curs lm studenti-2014

Download Curs LM Studenti-2014

Post on 14-Sep-2015

23 views

Category:

Documents

4 download

Embed Size (px)

DESCRIPTION

hemato

TRANSCRIPT

  • LIMFOAMELE MALIGNE

  • Linia mieloida Linia

    limfoida

    plasticitate

  • SISTEMUL LIMFOID

    ORGANELE LIMFOIDE

    PRIMARE/CENTRALE

    MADUVA OSOASA

    - formare Lf B si T; instruire Lf B

    TIMUS

    - instruire Lf T

    SECUNDARE/PERIFERICE

    LIMFOGANGLIONII

    SPLINA

    CERCUL WALDAYER

    Amigdalele palatine

    Amigdale

    nazofaringiene

    Amigdala linguala

    TESUTUL LIMFOID ASOCIAT MUCOASELOR (MALT)

    suportul anatomic al raspunsului imun

    formare si instruire Lf

    LIMFOCITE

    Recircularea limfocitelor

  • GANGLIONUL LIMFATIC

    Limfocite B

    (CD20)

    Limfocite T

    (CD3)

  • LIMFOCITUL B

  • IMUNOGLOBULINELE (Ig)

    Ig=Ac: molecule sintetizate dupa patrunderea unui Ag, cu care se cupleaza specific si-l anihileaza.

    Sinteza de Ig este functia definitorie a Lf B si a plasmocitelor

    2 formeAc secretati in umorile organismului;

    Receptor pt Ag, pe suprafata Lf B = BCR

    STRUCTURA Ig molecula monomerica

    -2 lanturi grele H

    -2 lanturi usoare L (identice, k sau )fiecare cu

    zona constanta (C) stabilitatea Ig

    zona variabila (V) legare specifica cu Ag

    zone hipervariabile (CDR1, CDR2, CDR3)

    = situs combinare cu Ag

    4 regiuni cadru variabilitate redusa.

    -regiunea balama mijloc lanturi H flexibilitate;

    -punti S-S (disulfhidrice) intre lanturile H molecule IgM si IgA2 - polimeri

    BCR=Ig membranara asociata heterodimeriloe CD79a si CD79b

    (transducere semnal);

    Majoritatea Lf B coexprima BCR de tip IgM si IgD.

    BCR = RECEPTORUL CELULEI B

  • LIMFOCITELE T

  • LIMFOCITELE T - SUBSETURI

    Confuz impartire dupa expresie fenotipica (CD4+ sau CD8+) si dupa functie (in general, helper CD4+, citotoxic CD8+ dar uneori invers!!!);

  • T CD4+:

    - Legare de MHC tip II

    T CD8+:

    - Legare de MHC tip I

    T helper:

    -de obicei CD4+;

    -ajuta Lf B, Lf T.

    T citotoxice:

    -CD8+ si CD4+;

    -Distrugerea celulelor infectate viral, rejet grefa.

    T activate:

    -CD25+; CD4+ sau CD8+;

    -prolifereaza ca raspuns la Ag.

    T cu memorie:

    -Th1, Th2, T citotoxice (CD4+ sau CD8+);

    -Imunitate la un Ag intalnit anterior.

    T reglatoare (Treg):

    -FOXP3+, CD25+;

    - Toleranta transplant, control autoreactivitate

    T supresoare (controversate):

    -CD8+ (sau CD4+);

    -Imunoreglare.

    Celule NK:

    -CD56+CD57+CD2+CD3+/-CD8+/-CD16+/-;

    - Raspuns innascut (antiviral; antitumoral??), amplificare

    Th1

    Celule K:

    -CD16+CD2+CD3+/-CD8+/-;

    -Citotoxicitate celulara dependenta de Ac

    Celule NKT:

    -NK1.1+, CD4-/+;

    -Amplificare raspunsului celulelor Th2???

    Celule T :

    - TCR tip ;

    - Prezentare Ag inafara MHC.

    Celule Th1:

    -De obicei CD4+;

    --activare efectori tip I (T citotoxice, Mfage, NK, K, PMN)

    Celule Th2;

    -De obicei CD4+, D30+;

    -Activare efectori tip II (Lf B, eozinofile, mastocite)

    Celule citotoxice tip 2 (Tc2):

    -- CD8+, tip 2 citokine;

    --distrugere celule infectate.

  • - molecula de pe suprafata Lf T;

    - recunoastere Ag legat de MHC;

    - heterodimer cu structura similara fragment Fab al

    Ig, cu domeniu constant si domeniu variabil;

    - 95% celule T lant si ; 5% celule T lamt si ;

    TCR=molecula f mica Complexul TCR

    (TCR + CD3 (lant , si ) + lantul )

    creste transmiterea semnalului

    Co-receptorii TCR (legarea TCR de MHC):

    -CD4 (pt T helper) MHC II;

    -CD8 (pt T suppressor) MHC I.

    TCR = RECEPTORUL CELULEI T

  • CELULA NK

    Limfocit cu granule mari citotoxice in citoplasma(perforina, Granzyme B);

    TCR absent NU e celula T!

    CD3 (panT) -/+;

    CD2 pozitiv;

    CD56 pozitiv!!!

    CD16+;

  • LIMFOPROLIFERARI T/NK

    W Morice, 2007

  • LIMFOAMELE MALIGNE

    Definitie, epidemiologie;

    Clasificare;

    Patogenie;

    Prezentare clinica;

    Diagnostic;

    Stadializare;

    Subtipuri frecvente.

  • DEFINITIE, EPIDEMIOLOGIE

    Grup heterogen de boli neoplazice cu originea in celulele sistemului imun expansiune clonala a acestor celule, aflate in diverse stadii de dezvoltare;

    Limfoame maligne:

    - nonHodgkin;

    - Limfomul Hodgkin;

    Al 5-lea tip de cancer ca si frecventa;

    M>F;

    Incidenta 2-3% cazuri noi/an:

    - in crestere pentru LNH;

    - stabila pentru LH.

  • OMS 2008 ~50 categorii!!!B T/NK

    Limfoame cu celule B precursoare

    LA/LM limfoblastic

    Limfoame cu celule B periferice /matureB-CLL; B-SLL; B-Prolf LLM Lf-pl-citic/ Boala Waldenstrom LM cu celule de manta; LM folicular (gr 1,2, 3);LM folicular primitiv cutanat;LM de zona marginala:

    - limfoggl;- splenic (+/- Lf viloase);- extraggl MALT.

    LM/leucemie splenica, neclasificabila;Leucemie cu celule paroase;MM/plasmocitom;Boala lanturilor grele;LM difuz cu celule mari:

    - NOS- TCRBCL- mediastinal;- primitiv efuzional;- DLBCL asociat cu inflamatie cronica;- granulomatoza limfomatoida;- DLBCL intravascular;- primitiv cutanat leg;- primitiv SNC;- EBV+ al varstnicului;- ALK+;- plasmoblastic;- dezvoltat pe Castleman PL

    LM BurkittNeclasificabil, intermediar intre cHL si DLBCL;Neclasificabil, intermediar intre DLBCL si BL

    Limfoame cu celule T precursoareLA/ LM limfoblastic

    Limfoame cu celule T perifericeLeucemie T proLf;LGL-T;Boli limfoproliferative cronice cu celule NK;Boli limfoproliferative T EBV+ ale copilului;Leucemie NK agresivaATLL (HTLV1+);LM T/NK extraggl, tip nazal;LM T intestinal (+/- enteropatie)LM T hepatosplenic;LM T subcutanat paniculita-likeMycosis Fungoides/Sdr Sezary;Boli limfoproliferative T CD30+ primitiv cutanate;LM-T primitiv cutanate gamma/deltaLM anaplazic T/null sistemic, ALK neg;LM anaplazice T/null ALK+;LM-T periferic, NOS;LM T angioimunoblastic;

  • CLASIFICARE CLINICA

    SUBTIP CATEGORIE SUPRAVIETUIRE

    FARA TRATAMENT

    CURABILITATE CU

    TRATAMENTELE

    UZUALE

    LIMFOAME

    nonHODGKIN

    Indolent Ani Incurabile

    Agresiv Luni Potential curabile

    Inalt agresiv Saptamani Potential curabile

    LIMFOMUL

    HODGKIN

    Toate tipurile Variabila (luni ani) Potential curabile

  • Clasificarea clinica

    Limfoame cu celule B :

    - LLC, LLP, LM limfocitic

    -Imunocitom / LM imfoplasmocitic,Boala Waldenstrom

    - LM folicular grad 1-2

    - LM de zona marginala

    -Leucemia cu celule paroase

    Limfoame cu celule T :

    - Leucemie limfatica cronica;

    - LGL (leucemia cu limfocite mari granulare)

    - Mycosis fungoides /sdr Sezary

    LIMFOAME / LEUCEMII INDOLENTE

    (supravietuire ANI in lipsa tratamentului)

    - varstnici;

    - frecv determinare medulara std IV;

    - celula mica: limfocit, limfoplasmocit, centrocit;

    - pattern: difuz / nodular / folicular.

    - indice de proliferare < 10% (PCNA, Ki67).

  • LMNH-B limfocitic / LLC

    CD20+

  • LMNH-B folicular Limadenita reactiva

    bcl2

  • LMNH-B gastric de zona marginala de tip MALT

    Leziune limfoepiteliala

  • Determinare medulara de LMNH cu celula mica B

  • Algoritm diagnostic fenotipic LM cu celula mica B

  • LM CU CELULE B

    - LM cu celule de manta

    - Plasmocitom / mielom

    - LM folicular grad 3

    - LM difuz cu celule mari

    LM CU CELULE T

    -Leucemia prolimfocitara

    -LM cu celule T periferice, nespecific

    -LM angioimunoblastic

    -LM angiocentric

    -LM de tip intestinal

    - LM cu celule mari anaplazice

    LIMFOAME/LEUCEMII AGRESIVE

    (supravietuire de LUNI in absenta tratamentului)

    Toate varstele ( tineri);

    30% determinare medulara;

    Celula mare;

    Pattern frecv difuz (folicular);

    Indice proliferare (PCNA, Ki67) mare 50-90%

  • LMNH-B difuz celula mare

    CD20+

  • LMNH T (null) anaplazic

    CD30+

    EMA+ ALK+

  • LM CU CELULE B

    -Leucemie / LM limfoblastic

    - Limfom Burkitt

    LM CU CELULE T

    -Leucemii / LM limfoblastic

    - LM / leucemie cu celula de tip adult ( HTLV +)

    LIMFOAME FOARTE AGRESIVE

    (supravietuire SAPTAMANI fara tratament)

    -Frecv copii/tineri;->25% infiltrare medulara LAL;-Celula - tanara limfoblast;

    - origine centru germinativ Burkitt;- cer instelat Burkitt.

    -Indice de proliferare f mare >90%

  • LAL/LMNH limfoblastic BCD79a+

    TdT+ PCNA+ 90%

  • LMNH-B Burkitt

  • LIMFOMAGENEZA

    MECANISME INTRICATE:

    - alteratii genetice;

    - infectii;

    - stimulare antigenica;

    - imunosupresie.

  • LIMFOMUL TRANSLOCATII

    CROMOZOMIALE

    MUTATII GENE

    SUPRESOARE

    TUMORALE

    INFECTII ALTI FACTORI

    MANTA CCND1-IgH (95%) ATM (40%) - Del 13q14 (50-70%)

    LLC-B - ATM (30%)

    TP53 (15%)

    - Del 13q14 (60%)

    FOLICULAR BCL2-IgH (90%) - - -

    DIFUZ CELULA MARE B BCL6 (35%),

    BCL2-IgH (15-30%),

    CD95 (10-20%), ATM

    (15%), TP53 (25%)

    - Hipermutatii aberante la

    nivelul a multiple proto-

    oncogene (50%)

    B CELULA MARE PRIMITIV

    MEDIASTINAL

    - SOCS1 (40%) - Hipermutatii aberante la

    nivelul a multiple proto-

    oncogene (70%)

    BURKITT MYC-IgH sau

    MYC-IgL (100%)

    TP53 (40%),

    RB2 (20-80%)

    EBV (endemic: 95%;

    sporadic: 30%)

    -

    POST-TRANSPLANT - - EBV (90%) -

    HODGKIN CLASIC - IKBA (10-20%); IKBE

    (10%), CD95 (

  • FAC