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Médicaments = PA, Substance naturelle active isolée dans la
nature, Chimie
Biothérapie = Biotechnologie« Le PA vient d’une cellule humaine
et ce sont des micro-organismes qui vont le fabriquer »
BiothBiothéérapie rapie Plan
1) Introduction2) Principe3) Production de protéines médicaments4) Avantages et inconvénients5) Domaines d’applications 6) Exemples : a) EPO
b) Ac monoclonaux7) A retenir : Nombreuses molécules en devpt. Etude clinique : reste à évaluer : Bénéfice / Risque
1) Introduction• Fin XIX ème s. : Introduction des biotechnologies dans
le domaine de la santé.• 1970 : 1ère entreprises de biotech aux USA,
programme américan public de recherche sur le cancer.
• 1990 : Biotechno secteur à part entière • Actuellement grand « BOOM » dans les nouvaux
médicaments et vaccins issus du génie génétique. 3 grands groupes de produits issus des biotech :
- les protéines recombinantes (EPO, IFN,Insulines)
- les Ac monoclonaux : ≈30% des nouveaux médicaments avec AMM dans les 10 ans à venir
- et la nouvelle génération de produits biologiques : vaccins, thérapie génique
Intérêt Thérapeutique• Macromolécule non synthétisable par voie chimique ou extraite en quantité insuffisante
Ex : Erythropoïétine (EPO)- Glycoprotéine de 165AA synthétiqée apr le rein- Trace dans les urines trop peu pour extraire- Production insuffisante chez l’IRC Anémie
• Alternative thérapeutique: Pb de sécurité viraleEx : Somatotropine (GH)
- Protéine de 191 AA synthétisée par l’hypophyse- Avant : extraite de cadavre humain maladie de Creutzfeld-Jakob
• Protéine Chimère Ex Ac « humanisés » et immunothérapie
- Création de novo d’AC monoclonaux- Fab murin / FC humain
Les biothérapies : Concept des Immunothérapies ciblées
Développement « d’outil biologique » dirigé contre une cible spécifique de la réaction immunitaire.
2 pré-requis :
• avoir la capacité de créer des « outils biologiques »en particulier des anticorps monoclonaux ou des protéines de fusion (ex : recepteur soluble)
• Savoir identifier une cible thérapeutique très spécifique pour agir au « cœur »de la maladie, si possible, éviter les effets collatéraux.
MECANISMES D’ACTION DES ANTICYTOKINESAnticytokines ayant pour cible « initiale » les cytokines de l’inflammation, TNF
Niveaux d’action possibles des anticytokines et quelques exemples
CELLULE PRODUCTRICE DE LA CYTOKINE
SYNTHESE
SECRETIONN
CYTOKINE CIRCULANTE
CELLULE CIBLE DE LA CYTOKINE
RECEPTEURMEMBRANAIRE
NFkBSIGNALISATIONN
MAPkinase
NFkB Inhibiteurs de la synthèsetranscriptionnel : glucocorticoides, inhibiteurs de PDE4post-transcriptionnel : thalidomide
Inhibiteurs de la sécrétion(pro-IL1b → IL1b)
Fixation à un :anticorps anticytokine ex. anticorps antiTNFrécepteur soluble de la cytokine ex. R. soluble du TNF
Antagoniste compétitif ex. Il-1raAnticorps antirécepteur
Inhibiteurs du NFkB : glucocorticoides, sulfasalazine
Inhibiteur de MAPK : guanylhydrazone
Stimulus
Synthèse de plus de cytokines primairesSynthèse de cytokines secondaires (immunitaires, inflammatoires, chimioattractantes, du tissuconjonctif… ) Synthèses enzymatiquesInduction de molécules d’adhésion etc
Exemple d’outil biologique dans les maladies inflammatoires
Mécanisme d’action Exemple moléculeBloquer une cytokine pro-inflammatoire (TNF-
alpha, IL-1) en utilisant soit un Acmonoclonal « inhibiteur artificiel »,
soit un récepteur soluble
Adalimumab (anti TNF-alpha)Infliximab (anti TNF-alpha)Anakinra (inhibiteur IL1)Etanercept
Inhibiteur capable de neutraliser une cellule : Eliminer lymphocyte B malins (lymphomes) , LB
autoréactifs (lupus, PR..)
Rituximab
Neutraliser l’activité d’une cellule, en inhibant ses capacités de coopération
AbataceptProteine de fusion (CTLA-4-Ig) : bloque les
Lymphocytes T dans les maladies autoimmunes (Pr, Lupus,…)
Protéine recombinante ayant des pouvoirs anti-inflammatoires ou immunomodulateurs
IL-10 humaines recombinante utilisée dans la PR
Bloquer un mécanisme important de l’inflammation, bloque le recrutement des cellules proinflammatoires (inh de chémokines, inh de proteine d’adhesion) ou angiogénèse
En cours de développement dans les maladies inflammatoires
Favoriser un mécanisme régulateur (apoptosedes cellules lymphocytaires anormalement activées)
EFFETS UTILES EN CLINIQUE : propriétés et applications thérapeutiques
Cytokines cibles
Effets résultantde leur stimulation
Applications Effets résultantde leur inhibition
Applications
TNFa / Il1b Propriété antitumoraledu TNFa
↓ des manifestations locales et générales de l’inflammation et des phénomènes en aval. Ce qui se traduit par :antalgie, immuno-suppression, diminution des activités macrophagiques)
Maladies chroniques inflammatoires :PR, SPA, maladie de Still, Maladie de Crohn, RCH, Psoriasis, rhumatisme psoriasiqueAsthme et BPCOLiens avec etanercept, infliximab, thalidomide, inhibiteurs de PDE4
Cytokines Th1
Stimulation des activités macrophagiques et présentatrices de l’antigène, dans un but anti-infectieux, ou antitumoral↑ de l’immunité chez les immunodéprimés.
rIL-2: adénocarcinome rénal métastatique // taux de CD4 bas malgré une charge VIH contrôléerIFNg : granulomatose septique chronique //
Inhibition de l’expansion des lymphocytes T activésPolarisation des lymphocytes T vers le type Th2.Inhibition de la croissance des lymphomes T exprimant les récepteurs de l’IL2.
Prévention du rejet aigu de greffe.Maladies chroniques auto-immunes Th1 (PR, maladie de Crohn, sclérose en plaques, psoriasis..)Traitement de lymphomes cutanés ou sous-cutanés par toxine diphtérique couplée àde l’IL2.Liens avec anticalcineurines, anticorps anti-IL2
Cytokines Th2
Polarisation des lymphocytes T vers le profil Th2, et ce faisant réduction des signes des maladies chroniques Th1
rIL10 : relatif échec dans la maladie de Crohn, la PR.Quelques résultats dans le psoriasis
Diminuer la composante Th2 d’une maladie chronique inflammatoire, telle que l’asthme.
Ex. Essai d’anticorps anti-IL5 dans l’asthme
En bleu sont indiquées les applications thérapeutiques, des cytokines et des anticytokines, les mieux documentées.
Cytokines cibles
Effets résultantde leur stimulation
Applications Effets résultantde leur inhibition
Applications
Facteurs de croissance hématopoiétique
G-CSF : stimulation des précurseurs des polynucléaires neutrophilesGM-CSF : stimulation des précurseurs des leucocytes (polynucléaires, monocytes)Erythropoiétine : stimulation des précurseurs érythroides
Raccourcissement de la durée de neutropénie, ou de leucopénie, chimio ou radio-induite.Mobilisation des cellules souches hématopoiétiquesen vue d’une autogreffeAnémie des insuffisants rénaux par déficit en EPO // anémie chimio-induite
[Réduire la croissance d’une tumeur, cytokine dépendante ]
Facteurs de croissance pour-Les vaisseaux et tissu conjonctif-Les cellules tumorales
Réparation tissulaireCicatrisation
•AC antirécepteurs de l’EGF qui inhibent la croissance des cellules tumorales (sur)exprimantce récepteur (cancer mammaire)•AntiVEGF : ↓ de la croissance tumorale par inhibition de la néovascularisation
Lien avec le chapitre cancérologie
Interférons de type I
IFNa : ↑ de la clairance virale,
ImmunorégulationAntiprolifération
Traitement des hépatites B et C chroniquesLeucémie myéloidechronique, mélanome, carcinome rénalMaladie de Behcet
IFNb : antiviral
Immunomodulateur
Traitement de la sclérose en plaques, évoluant par poussées (mécanisme = ?)
Eléments de surveillance des cytokines recombinantes
Clinique Examens complémentaires Cas particuliers
Interférons alpha -état neuropsychique-bilan ophtalmologique avant et pendant le TT-fonction respiratoire-PA pendant le TT et les jours suivants
-NFS, plaquettes-Iono sang, protides, glycémie,-Enzymes hépatiques, bilirubine, TP-créatinine-radio pulmonaire si signes cliniques-ECG avant le TT, au moins-TSH avant le TT, au moins
Surveillance accrue si-Affection cardiaque-Cancer à un stade avancé-ATCD neuropsychiques
Interféron bêta -état neuropsychique -NFS, plaquettes-Bilan hépatique
Surveillance accrue si-apparition de symptômes dépressifs
Interféron gamma -NFS, plaquettes-Bilan hépatique et rénal-AC anti-IFNgamma
G-CSF et GM-CSF -volume de la rate-rechercher une éventuelle croissance tumorale associée au TT
-éventuellement échographie à la recherche d’une splénomégalie-NFS + plaquettes + cf myélodysplasie, leucémie-Hématurie, protéinurie-Albuminémie (GM-CSF)-Myélogramme et caryotype 1/an, si TT des neutropénies chroniques sévères-Densité osseuse si TT > 6 mois
Surveillance accrue si-drépanocytose-ATCD affection respiratoire
Epoetines et darbepoetine
-PA très régulièrement-Survenue de thrombose-Fonctionnement de la fistule AV
-bilan martial avant et pendant le TT-NFS dont Hb, et croissance myéloide,-Si besoin, recherche d’AC anti-érythropoiétine-plaquettes au moins 1/semaine-Iono sang, incluant kaliémie, phosphatémie-Bon niveau d’anticoagulation pendant la dialyse
Eléments venant en plus de ceux préconisés, spécifiques à chaque maladie, au cours de laquelle la cytokine est administrée.Abréviations : AC : anticorps // ATCD : antécédents // Hb : hémoglobine // ECG : électrocardiogramme // iono sang : ionogramme sanguin // NFS : numération formule sanguine // PA : pression artérielle // TP : taux de prothrombine // TT : traitement
2) Principe2) Principe• Le génie génétique rend possible la fabrication de molécules complexes impossibles à extraire industriellement car les concentrations sont trop faibles (ex: EPO, IFN…).
• Fabrication par transfert du gène dans un organisme facile à cultiver (microorganisme, plante…). Opération appelée « clonage » du gène »et crée un OGM. Ensuite, la production en masse de l’OGM et la purification de la protéine font appel àdes techniques industrielles éprouvées.
2) Principe2) Principe
organisme exprimant naturellement la protéine d’intérêt
génome possédant le gène d’intérêt
protéine d’intérêt
gène d’intérêt vecteur sauvage
vecteur d’expression
protéine d’intérêt
organisme génétiquement modifiéexprimant la protéine d’intérêt
Système d’expressionQuel organisme
choisir?
Quel organisme choisir?Production de
protéines médicaments
Système unicellulaire
Systèmepluricellulaire
Bactéries
Levures
Cellules de mammifère
Plantes transgéniques
Animaux transgéniques
Autres
Choix de lChoix de l’’organisme (1)organisme (1)
- mêmes inconvénients que les cellules de mammifère, et peu de recul en sécurité virale
- mêmes avantages que les cellules de mammifère mais profil de glycosylation identique à la protéine naturelle
Cellule humaine
- culture difficile et coûteuse- croissance lente- faible rendement (mg/L)
- maturation proche de la protéine naturelle
CHO, C-127, NSO…
Cellule de mammifère
- glycosylation frustre et non identique aux cellules mammifères
- modification post-traductionnelle possible
- petit génome- bon rendement (cg/L)
Saccharomyces cerevisiae
Levure & Champignon
- absence de modification post-traductionnelle
extrêmement bien connu- petit génome- rendement important (g/L)- peut être cultivé à grande échelle
Escherichia coli
BactérieINCONVÉNIENTSAVANTAGESORGANISME
Tableau 1: Avantages et inconvénients des organismes
Choix de lChoix de l’’organisme (2)organisme (2)AVANTAGE INCONVENIENT
Plante transgénique
- Alternative de production- Modifications post-traductionnelles- Capacité de production importante- Sécurité virale ?- Coût / rendement attractif
- Glycosylation- Paramètres de culture non maîtrisables- Risque de contamination
- Biologique- Physico-chimique
- Risque de dissémination- Opinion publique
Animal transgénique- Alternative de production
- Modifications post-traductionnelles- Capacité de production importante
- Récolte facile- Rendement intéressant
- Sécurité virale- Barrière d’espèce?
- Risque de contamination- Biologique- Physico-chimique
- Développement difficile- Maturation animale longue- Clonage?
- Opinion publique
Tableau 2: Avantages et inconvénients des organismes
Choix du vecteurChoix du vecteur
EPO
DHFR
EcoRI
BamHI
HindIII
EcoRI
XhoI
Promoteur
Vecteur Vecteur dd’’expressionexpression
• Gène d’intérêt (EPO)• Gène de régulation (promoteur)• Gène de sélection (DHFR)
3) PRODUCTION DE PROTEINES MEDICAMENTS
Production en milieu confiné
• Recherche et développement, production industrielle
• Commercialisation de protéines médicament depuis près de 20 ans
• OGM : bactéries, levures, cellules de mammifère…
• Système clos : limiter le contact des OGM avec l’ensemble de la population et de l’environnement
Production d’un anticorps monoclonal
Lignées cellulaires de
myélome
Cellules myélomateuses HGPRT- Ig -
Cellules BHGPRT+Ig+ Hybridomesélectionné
Expansion
Immunisation avec l’antigène choisi, puis en fusionnant les LyB de ces souris produisant les anticorps désirés. Produit de fusion conserve 2 caractéristiques essentielles provenant des
cellules parentales : Ac contre un Ag donné, et une immortalité
Fusion cellulaire et culture en milieu de sélection
Screening des hybridomes pour la production de l’Ac désiré
Anticorps monoclonal
Classe des IgG (IgG1)
4) Avantages et inconv4) Avantages et inconvéénients des protnients des protééines ines mméédicaments en fonction de leur originedicaments en fonction de leur origine
ORIGINE AVANTAGE INCONVÉNIENT EXEMPLE
Synthèse chimique -petits peptides- pas de contamination biologique
-complexe, non rentable pour gros peptide- pas de glycosylation
desmopressine
Extraction à partir de fluides ou tissus animaux
- non synthétisable par chimie- source alternative aux biotechnologies
- quantité trop faible pour extraire - contamination biologique
- albumine, FVIII, FIX, protéine C- anticorps- FSH/LH/hCG…
Protéine issue des biotechnologies
- protéines non extractibles- source alternative aux extractifs- protéines chimères
-compromis entre qualité et quantité
- EPO, IFN, G-CSF, GH…- anticorps monoclonaux- FSH/LH- FVIII…
SYSTEME D'EXPRESSION GENE D'INTERET INDICATION SPECIALITE
tPA thrombose RAPILYSINIFN α2b / IFN α2a hépatite INTRONA / ROFERON
IL-2 carcinome PROLEUKING-CSF neutropénie NEUPOGENinsuline diabète HUMALOG
somatropine déficit hypophysaire UMATROP / NORDITROPIN
insuline diabète NOVORAPIDhirudine anticoagulant REFLUDAN
Hep.A + Hep.B vaccin TWINRIX
EPO anémie EPREX / NEORECORMONfacteur VIII hémopholie A REFACTO
α-galactosidase maladie de Fabry FABRAZYMErituximab lymphone non hodgkinien MABTHERA
BHK facteur VII a déficit en facteur VII NOVOSEVENEPO anémie DYNEPO
protéine C activée anticoagulant XIGRISCellule humaine
FONGIQUE
MAMMIFERE
BACTERIEN
E.Coli
S.Cerevisae
Chinese hamster ovary CHO
5) Domaines d’applications
Tableau 4 : Exemples de médicaments ayant fait l’objet d’une demande d’autorisation sur le marché européen
6) Exemples : a) Insulines analogues rapides optimisées
Par génie génétique, production des protéines identiques àl’insuline à quelques AA près et possédant des propriétés cinétiques particulières : dissociation après injection sous-cutanée très rapide, permettant un pic d’action plus précoce que l’insuline ordinaire sous-cutanée.
Molécule Modification Effet Délai d’Action
Aspart Substitution de la Pro Répulsion des mol. qq min en 28 sur la ch. B de d’insuline contrastant Max : 1h
l’insuline avec la tendance de l’insuline ordinaire des’autoassocier
Lispro Lys et Pro (B28 etB29) qq minMax : 1h
–Protéine d’interet: EPO
http://www.bmsc.washington.edu/
– Proteine glycosylée (165 AA)
– 3 N-linked and 1 O-linked
Création de produits inédits, inconcevables sans les biotechnologies
6) Exemples : b) Erythropoïétine (EPO)
6) Exemples : c) Immunothérapie et Différents types d’anticorpsmonoclonaux thérapeutiques
Région variablePartie souris = zone d’interaction avec l’antigène (CDR)
Charpentehumaine
Murine mAB(suffix=omab :
anticorps entièrement d’origine souris)
Ex : Muromomab-CD3
Chimérique Ab(suffix=ximab : anticorps
chimérique, région variable « souris »
Ex : Rituximab
Human Abanticorps humanisé,
CDR « souris »Ex :Trastuzumab
Schwartz RS. N Engl J Med, 2003
1e Anticorps monoclonaux Anti-CD20 :Ritumimab
Indications (Vidal)
• Lymphomes non hodgkiniens : Lymphome folliculaire non hodgkinien, Lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B
•Leucémie lymphoïde chronique
•Polyarthrite rhumatoïde
Modes d’action présumés du rituximab
Cell. lymphomateuse B
CD20CD20
rituximab
CD20CD20
CD20CD20
Rituximab : Acmonoclonal anti CD20
Addition isolée d’un anticorps monoclonal anti-CD20
Formation de dimères CD20-antiCD20
Modes d’action présumés du rituximab
Cell. lymphomateuse B
CD20CD20
APOPTOSEAPOPTOSE
rituximab
CD20CD20
CD20CD20
rituximab
Emission d’un signal d’activation
Modes d’action présumés du rituximab
Cell. lymphomateuse B
CD20CD20
APOPTOSEAPOPTOSE
CDC
rituximab
CD20CD20
CD20CD20
rituximab
Complément C1q
L’Ac monoclonal fixé sur sa cellule cible peut également activer le complément, qui entraîne une lyse directe de la cellule
Modes d’action présumés du rituximab
Cell. lymphomateuse B
CD20CD20
APOPTOSEAPOPTOSE
CDC
effecteurs cytotoxiques(macrophages,
NK)
ADCCADCCFcFcγγRR
rituximab
CD20CD20
CD20CD20
rituximab
Complément C1q
FcFcγγRR
Cellule tueuse possède un recepteur FC de l’Acmc. Reconnaissance induit activation de la cellule tueuse, libération des substances toxiques pour la cible. Cytotoxicité dépendante d’Ac
Immunothérapie et MaladieInflammatoire : le TNFα (1)
• Identifié en 1975 comme substance reproduisant les effets de nécrose tumorale du LPS
• Cytokine dont le rôle est central dans les processus inflammatoires
• Participe à l’activation du système immunitaire lors des processus infectieux ou néoplasiques (effet bénéfique)
• Rôle délétère dans les processus inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, entérocolopathiesinflammatoires)
le TNFα (2)• Synthétisé par divers stimuli (inflammation, LPS, virus…)
• Libéré par de nombreuse cellules, principalement celles du système réticuloendothéliale (monocytes/macrophages)
• Se fixe du 2 types de récepteurs – TNFR1 ou P55 : médiateur des effets délétères– TNFR2 ou P75 : médiateur des effets immunomodulateurs
Synthèse du TNFα
Transcription
Traduction
Libération de TNF
ECTA
Synthèse sous forme de pro hormone
Clivage par l’enzyme de conversion du TNFα
(ECTA)
Libération de la forme soluble active
Fixation sur 2 types de récepteurs (P55 et
P75)
Anti TNF et Polyarthrite Rhumatoïde Les Grandes étapes du traitement
Les antagonistes du TNFα (1)Trois possibilités de s'opposer au TNF :
– ↓ production (ex. thalidomide, dexamethasone)– Neutralisation après sa production (anticorps monoclonaux)– Blocage des cibles (recepteurs solubles)
Trois médicaments actuellement commercialisés– 2 anticorps monoclonaux anti TNF :
• Infliximab (Remicade®), adalimumab (HUMIRA®)– 1 récepteur soluble du TNF :
• Etanercept (ENBREL®)
Les antagonistes du TNFα• Molécules qui lient et neutralisent l’activité du TNFα
Semin Arthritis Rheum 2004;34 (suppl 1);19-22
Infliximab (Remicade®)
Structure• Anticorps monoclonal
– Chimérique IgG1 humain/souris
Mécanisme d’action• Liaison de grande affinité avec
les formes solubles et trans-membranaires du TNFα
• Formation de complexes stables avec le TNFα humain d’où perte de bio activité du TNFα
Partie constante d’une IgG1 humaine
Partie variabled’un anticorps de souris
Infliximab (Remicade®)
Indications (Vidal)
• Polyarthrite rhumatoïde
• Spondylarthrite ankylosante
• Maladie de Crohn
• Rhumatisme psoriasique
• Psoriasis
Infliximab (Remicade®)
Modalités d’administration
• Injection IV sur 2 heures• Posologie : 3-5 mg/kg à 0, 2 et 6 semaines, puis
traitement d’entretien toutes les 8 semaines
Pharmacocinétique• Essentiellement distribué dans le compartiment
vasculaire • Élimination ?• Demi-vie ≈ 10 jours
Infliximab (Remicade®)
Effets indésirables (1)
• Essentiellement réactions liées à la perfusion– Chocs anaphylactiques, réactions d'hypersensibilité retardée– Réactions au site d'injection, oedème, douleur, frissons/tremblements,
mauvaise cicatrisation
• Infections– Infections bactériennes, virales et fongiques, infections opportunistes
(tuberculose)– Les défenses de l'hôte contre l'infection peuvent être altérées par
l'infliximab– La suppression du TNFα peut masquer les symptômes d'une infection
tels que la fièvre
Infliximab (Remicade®)
Effets indésirables (2)
• Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
• Aggravation d’une insuffisance cardiaque
• Affections démyélinisantes (SEP)
• Lupus induit
• Formation d’auto-anticorps
Infliximab (Remicade®)
Contre-indications
• Tuberculose ou autres infections sévères telles que sepsis, abcès et infections opportunistes
• Insuffisance cardiaque modérée ou sévère (de classe III/IV dans la classification NYHA)
• Antécédents d'hypersensibilité à l'infliximab
Adalimumab (Humira®)
Structure• Anticorps monoclonal
– Produit par génie génétique et exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois
– IgG 1 humaine recombinante
Mécanisme d’action• Liaison au TNFα d’où
neutralisation de sa fonction biologique en bloquant son interaction avec les récepteurs p55 et p75 situés à la surface cellulaire
Partie constante d’une IgG1 humaine
Partie variablehumaine
TNFα
Adalimumab (Humira®)
Modalités d’administration
• Injection SC• Posologie : 40 mg toutes les 2 semaines
Pharmacocinétique
• Distribution lente, Tmax ≈ 5 jours• Biodisponibilité : 64%• Demi-vie ≈ 14 jours
Adalimumab (Humira®)
Effets indésirables
• Réactions liées à la perfusion– Réactions au site d'injection : érythème et/ou prurit, saignement, douleur
ou tuméfaction
• Infections– Infections des voies respiratoires supérieures, bronchites et infections
urinaires
• Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
• Allergie rare
Adalimumab (Humira®)
Contre-indications
• Hypersensibilité
• Tuberculose évolutive ou autres infections sévères telles que sepsis et infections opportunistes
• Insuffisance cardiaque modérée à sévère (NYHA classes III/IV)
Etanercept (Enbrel®)
Structure• Protéine de fusion
– Produit par génie génétique et exprimédans des cellules ovariennes de hamster chinois
– Dimère fusionnant le domaine de liaison extracellulaire du récepteur TNFR2 (p75) et le domaine Fc de l'IgG1 humaine
Mécanisme d’action• Inhibiteur compétitif de la liaison
du TNF à ses récepteurs de surface
Partie constante d’une IgG1 humaine
Récepteur TNFR2 humain
TNFα
Etanercept (Enbrel®)
Indications (Vidal)
• Polyarthrite rhumatoïde
• Spondylarthrite ankylosante
• Rhumatisme psoriasique
• Psoriasis
Etanercept (Enbrel®)
Modalités d’administration• Injection SC• Posologie : 25 mg 2 fois/semaine, puis traitement
d’entretien toutes les 8 semaines
Pharmacocinétique
• Distribution lente, Tmax ≈ 48 heures• Biodisponibilité : 76%• Demi-vie ≈ 70 heures• Concentrations sériques identiques pour 25 mg×2/sem et
50 mg×1/sem
Etanercept (Enbrel®)
Effets indésirables (1)
• Infections– Très fréquent : Infections des voies respiratoires supérieures, bronchites,
cystites, infections cutanées– Peu fréquent : Infections graves (pneumonies, cellulite, arthrites septiques,
septicémies)– Rare : Tuberculose
• Réactions au site d’injection– Saignement, contusion, érythème, démangeaison, douleur, gonflement
Etanercept (Enbrel®)
Effets indésirables (2)• Troubles hématologiques (anémie, leucopénie,
neutropénie, pancytopénie, aplasie)
• Tumeurs malignes et troubles lymphoprolifératifs
• Aggravation d’une insuffisance cardiaque
• Affections démyélinisantes (SEP)
• Lupus induit
• Formation d’auto-anticorps
Etanercept (Enbrel®)
Contre-indications
• Hypersensibilité
• Septicémie ou risque de septicémie
• Infection évolutive, y compris les infections chroniques ou localisées
Lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde
Erosions Pincements articulaires
Quantification des lésions articulaires
Etanercept (Enbrel®)
Effet de l’étanercept sur les lésions articulaires dans la polyarthrite rhumatoïde
Tolérance des anti TNFα
Prix des anti TNFαMédicament Prix unitaire Posologie moyenne
REMICADE® 561 € (100 mg) 300 mg/injection (3-5 mg/kg)
HUMIRA® 525 € (40 mg) 40 mg/injection
ENBREL® 126 € (25 mg) 25-50 mg/injection
Abatacept Orencia®Indications (Vidal)
En association avec le méthotrexate, est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active modérée à sévère chez les patients adultes ayant eu une réponse insuffisante ou une intolérance à d'autres traitements de fond incluant au moins un anti-TNF. Une réduction de la progression des dommages structuraux et une amélioration des capacités fonctionnelles ont été démontrées lors du traitement associant l'abatacept au méthotrexate.
CliniqueExamens complémentaires Cas particuliers
infliximab -surveillance médicale poursuivie au moins 2 h après perfusion-surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, pendant le TT et les 6 mois suivants, et cicatrisation des plaies-surveillance accrue si apparition d’une infection-à terme, surveillance tenant compte du risque carcinologique
-IDR avant TT-Examens en fonctions des points d’appel clinique-AC antinucléaires et si positifs AC antiDNA
etanercept -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose, et cicatrisation des plaies-surveillance accrue si apparition d’une infection
-IDR avant TT-NFS, plaquettes, transaminases régulièrement-AC antinucléaires et si positifs AC antiDNA
anakinra -surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose-surveillance accrue si apparition d’une infection
-NFS (dont neutrophiles et éosinophiles), plaquettes, au moins 1/mois-IDR avant TT
Daclizumabet basiliximab
-surveillance active et permanente vis à vis des infections, dont tuberculose-symptômes d’hyeprsensibilité (cutanés, muqueux, généraux)
-glycémie à jeun (daclizumab)
Biothérapie et Cancer : Anticytokines dans l’Angiogenèse
- Processus biologique avec des composantes multiples
-Etape clé dans la croissance de la tumeur
-Etape progressive : Paroi vasculaire devient perméable et dilatée, Dégradation de la matrice extracellulaire, Recrutement de cellules.
VEGF ligand: au centre de la voie de l’angiogénèse
1/ Activateurs en amont stimule la production de VEGF
2/ Fixation du VEGF au recepteur sur les cellules endothéliales
3/ L’angiogenese est activée par interaction VEGF A avec VEGFR-2
4/ D’autres variants du VEGF ligans et R jouent un role secondaire
Conclusion - A retenir• Biotechnologie : Production de macromolécules ne pouvant pas être
synthétisées par voie chimique ou extraite en quantité suffisante
• Bénéfice/Risque : Champ d’application à différentes pathologies jusque là dépourvue de médicaments très efficace / Sécurité virale et alternative thérapeutique
• Recherche permanente « d’outil »biologiques MAIS mécanismes d’action secondaire pas toujours prévisible dans les sous populations
• Vigilance et pharmacovigilance +++ Suivre les PRECAUTIONS d’EMPLOI
• Demain….médicaments du futur….