantino IadecolaNature Reviews Neuroscience 5, 347-360 (May 2004)

RLO pot modula activitatea unor proteine intracelulare, inclusiv a celor implicate n excitaie-contractilitate cardiac (canale ionice, canale de eliberare a Ca din RE, miofilamente), precum i a unorci de semnalizare cuplate cu creterea miocitar= ci de semnalizare redox sensibile ex. caleaMAPK (mitogen activated protein-kinase), implicate n apariia hipertrofiei Oxidative stress in heart failure. Morethan just damage, David J. Grieve, Ajay M. Shah, European Heart Journal (2003) 24, 21612163

Stress-ul oxidativ apare atunci cnd producia de RLO depete capacitatea de tamponare asistemelor de antioxidani (ex. Mangan superoxid dismutaza =MnSOD, glutation peroxidaza)

Recent s-a demonstrat c n IC stress-ul oxidativ este crescut att sistemic ct i la nivel miocardic,datorit stimulrii prelungite neurohormonale (AT II, Aldosteron, endotelina-1, citokine inflamatorii TNF 1, IL1)

Efectele RLO la nivel miocardic:-hipertrofie miocitar (prin activarea cascadei kinazelor)-apoptoz celular (prin activarea cascadei caspazelor)

13

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

14/23

Endotelina-1 stimuleaz cascada kinazelor la nivel miocardic avnd ca efect final activarea MAPK(mitogen activated protein-kinase)MAPK este o familie de kinaze (13 ) de tip serina-treonina, care rspund la stimuli extracelulari(mitogeni, citokine proinflamatorii) i regleaz mitozele, diferenierea, proliferarea, hipertrofia.MAPKK = familie de 7 kinazeMAPKKK = familie de 14 kinaze

Sursa: www.biochem.arizona.edu

Caspazele sunt un grup de enzime intracelulare cu structur cisteinic, care au ca rol distrugerea unorproteine eseniale celulare, ducnd la moarte celular programat (apoptoz).Caspazele iniiatoare (8, 9) sunt activate prin stimuli pro-apoptotici i activeaza caspazele efectorii (3,6, 7), care produc apoptoza celulara.

14

http://www.biochem.arizona.edu/http://www.biochem.arizona.edu/

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

15/23

Sursa: www.researchapoptosis.com

Modificat dup : Sawyer DB, Siwik DA, Xiao L: Role of oxidative stress in myocardial hypertrophy and failure, J Mol Cell Cardiol. 34:379, 2002.

15

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

16/23

c. Creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH)

n condiii normale, ADH eliberat din hipofiza posterioar stimuleaz reabsorbia renal a apei.Stimularea receptorilor sinocarotidieni prin hipervolemie inhib secreia de ADH.n insuficiena cardiac, dei exist hipervolemie, nu apare o inhibiie a secreiei de ADH. Stimulareandelungat prin hipervolemie a receptorilor sinocarotidieni duce la pierderea sensibilitii acestora.

Adaptat dup: Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure, N. Engl. Med., 341:577, 1999

d. Scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA)

Familia peptidelor natriuretice este format din:- peptidul natriuretic atrial (PNA)- peptidul natriuretic cerebral (PNB)- peptidul natriuretic de tip C (PNC)

# Peptidul natriuretic atrial este sintetizat, n principal, de celulele cardiace atriale. Stimulul cel maiimportant pentru eliberarea PNA n circulaie este distensia atrial. Ali stimuli sunt:

- stimularea simpatic (prin receptorii 1A );- endotelinele;- ADH;- glucocorticoizii.

Efectele PNA:- crete excreia renal de Na prin

- creterea ratei de filtrare glomerular;- scderea reabsorbiei sodiului la nivelul tubilor proximali;- inhibarea aciunii aldosteronului la nivelul tubilor renali;

- inhib secreia de renin, aldosteron i ADH;- vasodilataie, cu scderea TA.

# Peptidul natriuretic cerebral(PNB) a fost izolat, iniial, din creierul de porc. La om este sintetizat, nprincipal, de celulele cardiace ventriculare i are efecte similare PNA.

16

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

17/23

# Peptidul natriuretic de tip Cse sintetizeaz, n principal, la nivel SNC, are o activitate natriuretic idiuretic redus, dar este un vasodilatator puternic.

Rezultatul aciunilor PNA este creterea eliminrii sodiului i reducerea reteniei de ap.

n IC, n care atriile sunt destinse datorit stazei retrograde, secreia insuficient de PNA poate fiexplicat prin mai multe ipoteze:

- scderea sensibilitii receptorilor din pereii atriali, n condiiile distensiei cronice;- producia unor molecule de PNA cu structur modificat, inactive;- exist o secreie normal de PNA, dar mecanismele de retenie hidrosalin predomin;- scade sensibilitatea tubilor renali la efectul PNA.

Mecanismul compensator reprezentat de hipervolemie are i dezavantaje:- hipervolemia poate determina o suprasolicitare ventricular de volum care anuleaz efectul de creterea debitului sistolic printr-o umplere diastolic mai bun;- retenia hidrosalin favorizeaz apariia edemelor periferice i a edemului pulmonar acut.

17

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

18/23

Creterea extraciei tisulare de oxigen

n IC, o cretere a extraciei tisulare de oxigen reprezint mecanismul compensator tisular aprut caadaptare la hipoperfuzia tisular. n condiii de hipoperfuzie tisular, aceeai cantitate deoxihemoglobin cedeaz esuturilor mai mult oxigen dect n mod normal, cu creterea difereneiarterio-venoase de oxigen. (n mod normal, sngele arterial conine aproximativ 18% oxigen -transportat de hemoglobin. n condiii de repaus, esuturile absorb oxigen cu o vitez care scade

procentul de 18% oxigen n sngele arterial la aproximativ 12% n sngele venos. Aceasta este diferenaarterio-venoas = 6 ml oxigen la 100 ml snge).

Hipoxia stimuleaz intens glicoliza n hematie, cu producere n exces de 2,3-difosfoglicerat (2,3 DPG)carescade afinitatea Hb pentru oxigen.

Hipoxia tisular determin apariia acidozei metabolice lactice. Acidoza lactic deplaseaz curba dedisociere a oxihemoglobinei spre dreapta, cu scderea afinitii Hb pentru oxigen.

Creterea concentraiei H stimuleaz centrii respiratori, cu apariia hiperventilaiei alveolare globale, ahipocapniei i alcalozei respiratorii. Alcaloza respiratorie, ca i hipoxia, determin modificrifuncionale eritrocitare (creterea 2,3 DPG intraeritrocitar, deplasarea curbei de disociere a oxi-hemoglobinei spre dreapta i creterea ofertei de oxigen la nivelul esuturilor hipoperfuzate).

18

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

19/23

Sursa: The Merck Manual, 18th. ed, 2006

DPG= difosfoglicerat; T= temperatura

Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob

Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob apare la pacieni cuDC mult sczut,de obicei, n condiii de efort. Prin acest mecanism, poate scdea consumul de O2 n esuturile periferice(musculatur scheletic, teritoriul cutanat etc.) i se poate asigura necesarul de oxigen esuturilor care nufolosesc metabolismul anaerob (cord, creier).

Dezavantajul acestui mecanism este producerea de acid lactic (apare acidoz metabolic lactic).Acidoza determin scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca++, cu scderea capacitiicontractile a miocardului.

Mecanismele neurohormonale descrise pot duce n timp la apariia fenomenelor de remodelare

cardiac.

Remodelarea cardiaca este un proces complex, care cuprinde modificri la nivel genetic, molecular icelular n diferite compartimente miocardice, inclusiv miocitele i interstiiul. Aceste modificari seexprim prin alterri structurale i funcionale care pot conduce la dilatare cardiac, modificareageometriei ventriculare, fibroz interstiial i scderea funciilor inotrop i lusitrop.

S-a demonstrat ns c modelul curent neurohormonal compensator n IC nu poate explica n ntregimeprogresia bolii; exist dovezi recente c remodelarea VS poate duce la agravarea IC, indiferent destatusul neurohormonal al pacientului.

19

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

20/23

REMODELAREA VENTRICULAR STNG

Remodelarea progresiv a VS este legat n mod direct de deteriorarea performanelor VS i determin oevoluie clinic nefavorabil la pacienii cu IC.Remodelarea VS are un efect important n:a. arhitectura miocitului

b. modificrile de volum ale miocitelor cardiace

c. geometria VS.

a. Alterri in arhitectura miocitului:-alterri ale cuplrii excitaiei cu contracia-alterri n expresia genic a lanurilor miozinei-desensibilizare beta-adrenergica-hipertrofie-miocitoliz-alterarri ale proteinelor citoscheletale

Alterarea mecanismelor de cuplare excitaie-contracie

Stadiul final al IC se caracterizeaz prin alungirea anormal a potenialelor de actiune, scderea forei decontracie i alterarea relaxrii miocardice.

Reticulul endoplasmic n IC

Activitatea SERCA 2a este supresata n IC, ceea ce duce la scderea prelurii Ca2+ n RE, cu scdereaconsecutiv a Ca 2+ n depozitele RE.

n IC receptorii ryanodinici sunt hiperfosforilai de ctre PKA (proteinkinaza A) deschiderea acestorai eflux persistent al Ca2+ din RE.

Hipertrofia miocitelor cardiace determin modificri n fenotipul miocitar, secundare reactivarii unorgene care nu sunt n mod normal exprimate postnatal (programul genelor fetale) ex. lanurilemiozinei - reversie la izoforma fetal.

Activarea programului genelor fetale determin disfuncii contractile caracteristice IC.Stimulii pentru reprogramarea genetic miocitar:

-ntinderea mecanic-neurohormonii (NA, AT II)

-citokinele inflamatorii (TNF1, IL6)-factorii de cretere-RLO (superoxid, NO)

Desensibilizarea beta-adrenergic

n IC exist o scdere marcat a densitaii receptorilor beta-adrenergici, datorit nivelului crescut deNE din proximitatea acestora (down-regulation)

Deasemenea, crete expresia kinazei receptorului beta-adrenergic (kinaza cuplat cu prot. G) =bARK/GRK2; rolul ei: fosforileaz segmentul citoplasmatic al rec. 1 si 2 i crete afinitatea lor pentru

o protein numit -arestin; legarea -arestin receptor produce decuplarea receptorilor de pe prot.G i internalizarea lor, apoi transportul ctre lizozomi, unde vor fi degradai.

20

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

21/23

Efecte:- scade contractilitatea VS (dezavantaj)- scade consumul energetic i protejeaz miocitul de efectele nefavorabile ale stimulrii adrenergice

prelungite (avantaj)

Modificat dup : Braunwalds Heart Disease, 8th ed, 2007

b. Alterri miocardice in IC:

-n volumul miocitelor-n volumul i compoziia matricei extracelulare

Pierderea miocitar (prin necroz, apoptoz, autofagie) determin instalarea unei disfuncii cardiaceprogresive i remodelarea VS.

Necroza reprezint o form accidental de moarte celular, care apare n urma unei injurii miocitareextreme; activarea neurohormonal intens din IC poate duce la necroza celular; ruperea membranelorcelulare determin o inflamaie intens cu atragerea macrofagelor n focar, iar n final formarea uneicicatrici fibroase care determin alterarea proprietilor structurale i funcionale ale miocardului.

Apoptoza reprezint o form de moarte celular programat; permite ndeprtarea selectiv a anumitorcelule, printr-un proces sofisticat de distrugere celular, mediat de sistemul enzimatic al caspazelor;celulele se transform n fragmente mici, cu membran proprie, care mpiedic eliberarea coninutuluicelular , ceea ce explic faptul c nu apar fenomene inflamatorii.

Autofagia reprezint un proces celular homeostatic n care organitele celulare sunt sechestrate ntr-o

vezicul cu membran dubl (autofagozom), de unde coninutul este transmis ctre lizozomi pentrudegradare.

21

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

22/23

La nivelul matricei extracelulare apar modificri n sinteza i dispunerea reelei de colagen.

Fibroblatii cardiaci controleaz secreia majoritii componentelor matricei EC (colagen I, III, IV,laminin, fibronectin).Stress-ul mecanic i/sau activarea neurohormonal determin ca o parte din fibroblati s se transforme

n miofibroblati (conin o cantitate mare de actin i au activitate secretorie crescut) , cu cretereasecreiei colagenice.Exist studii clinice care arat c n IC exist o pierdere progresiv a interconectivitii fb de coloagen,ct i a conexiunilor dintre fb de colagen i miocite , ceea ce determin modificri semnificative nstructura i funcia miocardic (remodelare).

Relaia (normal) dintre fibrele de colagen din matricea extracelular (ECM) i miocitele cardiace

Modificat dup :Deschamps AM, Spinale FG: Extracellular matrix. In Walsh RA [ed]: Molecular Mechanisms of Cardiac Hypertrophy and Failure. BocaRaton, Fla., Taylor & Francis, 2005

c. Alterri n geometria VS n IC

Remodelarea cardiac determin creterea n dimensiuni, dar mai ales transformarea formei VS (din

form eliptic n form sferic), ceea ce duce la creterea stress-ului parietal meridional al VS, cretereapostsarcinii, consum energetic suplimentar pentru cordul insuficient(un ventricul de form sferic se vacontracta mai mult pentru expulzia aceleiai cantiti de snge dect cel de form eliptic).

O alt alterare a geometriei VS este i subierea pereilor VS (datorit creterii presarcinii la nivelul VS).

Remodelarea VS este un proces care se autoamplific. Dou dintre efectele cele mai importante aleacestui proces sunt:

-creterea postsarcinii , cu creterea consumului energetic miocardic, avnd drept consecin deprivareaenergetic a cordului.-stimularea creterilor celulare prin activarea factorilor de cretere (datorit ntinderii fibrelormiocardice), ceea ce contribuie la progresia remodelrii (hipertrofie miocitar, remodelarea matricei

22

7/30/2019 Curs 3 cord-2010[1]

23/23

extracelulare); activitatea susinut a factorilor de cretere determin n final instalarea proceselor deapoptoz, fibroz miocardic, cu progresia consecutiv a remodelrii cardiace.

Modificat dup: Katz AM: Heart Failure, 2000

ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII N REMODELAREA CARDIACS-a demonstrat c citokinele proinflamatorii (TNF, IL1, IL6) contribuie la remodelarea progresiv dinIC; nivelul plasmatic al citokinelor proinflamatorii este crescut n IC, n timp ce nivelul plasmatic al

citokinelor antiinflamatorii (IL10) este sczut.Acest dezechilibru ntre expresia citokinelor pro i anti-inflamatorii contribuie la progresia IC.

EFECTELE MEDIATORILOR INFLAMAIEI ASUPRA REMODELRII VS

Alterri n ultrastructuramiocitului

Alterri la nivelul altor structuricardiace

Distrugeri progresive de miocite

Hipertrofie miocitar Transformarea fibroblatilor in

miofibroblasti

Necroz

Reexpresia genelor fetale Alterri ale matriceiextracelulare

Apoptoz

Efecte inotrop negative Fibroza miocardic

Creterea stress-ului oxidativ