dansk gynækologisk cancer gruppe · anatomi og cytologi samt dansk selskab for klinisk onkologi...

Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 1 af 55 08.12.2009

Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe

Version 2: 08.12.2009

Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Mansoor Raza Mirza (formand) Morten Jørgensen Susanne Larsen Dansk Selskab for patologisk Anatomi og Cytologi Henrik Kiær (sekretær) Rita Kahn Maria Benedicte Franzmann Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi Lian Ulrich (næstformand) Tove Svarrer Gitte Ørtoft


Tak til Marianne Lidang og Jan Aalders, for deres konstruktive bidrag i 2. udgave.

Medlemmer af arbejdsgruppen til 1. udgave:

Morten Jørgensen

Rita Kahn

Nina Keldsen

Henrik Kiær

Ole Mogensen

Marianne Nordsmark

Tove Svarrer

Lotte Nedergaard Thomsen

Lian Ulrich


Indholdsfortegnelse

Forkortelser ..........................................................................................................................................4

1. Indledning ........................................................................................................................................5

2. Resume af kliniske rekommandationer............................................................................................6

3. Epidemiologi..................................................................................................................................10

4. Ætiologi..........................................................................................................................................10

5. Udredning.......................................................................................................................................12

6. Visitation........................................................................................................................................14

7. Patologisk-anatomisk procedure for carcinomer og carcinosarkomer...........................................15

8. Stadieinddeling...............................................................................................................................19

9. Kirurgisk Behandling.....................................................................................................................19

10. Non-kirurgisk behandling ............................................................................................................25

11. Kontrol .........................................................................................................................................35

12. Behandling af kvinder under 45 år med endometriecancer / atypisk hyperplasi .........................36

13. Carcionosarkomer ........................................................................................................................40

14. Sarkomer ......................................................................................................................................41

Referencer ..........................................................................................................................................45


Forkortelser

AP-PA Antero-postero-Postero-antero BSO Bilateral Salpingo-Oophorektomi BT Brachytherapy CR Komplet respons CT Computer Tomografi scanning DEMCA Dansk Endometriecancer DGC Dansk Gynækologisk Cancer DSOG Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi DTIC Dacarbazine EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer EBRT External Beam Radiotherapy BT Brachytherapy FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics G Gestagen GEWF-fixativ Glacial acetic acid, Ethanol, destilled Water and Formaldehyde. GOG Gynecologic Oncology Group GU Gynækologisk Undersøgelse Gy Gray (enhed for stråledosis) HERS The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study HNPCC Hereditær Non-Polypøs Colo-rektal Cancer HPF High Power Field HR Hormonal Replacement HT Hormon Treatment (hormon behandling) LAVH Laparoskopisk Assisteret Vaginal Hysterektomi LHRH-agonist Luteinizing HormoneReleasing Hormone agonist LNE Lymphadenectomy MPA MedroxyProgesteron Acetat MR Magnetisk Resonnans scanning MR magnetisk resonans skanning NED No Evidence of Disease NIH National Institute of Health NSGO Nordisk Selskab for Gynækologisk Onkologi OS Overall Survival PFS Progression Free Survival PCO Poly-Cystisk Ovariesyndrom PORTEC Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma PR Partial Respons RH Radikal Hysterektomi SERM Selective Estrogen Receptor Modulators TAH Total Abdominal Hysterektomi TAM Tamoxifen TTP Tid Til Progression UL UltraLyd scanning VH Vaginal Hysterektomi WAI Whole Abdominal Irradiation WHI Womens Health Initiativ WHO World Health Organization WPI Whole Pelvic Irradiation


1. Indledning

På baggrund af et kommissorium udarbejdet af forretningsudvalget for Dansk Gynækologisk

Cancer Gruppe (DGCG) har arbejdsgruppen for cancer corporis uteri udarbejdet dette

referenceprogram for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af disse sygdomme. På baggrund

af nye resultater fra adskillige undersøgelser er disse retningslinier revideret og en revideret 2.

udgave er godkendt af Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik, Dansk Selskab for Patologisk

Anatomi og Cytologi samt Dansk Selskab for Klinisk Onkologi med henblik på at fungere som

gældende standardbehandling af cancer corporis uteri i Danmark. Dog er det vigtigt at fremhæve, at

en landsdækkende standard ikke udelukker eller overflødiggør en individuel klinisk vurdering eller

brug af mere avanceret udredning og behandling. Retningslinierne vil løbende blive revideret og

kan hentes fra DGCG’s hjemmeside (www.dgc.eu.com). Retningslinierne overflødiggør ikke

indsamling af ny viden, og arbejdsgruppen anbefaler derfor, at behandling af kvinder med

endometriecancer kontinuerligt evalueres i DGCG regi.

OBS: FIGO-2009 klassifikation er anvendt til disse retningslinier:

Stage I* Tumour confined to the corpus uteri.

IA* No or less than half myometrial invasion.

IB* Equal to or more than half myometrial invasion.

Stage II*Tumour invades cervical stroma, but does not extend beyond the uterus.**

Stage III* Local and/or regional spread of the tumour.

IIIA* Tumor invades the serosa of the corpus uteri and/or adnexae#.

IIIB* Vaginal and/or parametrial involvement#.

IIIC* Metastases to pelvic and/or para-aortic lymph nodes#.

IIIC1* • Positive pelvic nodes

IIIC2*• Positive paraortic lymphnodes with or without positive pelvic

lymphnodes.

Stage IV*Tumor invades bladder and/or bowel mucosa, and/or distant metastases.

IVA* Tumor invasion of bladder and/or bowel mucosa.

IVB*Distant metastases, including intra-abdominal metastases and/or inguinal lymph nodes.

* Either G1, G2 or G3.** Endocervical glandular involvement only should be considered as Stage I and no more as Stage II.# Positive cytology has to be reported separately without changing the stage.


2. Resume af kliniske rekommandationer

Risikofaktorer og forstadier

• Kontinuerlig hormonel kombinationsbehandling mindsker risikoen for endometriecancer.

• Atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type bør behandles, som endometriecancer.

Endometriehyperplasi uden atypi anses ikke som værende et forstadie til endometriecancer.

• Tamoxifen behandling og postmenopausal østrogen og sekventiel østrogen-gestagen

behandling samt muligvis behandling med Tibolon øger risikoen for endometriecancer

Diagnostik

• Der foretages en præoperativ vaginal ultralydsscanning med henblik på at måle

endometrietykkelsen og vurdere endometriets afgrænsning til myometriet samt til diagnostik

af eventuelle ekstra-uterine manifestationer. Ultralydsscanningen kombineres med

endometriediagnostik (vabra, pipelle, fraktioneret abrasio, hysteroskopi med

biopsi/polypfjernelse etc.).

Visitation

Alle patienter skal videre henvises til en af landets 5 gyn-onkologiske enheder.

Behandling Operation af patienter med tidlig stadie (stadium I-II)

• Total abdominal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi er primær

standardbehandling for kvinder med endometriecancer.

• Kvinder med stadium II tumorer behandles med en radikal hysterektomi.

• Lymfeknude dissektion skal foretages for at tage stilling til om patienter pga høj risiko for

recidiv har brug for efterbehandling.

• Pelvine lymfeknuder fjernes ved:

o Præ-eller peroperativ påvist differentierings grad 3 endometrioidt adenocarcinom

stadium Ia & Ib.

o Præ-eller peroperativ påvist ≥ 50 % myometrieinvasion (stadium Ib).

o Stadium II.

o Clear cell, serøst, karcinosarkom og udifferentieret karcinom.

• Metastasesuspekte para-aortale lymfeknuder fjernes.

• Det anbefales, at gennemføre undersøgelser til estimering af myometrieindvæksten

præoperativt (UL/MR/PET-CT skanning).

• Anvendelse af LAVH som alternativ til TAH som behandling og stadieinddeling af kvinder

med endometriecancer bør, indtil der foreligger yderligere information vedrørende

overlevelsen, kun foretages som led i en protokolleret undersøgelse.


• Vaginal hysterektomi kombineret med BSO bør kun udføres, såfremt der er relativ eller

absolut kontraindikation imod et abdominalt indgreb.

• Patienter med clearcelle, serøst & udifferentieret carcinom skal have foretaget TAH, BSO,

LNE og omentektomi. Skyllevæske skal sendes til cytologi.

Operation af patienter med avanceret stadie (stadium III-IV)

Der anbefales TAH, BSO, omentektomi samt optimal debulking.

Adjuverende kemoterapi

Stadie I-II lymfeknude-negativ patienter: Evidensen for, at kemoterapi alene som postoperativ

behandling, for lymfeknude-negative patienter, kan forbedre overlevelsen er svag (level 2b), og der

er behov for randomiserede undersøgelser. Derfor kan stadium I og II node-negative patienter

tilbydes at indgå i fase 3 undersøgelse (kemoterapi vs. observation). Udenfor klinisk studie bør

disse patienter observeres.

Stadie I-II lymfeknude-positiv samt stadie III-IV patienter: Node-positive stadium I-II patienter,

samt radikalt opererede stadium III patienter skal tilbydes adjuvant kemoterapi.

Adjuverende kemoterapi og ekstern strålebehandling

Evidensen for at kemoterapi kombineret med ekstern strålebehandling som postoperativ behandling

kan forbedre overlevelsen i tidlige stadier (I-II) kommer fra randomiserede undersøgelse af ringe

kvalitet. Kun ganske få patienter i undersøgelserne har fået foretaget lymfeknudefjernelse.

Kombination af alle tre modaliteter øger toksiciteten. Vel vidende at strålebehandling ikke influerer

på overlevelsen, samt øger toksiciteten, kan kombination af ekstern strålebehandling og kemoterapi

ikke anbefales til stadie I-II sygdom udenfor kliniske forsøg.

Der foreligger adskillige retrospektive kohortestudier af postoperativ strålebehandling og

kemoterapi for avancerede stadier (III-IV). Evidensen for kombinations postoperativ behandling for

avancerede stadier (III-IV) er for svag (level 4) til at man kan anbefale kemoterapi kombineret med

strålebehandling.

Adjuverende ekstern strålebehandling

Supplerende adjuverende ekstern strålebehandling kan evt. tilbydes i individuelle tilfælde f.eks. ved

ikke frie marginer med henblik på at nedsætte frekvensen af lokalt recidiv, men det øger ikke

overlevelsen.

Adjuverende brachyterapi

Brachyterapi nedsætter risikoen for lokalrecidiv. Adjuverende brachyterapi kan evt. tilbydes i

individuelle tilfælde f.eks. ved ikke frie marginer med henblik på at nedsætte frekvensen af lokalt

recidiv, men det øger ikke overlevelsen.

Adjuverende endokrin behandling

Anbefales ikke.


Primær strålebehandling

Kurativ strålebehandling hos medicinsk inoperable patienter er mulig. Med moderne anæstesi og

operationsteknik bør denne behandling været forbeholdt et meget begrænset antal patienter.

Kurativt intenderet recidiv behandling

Patienter med vaginaltops- eller ikke fikseret pelvint recidiv som er strålenaive bør vurderes mhp.

kurativt intenderet strålebehandling evt. efter kirurgisk resektion. Anden mulighed er kirurgisk

eksenteration.

Livsforlængende og palliativ behandling

• Primær debulking kirurgi efterfulgt af kemoterapi: patienter med stadium III og IV

sygdom skal tilbydes debulking operation efterfulgt af kombinationskemoterapi (paclitaxel +

carboplatin)

• Patienter med ikke-kurabel dissemineret/recidiverende endometriecancer som ikke kan

tilbydes debulking operation kan tilbydes kombinationskemoterapi med palliativt sigte.

• Palliativ endokrin behandling med gestagen kan anvendes til dissimineret endometriecancer.

Tamoxifen eller aromatesehæmmer kan forsøges som anden linie behandling til patienter, der

har responderet godt på gestagen.

• Palliativ strålebehandling kan tilbydes udvalgte patienter.

Kontrol

Arbejdsgruppen anbefaler kontrol efter primær behandling:

Stadium 1A grad 1-2 samt stadium 1B grad 1 patienter hver 4-6 måned i 3 år.

Alle andre patienter hver 4-6 måned i 5 år.

Carcinosarkomer

Carcinosarkomer betragtes behandlingsmæssigt som carcinomer og ikke som sarkomer.

Både den kirurgiske og non-kiurgiske behandlinger er som ved carcinomer.

Sarkomer

Kirurgi: Den kirurgiske behandling er individuel, og der henvises til teksten senere i dette

dokument.

Strålebehandling og kemoterapi: Der findes ingen dokumentation for effekten af postoperativ

adjuvant stråleterapi eller kemoterapi ved sarkomer. Adjuverende pelvin strålebehandling bør

overvejes ved højmaligne sarkomer. Adjuverende kemoterapi bør kun tilbydes i klinisk forsøg.

Recidivbehandling. Kirurgisk fjernelse af lungemetastaser har et kurativt potentiale. Der er moderat

til beskeden effekt af Adriamycin, Ifosfamid, Cisplatin og Taxol, hvorfor behandling fortrinsvis bør

gives i rammerne af en behandlingsprotokol.

Kontrol. Sarkomer metastaserer primært hæmatogent, og patienter med sarkomer bør derfor

kontrolleres med røntgen af thorax. Kontrollen bør fortsætte i 5 år.


Kirurgiske behandlings anbefalinger

Diagram 1

EndometriecancerHenvises til Gyn-Onk Center

Stadium IA & Grad 3 endometrioidt carcinomeller

Stadium IB

ellerStadium I type 2 histologi

eller> stadium I

Stadium ITAH + BSO+ LNE

Stadium IIRH + BSO+ LNE

Stadium III-IVTAH + BSO+ optimal debulking

TAH + BSO

Stadium IA & Grad 1-2 endometrioidtadenocarcinom

Clearcelle, serøst,UdifferentieretTAH + BSO + LNE+ omentektomi+ optimal debulking

Non-kirurgiske behandlings anbefalinger

Diagram 2

Postoperativ adjuverende behandling samt non-kirurgisk behandling af st. III-IV

Ia

Færdig-behandlet

G 1-2endomet.carcinom

Observationeller

Klin. studie

Node-neg

G 3 endom. & Type 2histologi

Ib

Færdig-behandlet

Node-negG 1-2 endomet.carcinom

Observationeller

Klin. studie

Node-neg

G 3 endom.& Type 2histologi

III-IV & Node-pos

Stadium I-II

kemoterapi

II

Observationeller

Klin. studie


3. Epidemiologi1-6

Cancer corporis uteri er den 6. hyppigste cancer type blandt kvinder i Danmark og den

næsthyppigste gynækologiske cancer efter ovariecancer. Fra 1943 til 1980 er det årlige antal

diagnosticerede endometriecancere mere end tredoblet og incidensen næsten fordoblet. Den

aldersstandardicerede incidensrate per 100.000 er i Danmark nu ca. 13, som dog dækker over en

rate på under 1 hos kvinder under 45 år (under ½ hos kvinder under 40 år) og 65 blandt kvinder

over 55 år. Incidensen har været konstant de sidste 20 år med ca. 600 nye tilfælde per år (Kilder:

Sundhedsstyrelsen, Cancerregisteret, Danmarks Statistik og Kræftens Bekæmpelse). I årene 2005-7

er I DGCG regi registreret hhv 645, 658 og 589 tilfælde af endometriecancer samt 51, 41 og 45

tilfælde af atypisk hyperplasi166. Sammenlignet med andre europæiske lande er incidensen i

Danmark relativ høj, men lav i forhold til USA1. Generelt har danske kvinder en livstidsrisiko på 2

%, men endometriecancer er sjælden (ca. 15 årlige tilfælde) før 45 års alderen og aldersmaksimum

er omkring 70 års alderen. Ca. en tredjedel af kvinderne dør af deres cancer corporis uteri og over

60 % af de kvinder, der dør er mere end 70 år gamle. Man taler om mindst to hovedtyper af

endometriecancer. En østrogenafhængig som udvikler sig fra et atypisk hyperplastisk endometrium,

og som har en god prognose. Den anden type er ikke østrogenafhængig, opstår i et atrofisk

endometrium og udvikler sig til serøse adenocarcinomer og andre mere maligne typer2-4. Cancere,

der findes i stadium I, har en god prognose med en overlevelse, der efter operation ikke er væsentlig

forskellig fra baggrundsbefolkningens. Baseret på danske DEMCA5

tal er 5-års overlevelsen i

stadium I lavrisiko gruppen (histologisk grad 1 og 2 og < 50 % nedvækst) over 90 %, mens den i

stadium II er 60 % og i stadium III 40 %6. Fra DGCD foreligger foreløbig kun tal for 3-års

overlevelse; men disse er ikke væsentlig forskellige fra de anførte DEMCA tal. Det er derfor vigtigt

at diagnosticere endometriecancer, mens sygdommen er lokaliseret til corpus uteri (stadium I).

Baseret på DEMCA er 89 % af cancere i stadium I-III endometrioide adenocarcinomer, 5 %

adenosquamous og de resterende 6 % udgøres af papillifere serøse cancere (2 %), clear cell cancere

(1 %), udifferentierede (1 %) og diverse andre sjældne former. De tilsvarende tal fra den nyeste

DGCD rapport er at knap 83 % af samtlige endometriecancere (Exclusiv sarkomer og atypiske

hyperplasier) er endometrioide adenocarcinomer, mens knap 4 % er karcinosarkomer og ligeledes

knap 4 % er serøse adenocarcinomer. Knap 2 % er clearcellecarcinomer. Af 1214 diagnosticerede

cancere i perioden 1986-88 (2 år) var 53 % i stadium I lavrisiko, 19 % i stadium I højrisiko (grad 3

eller >50 % nedvækst), 9 % havde stadium II tumorer, 5 % havde radikalt opererede stadium III

tumorer og 14 % havde ikke radikalt opererede stadium III og IV sygdom. Ifølge DGCD rapporten

var der 6,7 % atypiske hyperplasier, 61,2 % var stadium I, 12 % stadium II, 12,2 % stadium III,

3,7 % stadium IV og 2,8 % sarcomer. Af de 61,2 % istadium I var 62 % i lavrisikogruppen, 25,6 %

i mellemrisikogruppen, 8,1 % i højrisikogruppen og 4,5 % uoplyst.

4. Ætiologi7-9


Arvelighed

HNPCC (Hereditær non-polyposis colorectal cancer) er forbundet med 60-80 % livstidsrisiko for

colorectal cancer, og sygdommen er også forbundet med en øget livstidsrisiko for cancer corporis

uteri. Nogle udenlandske undersøgelser viser en livstidsrisiko op til 60 %7. Det danske HNPCC

register8

angiver at 12 % af alle kvinder med HNPCC udvikler endometriecancer, hvilket er

væsentlig lavere end i den udenlandske litteratur. Nyere artikler9

tyder desuden på at andre arvelige

faktorer kan være af betydning.

Østrogenniveau10-12

Risikoen for endometriecancer er især relateret til et højt eksogent eller endogent betinget

østrogenniveau. Overvægtige kvinder, kvinder med PCOs (Poly Cystisk Ovariesyndrom) og

diabetikere har en øget risiko for at udvikle sygdommen. Det samme gælder kvinder i

længerevarende behandling med østrogen uden gestagen tilskud eller med for lav dosis/for kort

varighed/for sjælden administration af gestagen. Den forøgede risiko for kvinder, der tidligere har

modtaget østrogen behandling i mere end et år uden gestagen tilskud er 5-10 gange og vedvarer

mere end ti år efter behandlingens seponering10-12

.

SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators) og andre østrogenlignende stoffer13-17;142-144

Behandling med tamoxifen giver næsten samme risikoøgning som ovenfor beskrevet.

Sammenlignes endometriecancerraten hos behandlede og ikke behandlede fås en relativ risiko på 2-

4. Risikoen er også her proportional med behandlingslængde og persisterer efter behandlingens

ophør. Efter 2 års behandling er den relative risiko øget 2-3 gange og risikoen stiger til 7 efter mere

end 5 års behandling. Hertil kommer at endometriecancer hos tamoxifenbehandlede muligvis er

lavere differentieret og af mere malign type end den østrogen relaterede cancer. Dette er imidlertid

fortsat under diskussion, da ikke alle studier finder denne forskel. Raloxifen er et derivat af

tamoxifen, men store kliniske studier tyder alligevel ikke på en øget risiko for endometrie

hyperplasi og cancer ved denne behandling. Det samme har man troet var tilfældet med tibolon,

som er et kunstigt molekyle med østrogen, gestagen og androgen effekt, og som indtil 2005 kun var

undersøgt i mindre eller kortvarige studier. Nyligt publicerede undersøgelser

tyder dog på, at

Tibolon behandling muligvis er forbundet med en øget risiko for endometriecancer. Denne risiko er

højere end for sekvensbehandling med østrogen og gestagen og måske af samme størrelsesorden

som den med rent østrogen behandling forbundne risiko. Der er dog fortsat begrænset evidens på

området, idet Tibolon kun indgår i få store epidemiologiske studier.

Østrogen-gestagen sekvensbehandling10; 18;145-146

Man har tidligere ment, at disse kvinder havde samme risiko for endometriecancer som

baggrundsbefolkningen. Nyere undersøgelser

tyder imidlertid på at dette ikke er korrekt.

Risikoforøgelsen afhænger af behandlingslængde, gestagen type, længden af gestagen fase og


gestagen dosis. Patienter i østrogen-gestagen sekvensbehandling med blødning sjældnere end hver

måned har af samme grund en yderligere øget risiko, som ligger mellem sekvensbehandlede og ren

østrogen behandlede.

Kontinuerligt østrogen-gestagen10; 18-21

Kvinder i behandling med kontinuerlig kombination af østrogen og gestagen har i modsætning til

sekvensbehandlede en risiko, som er den samme eller mindre end baggrundsbefolkningens, igen

afhængig af gestagen type og dosis. Hvis man udelukkende fokuserer på endometriet, bør

langtidshormonbehandling derfor ændres til kontinuerlig kombinationsbehandling få år efter

menopausen.

Præmaligne forstadier22-36 Kompleks hyperplasi uden atypi udvikler sig over en årrække til endometriecancer i ca. 10 % af

tilfældene22-25. Opfølgningen af et sådant fund, afhænger af patientens alder. Hyperplasi uden atypi

findes hos 10-12 % af perimenopausale kvinder pga. den relative endogene østrogen-overvægt i

perimenopausen og er et hyppigt fund op til 3-5 år postmenopausalt26. Hyperplasi mere end 5 år

efter menopausen og hos unge kvinder er derimod tegn på en patologisk østrogen stimulation af

endometriet og bør give mistanke om en øget risiko for endometriecancer. Hyperplasi uden atypi

regredierer spontant i 56-82 % af tilfældene24;27-28; 30 og kan derfor følges med kontrol efter 3-6

måneder eller behandles med gestagen. Denne tilstand betragtes ikke som et forstadium til

endometriecancer. Ved atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type er der i 17-52 % af

tilfældene en samtidig ikke diagnosticeret endometriecancer29-36, og risikoen for at udvikle cancer er

fundet at være fra 9 til 44 % eller endda højere i ældre studier24; 25; 27; 28; 30. Kvinder med atypisk

hyperplasi af simpel eller kompleks type bør således behandles, som om de havde

endometriecancer.

5. Udredning

Traditionelt har man undersøgt alle kvinder med blødningsforstyrrelser, hvilket har resulteret i et

meget stort antal histologiske undersøgelser af endometriet hos kvinder i perimenopausen, hvor

blødningsforstyrrelser er hyppige og endometriecancer sjælden. Risikoen for endometriecancer ved

postmenopausal blødning hos ubehandlede øges fra under 1 % hos 50 årige kvinder til 10-15 % hos

60-80 årige og til ca. 25 % hos over 80 årige37

. Udredning med endometriehistologi er således kun

meget sjældent indiceret hos kvinder under 40-45 år, mens postmenopausal blødning hos ikke

hormon-behandlede kvinder altid indicerer udredning med vaginal ultralydsscanning og evt.

endometriesug, hydrosonografi og/eller hysteroskopi ved mistanke om fokale forandringer. Hertil

kommer at endometriecancer ikke altid manifesterer sig ved tidlig blødning. I et sektionsmateriale


på 50.000 sektioner fandt man således en prævalens af asymptomatisk endometriecancer på 2-3

promille38

. I overensstemmelse med dette har en større screenings-undersøgelse af symptomløse

kvinder vist en prævalens på 7 promille hos postmenopausale, hvoraf 22 % var i

østrogenbehandling39

. Dette kan være medvirkende til, at vi konstant de seneste årtier har

diagnosticeret 70 % i stadium I og resten i højere stadier – vi er med andre ord ikke blevet bedre til

at diagnosticere endometriecancer de sidste mange årtier. Blødningsforstyrrelser på

hormonbehandling er hyppige – skønsmæssig måske omkring ca. 50 % af behandlede på årsbasis

og blødningsmønstre hos hormonbehandlede er ikke relateret til endometriehistologi40;147

. Dette

resulterer i et stort antal formodentlig unødige endometrieundersøgelser hos kvinder i

hormonbehandling. Hvordan disse blødningsforstyrrelser håndteres er i nogen grad afhængig af

patientens alder og typen af hormonbehandling (se blødnings guideline, www.dsog.dk).

Diagnose

Diagnosen stilles ved histologisk undersøgelse af endometriet. Materiale til histologisk

undersøgelse fås sædvanligvis ved ambulant udsugning fra endometriet (pipelle, vabra med videre)

– en undersøgelse som hos de fleste kan foretages uden anæstesi. Der kan også foretages en

fraktioneret abrasio eller hysteroskopisk biopsi (www.dsog.dk).

Ultralyd

Der henvises også til DSOG’s Ultralydsguideline (blødningsguideline, www.dsog.dk).

Ubehandlede postmenopausale kvinder med et skarpt afgrænset endometrium under 4 mm har

ekstremt sjældent endometriecancer. Endometrietykkelsen hos hormonbehandlede kvinder er

derimod mere afhængig af præparat end af histologi41

. Kvinder i behandling med kontinuerlig

kombination af østrogen og gestagen har næsten altid en endometrietykkelse under 4 mm.

Hyperplasi såvel som cancer er set hos kvinder i behandling med kontinuerlig kombinations

hormonbehandling og med en endometrietykkelse under 4mm. Ved sekvensbehandling er

endometriet ofte over 4mm og næsten alle kvinder i Tamoxifen behandling har endometrietykkelser

på over 5mm. Mere end 50 % af tamoxifenbehandlede har et endometrium der er tykkere end 8 mm

også selvom endometriet ved hysteroskopi eller biopsi viser sig at være atrofisk42-44

. Den skarpe

afgrænsning er vigtig i alle tilfælde. Hvis afgrænsningen ikke med sikkerhed kan afgøres er der

indikation for histologisk undersøgelse. Ved Doppler undersøgelse kan ses tumorkar, men denne

undersøgelse er fortsat eksperimentel.

Kvaliteten af de forskellige undersøgelsesmetoder Abrasio blev introduceret af Recamier i 1850 og har i mange år været den primære metode til

endometriecancer diagnostik. Imidlertid fås ved abrasio væv fra mindre end halvdelen af

uterinkaviteten og falsk negative undersøgelser er beskrevet hos op til 20%45

. Især fokale


forandringer i polypper diagnosticeres ofte ikke ved abrasio46

. Risikoen ved metoden inkluderer

perforation, blødning, infektion og anæstesikomplikationer. Ambulant endometriesug er i flere

undersøgelser4748

vist mindst lige så effektivt som abrasio, men fortsat med falsk negative

undersøgelser49

og samme komplikationer som abrasio bortset fra anæstesi komplikationerne. Til

gengæld er indgrebet forbundet med nogen smerte for patienten. En nyere undersøgelse har vist en

høj frekvens af cancer, selvom den primære undersøgelse viste hyperplasi med atypi, idet 45 %

efter vabra og 30 % efter abrasio havde cancer ved den endelige histologi187

. Hysteroskopi er af

flere forfattere beskrevet som ”gold standard” blandt undersøgelsesmetoderne, men heller ikke

denne metode er sufficient uden biopsier46

. En kombination af enten hydrosonografi eller

hysteroskopi og endometriehistologi sikrer imidlertid i meget høj grad at heller ikke cancere i

polypper overses.

Præoperativ udredning

Denne foretages på baggrund af resultatet af en vaginal ultralydscanning kombineret med

endometriediagnostik (vabra, pipelle, fraktioneret abrasio etc.).

Den nøjagtige dybdevækst i myometriet kan være vanskelig at bedømme alene med ultralyd og kan

med fordel suppleres af MR scanning. Den præoperative udredning omfatter derudover et røntgen

af thorax og ved sarkomer en MR scanning af abdomen og det lille bækken samt en CT scanning af

thorax.

Screening

Generel screening og screening kun baseret på alder er ikke indiceret og ikke omkostningseffektivt

pga. af sygdommens ringe udbredelse og relativt gode prognose. Selvom generel screening ikke er

omkostnings effektivt, kan screening af kvinder i langtidsbehandling med østrogen eller med

Tamoxifen (5 år eller mere) samt kvinder med genetisk disposition måske retfærdiggøres.

6. Visitation

Behandling af corpuscancer er ikke blot simpel hysterektomi og BSO men indebærer

differentierede strategier i relation til type, differentieringsgrad og stadie, med bl. a.

lymfedenektomi, derfor bør canceren behandles steder, hvor man har høj tværfaglig ekspertise og

behandler minimum 100 ptt. på årsbasis. Corpuscancer anbefales derfor i lighed med de øvrige

gynækologiske cancere, centraliseret på landets 5 gynækologisk onkologiske centre. Dog bør

kvinder under 45 år (10-15 om året) pga særlige forhold i forbindelse med rådgivning vedrørende

fordele og ulemper ved evt fertilitetsbevarende operation, evt. bevarelse af normale ovarier og

mulighed for forskning samles på Rigshospitalet.


Ifølge DGCD opereredes corpuscancer patienter i årene 2005-7 på 27 forskellige afdelinger i

Danmark. Af disse afdelinger opererede 1/3 under 10 patienter årligt for corpuscancer. Samtidig

fremgår det af den seneste årsrapport, at mindre end 50% af højrisiko patienterne fik foretaget den

ifølge guidelines anbefalede kirurgi, mens ca 10% af lavrisiko patienterne har fået foretaget ikke

indiceret lymfeknudefjernelse.

Dette kan skyldes manglende mulighed for teknisk at udføre det anbefalede indgreb ved højrisiko

cancere, hvor diagnosen ikke er stillet på forhånd eller manglende kendskab til de efterhånden i

forhold til tidligere mere komplicerede guidelines for behandling af corpuscancer. Jo færre

afdelinger disse patienter opereres på, des større rutine og dermed formodentlig større chance for

korrekt kirurgisk behandling.

I FIGO (2006) er 3 års overlevelsen i stadium 1 stratificeret på understadier opgjort til 80,8-97,7%.

I Danmark er den samlede overlevelse i stadium 1 87% og stratificeret på risikogrupper: 78,6-95%.

Hvis vi fremover skal have mulighed for at vurdere behandlingsstrategien i Danmark, hvor vi i

mindre grad end i udlandet efterbehandler vore corpuscancer patienter, er det vigtigt at guidelines

for kirurgisk behandling følges. Da vi i følge de nu reviderede guidelines ønsker at efterbehandle

endda færre patienter end tidligere, er det uhyre vigtigt, at stadieinddelingen er korrekt og

guidelines for kirurgisk behandling følges. I modsat fald risikerer vi et øget antal recidiver pga

fejlagtigt for lavt stadie og desuden reduceret mulighed for at anvende data i forskningsmæssigt

øjemed.

7. Patologisk-anatomisk procedure for carcinomer og carcinosarkomer

Formål

Den patoanatomiske procedure skal opfylde klinikernes krav med henblik på diagnostisk

stadieinddeling og behandling. Formålet er at opnå en histopatologisk klassifikation samt fastlægge

prognostiske faktorer, først og fremmest tumortype, malignitetsgrad og dybdeindvækst i

myometriet.

Corpus abrasio/vabrasio

Makroskopisk procedure

Hele materialet indstøbes i et passende antal klodser.

Mikroskopisk procedure

Hyperplasi: Klassificeres efter WHO 2003.

Tumor: Klassificeres efter WHO 2003, såfremt der er nok tumorvæv tilstede. Specielt bør en

højmalign tumortype/tumorundertype, som serøs og udifferentieret carcinom samt clear-cell

adenocarcinom angives uanset hvor lille den procentmæssige andel er. Endometrioide

adenocarcinomer og varianter heraf skal graderes, såfremt mængden af tumorvæv tillader dette.


Graderingen angives som skøn, og skal kun angives i selve mikroskopibeskrivelsen og ikke anføres

i diagnosen. Den endelige grad angives først i diagnosen efter den samlede vurdering af abrasio-

materiale og tumorrest i hysterektomipræparatet.

Operationspræparater

Makroskopisk procedure Hvis uterus modtages ufikseret, peroperativt til vurdering af myometrieinvasionsdybden mhp.

evt. lymfeknudedissektion, afskrælles parametrierne først (så man undgår tumorforurening)

og lægges i separate kapsler. Herefter udtages uterinhjørnerne og lægges ligeledes i separate

kapsler. Uterus måles i tre dimensioner og åbnes derefter ved opskæring/opklipning i siderne.

Fundus lades urørt. Uterus foldes ud og tumors flade udbredning vurderes. Til

vurdering af invasionsdybden lægges der 1-2 snit gennem tumor, vinkelret på myometriet. Efter

vurdering fikseres uterus som vanligt til senere udskæring. For at bevare orienteringen bør

man tilstræbe kun at lægge et enkelt, allerhøjst 2 snit gennem tumor.

Udskæringsproceduren tilrettelægges således, at den giver svar på følgende forhold:

A. Tumortype og histologisk malignitetsgrad

B. Tumorindvækst i myometriet

C. Nedvækst i cervix

D. Tumorspredning til parametrier og/eller serosa.

E. Metastaser til adnexa og/eller andre lokalisationer.

F. Metastaser til evt. udtagne lymfeknuder.

Minimumsudskæring. Følgende anbefales: 1. Parametrier.

2. Uterinhjørner

3. Vagina, hvis til stede.

4. Ostium internum cervicis uteri.

5. Sagittale/længdesnit fra cervix.

6. Tumorsnit.

7. Ikke tumorinfiltreret endometrium.

8. Fokale forandringer.

9. Tubae og ovarier.

10. Evt. lymfeknuder.

Ad 1: Parametriet er det helt uterusnære, karholdige stroma, der er lokaliseret svarende til

uterusrandene fra ligamentum rotundum til proksimale del af cervix. Parametriet afskrælles og

deles op i 1-3 blokke afhængigt af behov. Det er ikke meningen, at hele parametriet skal

indstøbes, men malignitetssuspekte områder skal medtages. Parametriesnit udtages før


udskæringen af den øvrige del af uterus. Højre og venstre parametrium indstøbes i separate

kapsler.

Ad 2: Uterinhjørnerne er overgangen mellem uterus og tubae. Uterinhjørner udtages før

udskæringen af den øvrige del af uterus.

Ad 4: Fuldt tværsnit af cervix svarende til ostium internum, som er det snævreste sted

mellem cavum uteri og canalis cervicis. Dette sted er lokaliseret i isthmus-området, og

slimhinden kan dels være endocervical, dels isthmusslimhinde og dels en blanding af de to typer

slimhinde. Snittet deles evt. op i flere.

Ad 5: Ved makroskopisk normal cervix og portio udtages portio-cervixsnit kl. 12 og 6.

Hvis der er makroskopisk påviselig tumornedvækst i cervix tages også sagittale/længdesnit fra

hele det tumorinfiltrerede område omfattende portios resektionsrand og laterale rand med

paracervikale væv. Stromal invasion skal rapporteres som stadium 2 (jf. FIGO-klassifikation

2009).

Ad 6: Tumorstørrelse. Det angives om tumor er lokaliseret, multifokal eller diffus. Tumors

største diameter anføres kun ved lokaliseret tumor. Hvis der ikke kan påvises resttumor, eller

hvis der i abrasio-/vabrasio materialet kun er fundet atypisk hyperplasi, indstøbes hele

endometriet med en passende bræmme af tilgrænsende myometrium.

Tumorindvækst. Den dybeste myometrieindvækst vurderes primært makroskopisk. Den

makroskopisk vurderede afstand i mm til serosa konfirmeres eller justeres herefter mikroskopisk

(se nedenfor). Af hensyn til påvisning af evt. undertyper, anbefales det, at indstøbe hele tumoren

hvis den er under 2cm i største udstrækning. Ved større tumorer bør som hovedregel udtages 2

snit pr. cm af tumors maksimale diameter, dog modificeret efter heterogenicitet. Hvis der i et

eller flere snit findes små foci af clear cell carcinom, serøst carcinom eller udifferentieret

carcinom, bør der indstøbes yderligere væv med henblik på mere nøjagtig vurdering af, hvor

stor en procentdel af tumor, der udgøres af denne komponent.

Ad 7: Der udtages et snit af – om muligt – ikke tumorinfiltreret endometrium.

Ad 8+9: Antallet af snit må rette sig efter, hvad man finder ved den makroskopiske

undersøgelse. Er der ingen suspekte områder, er minimumsproceduren at tage et snit fra tuba og

et fra ovariet.

Ad 10: Antallet af lymfeknuder anføres og hver lymfeknude indstøbes in toto i separate

kapsler.


Klassifikation. Tumortypen klassificeres efter WHO 2003 og som baggrund for den histologiske

vurdering af tumortype og malignitetsgrad anvendes alt udtaget tumorvæv (både materialet fra

abrasio/vabrasio/pipelle og resttumorvæv i hysterektomipræparatet).


Tumortype. Ved angivelse af tumortype anføres den dominerende type først. Mængden af de

forskellige histologityper angives procentuelt og alle carcinomtyper kodes. Undertype(r) angives

såfremt disse udgør mere end 10 % af det samlede tumorvæv. Er undertypen serøst carcinom, clear

cell carcinom eller udifferentieret/småcellet carcinom angives procenten også, selvom den er under

10 %, da et sådant fund kan have prognostisk betydning. Den planocellulære komponent skal

udgøre minimum 10 % af et endometrioidt carcinom for at tumor kan klassificeres som

endometrioidt adenocarcinom med planocellulær uddifferentiering. Anden malign epitelial

tumortype omfatter: Carcinosarkom og sjældne carcinomtyper som verrukøst carcinom,

neuroendokrint carcinom, kæmpecellecarcinom, adenoid cystisk carcinom, mesonefrisk

adenocarcinom, transitionalcellecarcinom, hepatoidt adenocarcinom og signetringcellecarcinom.

Tumor nedvækst i myometriet: Vurderingen foretages på totalsnit omfattende tumor og hele

myometriet, inklusiv serosa, svarende til området med makroskopisk dybeste indvækst. Totalsnittet

deles op i det nødvendige antal blokke. Tumornedvæksten vurderes ved at afmærke den perifere

tumorbegrænsning på det mikroskopiske præparat og derefter måle afstanden fra mærket til

myometrieudsiden. Tumorindvæksten skønnes nu på baggrund af det tilgrænsende eller kongruente,

normale myometries tykkelse. Tumorforekomst i kar profund for dybeste indvækststed regnes ikke

med i dette mål..

Tumorinfiltration i adenomyosefoci skal ikke medregnes som myometrieinvasion så længe der ikke

er carcinominfiltration i selve myometriet. Er der tumorinfiltration i myometriet fra

adenocarcinomfocus i adenomyose måles dybden fra det pågældende adenomyosefocus til dybeste

infiltrationssted, og dette mål sammenholdes med den totale myometrietykkelse. Det er

underordnet, om det pågældende focus ligger i den kavitetsnære halvdel af myometriet eller i den

perifere halvdel, og afstanden fra uterinkavitetens lumen til det pågældende invasionsfocus, skal

ikke måles.

Karinvasion: Kun tumorinvasion i blodkar/lymfekar udenfor tumor registreres som karinvasion.

Lymfeknudemetastaser: Totalt antal lymfeknuder og antal lymfeknuder med metastase samt evt.

perinodal vækst angives.

Gradering

Det er kun den dominerende komponent, der skal graderes.

Det endometrioide adenocarcinom graderes efter WHO-retningslinjer, der er de samme som

FIGO’s.

Grad 1 (højt differentieret) højst 5 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst.

Grad 2 (middelhøjt differentieret) 6-50 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst.

Grad 3 (lavt differentieret) mere end 50 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst.

Differentieringsgraden hæves med 1, hvis den nukleære atypi svarer til grad 3 i hovedparten af de


neoplastiske celler i arkitekturelle grad 1-og grad 2-tumorer.

Nukleær atypigrad 1: Ensartede, runde til ovale kerner med ensartet kromatin og uanseelige

nukleoler.

Nukleær atypigrad 2: Irregulære, ovale kerner med uregelmæssig kromatin og nukleoler af moderat

størrelse.

Nukleær atypigrad 3: Store, pleomorfe kerner med grov kromatin og store, irregulære nukleoler.

Sekretorisk, cilieret og mucinøst adenocarcinom samt den adenomatøse komponent i

adenocarcinom med pladeepiteldifferentiering graderes som det endometrioide adenocarcinom jf.

ovenfor.

Ved carcinosarkom anføres om sarcomkomponenten er homolog eller heterolog. Hvis man skønner

det muligt, kan man typebestemme og gradere carcinomkomponenten.

Clear cell carcinom, det serøse adenocarcinom og det rent planocellulære carcinom graderes om

muligt cytologisk.

8. Stadieinddeling

Endometriecancer (carcinomer og carcinosarkomer) stadieinddeles i henhold til FIGO-2009

(www.figo.com), som er beskrevet i indledning. Vurdering af peritonealvæske (ascitis og

skyllevæske) skal rapporteres. Et røntgenbillede af thorax eller andet billeddiagnostik bør indgå

som en rutinemæssig del af stadieinddelingen.

DEMCA risikostratificering af FIGO stadium I

Lavrisiko Stadium I, grad 1-2 med myometrienedvækst på < 50 %

Mellemrisiko Stadium I, grad 3 med nedvækst i myometriet på <50 %.

Stadium 1, grad 1+2 med nedvækst i myometriet på > 50 %

Højrisiko Stadium I, grad 3 og en nedvækst i myometriet på > 50 % eller

clearcell carcinom, serøst og udifferentieret carcinom, uafhængigt af

invasionsdybden, ifald denne komponent udgører > 10 % af tumorvævet.

Anden risikostratificering er foreslået på baggrund af myometrieinvasion delt i tertiler52.

9. Kirurgisk Behandling

Kirurgi Total abdominal hysterektomi Den primære kirurgiske behandling af kvinder med endometriecancer har igennem mange år bestået

af en total abdominal hysterektomi (TAH) og bilateral salpingo-ooforektomi (BSO). Denne

behandling hviler på et empirisk grundlag. For at kunne foretage en nøjagtig stadieinddeling

udføres peritoneal skylning ved indledningen af operationen og skyllevæsken sendes til cytologisk

undersøgelse. Der bør desuden foretages palpation af lymfeknuderne i det lille bækken samt para-

aortalt og forstørrede/suspekte lymfeknuder fjernes uanset stadium.. Der henvises i øvrigt til


afsnittet om lymfeknudefjernelse. Uterus bør fjernes i eet stykke for at undgå spredning af

cancerceller til peritonealkaviteten ligesom supravaginal hysterektomi må anses for kontraindiceret.

Total abdominal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi er standard i den primære

behandling af kvinder med endometriecancer – dog udføres radikal hysterektomi ved stadium II

cancer.

Radikal hysterektomi

Den primære behandling ved stadium II tumorer er radikal hysterektomi, hvor der medtages

parametrium og vaginalkrave som ved operation for cervixcancer.

Evidensen for denne anbefaling er svag, men det forekommer logisk at anbefale kirurgi svarende til

behandling af cervixcancer ved nedvækst af endometriecancer i cervix ud fra generelle kirurgiske

principper om radikalitet. Resultater fra flere mindre serier samt tre store retrospektive opgørelser

tyder på en bedre overlevelse ved radikal hysterektomi sammenlignet med simpel hysterektomi ved

stadium 2 endometriecancer uden yderligere forbedret overlevelse ved adjuverende

strålebehandling190-193. I en nyere retrospektiv undersøgelse undersøges effekten af radikal

hysterektomi hos 1577 med stadium II endometriecancer188. De finder ingen effekt på overlevelsen

af radikal hysterektomi alene men en øget overlevelse ved kombinationen af strålebehandling og

radikal hysterektomi. Idet undersøgelsen er retrospektiv må man formode at kun patienter med

synlig tumor på cervix og dermed større tumorbyrde er blevet tilbudt radikal hysterektomi.

Endvidere må det forventes at en del af patienter med udbredt cervical involvering også har

lymfeknudemetastaser og derfor er ekskluderet af undersøgelsen pga højere stadium. Det er

tidligere vist at 12 % af patienter med stadium II sygdom har parametrie metastaser mens 52.9 % af

stadium III sygdom havde parametriel involvering189. Radikal hysterektomi anbefales derfor ved

stadium II tumorer, når disse er erkendt præoperativt, vel vidende, at evidencen er relativt svag, at

der ikke findes prospektive randomiserede studier til at understøtte denne anbefaling og at stadium

II kan være vanskelig at diagnosticere præoperativt79, 166.

Laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi

Fordele og ulemper ved laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi (LAVH) er udførligt

behandlet i ”Referenceprogram for hysterektomi på benign indikation”

(http://www.sst.dk/Planlaegning_og_behandling/SfR/Introduktion/Hysterektomi.aspx) og vil ikke

blive yderligere omtalt her. Der er publiceret en randomiseret undersøgelse54, hvor 70 patienter med

FIGO stadium I-III endometriecancer blev allokeret til LAVH eller TAH. Der blev foretaget

lymfeknude dissektion hos henholdsvis 25 og 24 af patienterne. Overlevelsen var den samme i de to

grupper, men pga. et lille antal patienter og en forholdsvis kort observationstid er undersøgelsens

resultat ikke konklusiv. Derudover er der publiceret ca. 80 artikler omhandlende anvendelsen af

LAVH til behandling og stadieinddeling af endometriecancer. Kun få af undersøgelserne54-56; 57-58

angiver overlevelse og ingen af studierne har et patientantal nok til at drage endelige konklusioner


vedrørende TAHs og LAVHs indflydelse på overlevelsen. Det er usikkert, hvorvidt manipulationen

af uterus under den laparoskopiske procedure giver anledning til et øget antal recidiver i

vaginaltoppen59-60. Anvendelse af intrauterine manipulatorer giver en øget frekvens af cancerceller i

den peritoneale skyllevæske61-62, men den kliniske relevans af dette er ukendt. Portmetastaser

(implantationsmetastaser) er beskrevet som et sjældent fænomen63-65. En dansk undersøgelse af

LAVH ved stadium I endometriecancer er publiceret i 2008167. Den viste, at operationen var

gennemførlig uden væsentlige per- eller postoperative komplikationer i denne patientgruppe. Pga

undersøgelsens størrelse og varighed, var det ikke muligt at vurdere recidiv risiko eller overlevelse.

Vi afventer derfor fortsat overlevelses resultater fra GOG-LAP2 fase III undersøgelsen og anbefaler

derfor stadig at LAVH som alternativ til TAH kun udføres i protokollerede undersøgelser af hensyn

til opfølgning af disse ptt.168.

Anvendelse af LAVH som alternativ til TAH i behandling og stadieinddeling af kvinder med

endometriecancer bør indtil der foreligger yderligere information vedrørende den recidivfri

overlevelse og den total overlevelse kun udføres som led i en protokolleret undersøgelse.

Vaginal hysterektomi

Intraabdominal palpation per vaginam er ikke mulig, og en vaginal hysterektomi (VH) kombineret

med BSO bør derfor kun udføres såfremt, der er relativ/absolut kontraindikation imod abdominal

hysterektomi. VH kan imidlertid kombineres med en laparoskopisk inspektion af abdomen og

lymfeknudefjernelse66;68, men litteraturen er sparsom og tillader ingen konklusion.

Vaginal hysterektomi kombineret med BSO bør kun udføres, såfremt der er relativ eller absolut

kontraindikation imod et abdominalt indgreb.

Lymfeknudedissektion Resultater af to fase III, randomiseret undersøgelser (ASTEC studie67; den Italienske

undesøgelse164) viser ingen overlevelses-gevinst ved lymfeknudedissektion og øget både akute samt

sene post-operative bivirkninger. Det var dog ganske få patienter i ASTEC studie, som fik foretaget

para-aortal lymfeknudefjernelse. Dog er beslutningen om postoperativt behandling er afhængig af

lymfeknude stadieindeling af stadium I og II patienter. Derfor skal følgende patienter i tidligt stadie

have foretaget lymfeknude dissektion:

• stadium Ia grad 3 endometrioidt karcinom

• stadium Ib endometrioidt karcinom

• stadium I type 2 histologi

• stadium II

Lymfeknudedissektionen udføres ved at fjerne fedtvæv og lymfeknuder beliggende omkring vasa

iliaca communis, iliaca interna og externa samt i fossa obturatorii. Indgrebet kan være mere eller

mindre ekstensivt, og der er ikke enighed om definitionen af begreberne lymfeknudebiopsi,


sampling, lymfeknude exairese, ekstensiv kirurgisk stadieinddeling etc. Formål: At vurdere

sygdoms udbredelse så nøjagtigt som muligt med henblik på korrekt stadieinddeling og beslutning

om adjuverende behandling. En registrering af lymfeknudestatus i det lille bækken og para aortalt

samt undersøgelse af skyllevæske fra abdomen indgår i FIGO’s klassifikation af endometriecancer.

To prospektive fase 3 undersøgelser viser ingen overlevelses gevisnst ved lymfeknude dissiktion,

men retrospektive undersøgelser peger på, at lymfeknudesampling hos kvinder med højrisiko

sygdom øger overlevelsen69-70; 72. Denne øgede overlevelse kan være resultat af ’stage-migration’.

Det er vist, at risikoen for lymfeknudemetastaser er relateret til invasionsdybden i myometriet samt

tumors differentieringsgrad (Tabel 1). Risikoen er øget hvis tumor indholder serøst karcinom,

clearcell og udifferentieret karcinom. Det er ligeledes vist, at risikoen for paraaortale

lymfeknudemetastaser er lav (1-9 %)52; 71-73, såfremt der ikke er metastaser til lymfeknuderne i det

lille bækken. Ved en gennemgang af litteraturen fandt Orr74, at ekstensiv kirurgisk staging af

tilsyneladende stadium 1 tumorer diagnosticerede ekstrauterin sygdom i 23 % af tilfældene. Det

fremgår af Tabel 1, at risikoen for lymfeknudemetastaser hos patienter med grad 1-3 tumorer med ≤

1/3 myometrienedvækst er lav (3-9 %), hvorimod risikoen for lymfeknudemetastaser blandt

tumorer der invaderer myometriets yderste 1/3 er høj (11-34 %).

Tabel 1. Lymfeknudemetastaser i relation til myometrieinvasion og differentieringsgrad, ved

stadium I endometrioidt adenokarcinomer52; 53.

Myometrieinvasion Grad 1 Grad 2 Grad 3

Kun i endometriet 0 3 0

Inderste 1/3 3 5 9

Midterste 1/3 0 9 4

Yderste 1/3 11 19 34

Myometrieinvasion Grad 1 Grad 2 Grad 3

Kun i endometriet 0 4 0

< 50 % myometrieindvækst 0 10 7

> 50 % myometrieindvækst 0 17 28

Alle tal er i pct.

I et nyere studie publiceret fra Mayo klinikken i 2008 viste Mariani et al169 en højere risiko for

spredning til paraortale lymfeknuder end tidligere vist.

Patientmaterialet bestod af 422 patienter med endometriecancer af hvilke 112 tilhørte

lavrisikogruppen (grad 1 og 2 <50 % nedvækst). Af disse fik 302 udført lymfeknudefjernelse –

heraf 22 fra lavrisiko gruppen. Af de 422 ptt. var 108 i stadium 3 og 4. Fordelingen af lymfeknude


metastaser i relation til histologi hos de 281 ptt. der ikke tilhørte lavrisiko gruppen ses af

nedenstående tabel:

Antal ptt. Histologisk type

Total (n=281) Positive lymfeknuder ( n=63) Prevalens %

Endometrioid 209 34 16

Non-endometrioid 72 29 40

Fordelingen af metastaser på pelvine og paraortale lymfeknuder hos ptt. Der havde

lymfeknudemetastaser fremgår af nedenstående tabel:

Hyppighed af observerede metastaser til pelvine og paraortale lymfeknuder hos ptt. Med spredning

til lymfeknuderne som fik foretaget sytematisk lymfeknude fjernelse169.

Lymfeknude

lokalisation

Endometrioid

Antal (%) (n=32)

Nonendometrioid

Antal (%) (n=25)

Total

Antal (%) (n=57)

Kun pelvis 12 (37) 7 (28) 19 (33)

Pelvis + paraortalt 14 (44) 15 (60) 29 (51)

Kun Paraortal 6 (19) 3 (12) 9 (16)

Lymph-vascular invasion (LVI) synes at have stor prognostisk betydning uafhængigt af tumorstadie

eller strålebehandling med en øgning af recidivraten specielt fjernmetastaser170-173. Et nyere studie,

på ikke-kirurgisk stadieinddelte patienter, har vist, at LVI var den eneste uafhængige risikofaktor,

der kunne prædikere risikoen for udvikling af fjernmetastaser171. Briet et al.170 undersøgte 609

patienter med lav- eller høj-risiko kirurgisk behandlet endometriecancer, hvoraf 239 blev kirurgisk

stadieinddelt. Risikoen for positive lymfeknuder på diagnosetidspunktet var øget hos patienter med

LVI (43,8 %) sammenlignet med patienter uden LVI (13,8 %) (P > 0,0001). I hele gruppen fandtes

en større recidivfrekvens hos patienter med LVI hos såvel stadium I lav-risiko (fra 14,4 % til 27,8

%) som hos stadium I høj-risiko patienter (fra 22,1 % til 43,3 %). Af de patienter der havde

kirurgisk verificerede negative lymfeknuder på diagnosetidspunktet, gav fundet af LVI en 2,6 gange

øgning af recidivrisikoen. Feltmate fandt en 93 % sygdomsspecifik 5 års overlevelse hos 65

patienter, der var kirurgisk behandlet for stadium IIa/IIb sygdom. 85,7 % fik postoperativ

strålebehandling. Ti patienter fik recidiv, (6 fjernmetastaser, 2 vaginale og 2 pelvine). Af disse

havde alle fået enten postoperativ pelvin strålebehandling (7) eller/og brachi-terapi (6). Ni ud af ti

patienter med recidiv var behandlede med kirurgisk pelvin lymfeknudedissektion. LVI var den

eneste faktor, der signifikant kunne prædikere recidiver hos patienter ved multivariant analyse173.

LVI er således et fund, der kan inddrages i planlægningen af efterbehandling.

Morbiditet. Operationstiden forlænges, når der udføres lymfeknudedissektion67. Dr findes level 1b

evidens for at lymfeknudedissektion øger både akutte samt sene post-operative bivirkninger67. En


prospektiv multicenter randomiseret undersøgelse (pelvin systemisk lymfeknudedissektion versus

ingen lymfeknudedissektion) demonstrer høj frekvens af akutte post-operative bivirkninger (12,1%

vs. 4,8%) samt sene bivirkninger (18,6% vs. 8,8%).

Selvom lymfeknudedissektion øger bivirkninger og proceduren i sig selv ikke medfører bedre

overlevelse, giver dissektionen en mere nøjagtig stadeinddeling og dermed en mulighed for at

allokere patienten til den rette adjuverende behandling. Vi anbefaler derfor lymfeknudefjernelse i

stadium 1 & 2 ved clear-celle og serøse tumorer, i stadium 1a ved grad 3 endometrioide

adenocarcinomer og i stadium 1b samt stadium 2 ved alle grader af endometrioidt adenocarcinom

mhp at sikre, der ikke foreligger et højere stadium der ville indicere efterfølgende kemoterapi.

Metastasesuspekte lymfeknuder fjernes dog fortsat. Ved præoperativt påvist lymfekarinvasion kan

lymfeknudefjernelse overvejes også i lavrisikogruppen mhp stadieinddeling. Der er dog ingen

dokumentation for, at dette skulle øge overlevelsen, men en bedre stadieinddeling kan måske lette

beslutning om evt. efterbehandling.

Konklusion: Som det fremgår af ovenstående øger fjernelse af ikke suspekte lymfeknuder i sig selv

ikke overlevelsen. Når vi alligevel anbefaler lymfeknudefjernelse i de beskrevne tilfælde, skyldes

det, at disse patienter efter de nye guidelines i modsætning til tidligere, kun vil få efterbehandling,

hvis lymfeknudemetastaser påvises og de beskrevne grupper har en risiko på 10 % eller mere for at

få påvist ellers uerkendte metastaser. Diagnostisk lymfeknudefjernelse anbefales af samme grund

ikke ved grad 1 og 2 stadium I a, da risikoen for uerkendte lymfeknudemetastaser på <10 % hos

disse patienter ikke skønnes at opveje den øgede morbiditet med reference til ASTEC studiet.

Avanceret endometriecancer og recidiver

Endometriecancer stadium III og IV udgør ifølge DGCD årssrapport 2006-7 hhv. 13,7% og 4,2% af

de egentlige endometriecancere ( fraregnet atypisk hyperplasi og sarkomer). Også på verdensplan er

der relativt få, og litteraturen på dette område er derfor sparsom. Der findes ingen randomiserede

behandlingsstudier for stadium III og IV cancere, og de studier der findes er heterogene med hensyn

til tumor type og grad, samt adjuverende onkologisk behandling. Alligevel viser de relativt

samstemmende en overlevelsesmæssig gevinst ved optimal cytoreduktion, der ligesom tilfældet er

ved ovariecancer, bør være makroskopisk radikal190.

Kirurgisk behandling er eneste mulige terapi ved lokalt recidiv efter strålebehandling. Fremover vil

imidlertid færre patienter efter de reviderede DGC retnigslinier have modtaget adjuverende

Kirurgiske retningslinier

• Formodet FIGO stadium I tumorer:

• TAH + BSO og skyllevæske fra abdomen.

• Kvinder med grad 3 tumorer og/eller nedvækst i myometriet på ≥ 50 % samt tumorer med

indhold af serøst carcinom, clearcell carcinom eller udifferentieret carcinom i stadium I, skal


have foretaget fjernelse af lymfeknuderne langs iliaca interna, iliaca externa samt iliaca

communis og i fossa obturatoria. Invasionsdybden i myometriet er i praksis umulig at

vurdere præoperativt. Invasionsdybden vurderes derfor peroperativt af en patolog75-77. Der

henvises til kapitel 7.

• Der skal peroperativt foretages palpation af lymfeknuderne langs med aorta og forstørrede

lymfeknuder fjernes.

• Hvis der peroperativt diagnosticeres pelvine lymfeknudemetastaser (frysemikroskopi), bør

der foretages TAH+BSO samt fjernelse af alle makroskopisk forstørrede lymfeknuder.

• Kvinder, som ikke skønnes at kunne tåle lymfeknudefjernelse, eller hvor det anses for

teknisk umuligt, samt kvinder, som ikke ønsker at få indgrebet udført, behandles individuelt.

• Clear-cell adenocarcinomer samt udifferentierede og serøse carcinomer:

• Kvinder med disse undertyper af endometriecancer har en betydelig lavere forventet

overlevelse end kvinder med endometrioide carcinomer78. Det angives, at clearcell

adenocarcinomer samt udifferentierede og serøse carcinomer klinisk opfører sig som

ovariecancer, og såfremt den histologiske diagnose er kendt præoperativt, bør der med

henblik på stadieinddeling, ud over ovenstående retningslinie, også foretages omentektomi.

Hvis den histologiske diagnose først stilles postoperativt, er der ikke evidens for reoperation

mhp. omentectomi.

• FIGO stadium II tumorer:

• Stadium II tumorer er relativt sjældne, og det vides ofte ikke præoperativt, om tumoren er

vokset ned i cervix. Den publicerede litteratur79

er sparsom med inhomogene patientgrupper,

hvor der ikke er taget hensyn til, om patienten kun havde nedvækst i epitelet eller reel

stroma invasion. Patienter med stadium II sygdom bør tibydes radikal hysterektomi + BSO

med fjernelse af lymfeknuderne langs iliacaca karrene og i fossa obtoratoria.

• Kirurgi af avanceret sygdom (stadium III-IV):

• Patienter med stadium III eller stadium IV sygdom, som vurderes operabel, bør, hvis

patienten med hensynstagen til co-morbiditet er i stand til at tåle et mere extensivt indgreb,

tilbydes TAH eller evt radikal hysterektomi, BSO, omentektomi samt optimal debulking

operation af alle tumorer for at minimere tumorvolumen til det mindste muligt.

10. Non-kirurgisk behandling

Præoperativ strålebehandling Der foreligger ikke prospektive studier om præoperativ strålebehandling. En retrospektiv

undersøgelse af præoperativ strålebehandling af 170 patienter med stadium I og II opgav en 5-års

sygdomsfri overlevelse på 82%90. Præoperativ strålebehandling bør ikke tilbydes udenfor et klinisk


forsøg

Post-operativ behandling

For at vurdere fordelene ved postoperativ behandling er det nødvendigt at evaluere risikoen for

recidiv og sygdoms-relateret mortalitet.

Patienter med grad 3 tumorer har en dårlig prognose. Dårlig overlevelse for kirurgisk stadium I grad

3 sygdom kan retfærdiggøre en effektiv adjuverende behandling. Kvinder med stadium I grad 3

sygdom, hvor lymfeknudedissektion ikke er foretaget, har endnu dårligere prognose, da en del af

dem (ca. 20%) formodes at have stadium IIIc sygdom.

Den 25. årlige FIGO rapport86 har beskrevet 5-års overlevelse i forhold til patienternes kirurgiske

stadium samt differentieringsgrad:

Stadium/grad 5-års overlevelse (%)

IB, grad 1

IB, grad 2

IB, grad 3

IC, grad 1

IC, grad 2

IC, grad 3

II, grad 1

II, grad 2

II, grad 3

IIIA, grad 1

IIIA, grad 2

IIIA, grad 3

IIIC, grad 1

IIIC, grad 2

IIIC, grad 3

88

93

82

87

84

66

86

80

66

77

69

38

62

59

47

Postoperativ adjuverende ekstern strålebehandling

Der foreligger resultater af fire fase III randomiserede undersøgelser som vurderer værdien af

postoperativ strålebehandling:

Oslo studiet89

540 stadium I patienter blev efter TAH+BSO og vaginal brachyterapi randomiseret til +/-

postoperativ ekstern strålebehandling (EBRT). Der var ingen overlevelses-gevinst hos patienter som

fik EBRT. 5-års overlevelse var 91 % vs. 89 % og 9-års overlevelse var 90 % vs. 87 %. Der var dog


en signifikant nedsættelse af pelvin recidiv frekvens fra 6,9 % til 1,9 % (p<0,01). En subgruppe

analyse har påpeget at patienter med lavt differentieret endometrioidt karcinom og mere end 50 %

myometrievækst vil have gavn af adjuverende EBRT.

PORTEC studiet80

715 stadium I mellem-risiko patienter efter TAH+BSO blev randomiseret til +/- postoperativ

EBRT. Vaginal brachyterapi var tilladt. Resultaterne viser ingen gevinst i forhold til forbedret

overlevelse for patienter der fik EBRT. 5-års overlevelse er på 81 % og 85 % (p=0,31). Der var

signifikant nedsættelse af pelvin recidiv frekvens fra 14 % til 4 % (p<0,001).

GOG-99 studiet81

390 patienter med lavt differentieret endometrioidt carcinom og kirurgisk stadium Ib, Ic, og stadium

II, fik foretaget TAH+BSO samt lymfeknudedissektion og blev randomiseret til +/- postoperativ

EBRT. Vaginal brachyterapi var tilladt. Resultaterne viste ingen gevinst i forhold til forbedret

overlevelse for patienter der fik EBRT. 3-års overlevelse er på 96 % og 89 % (p=0,09). Der var igen

signifikant nedsættelse af pelvin recidiv frekvens fra 8,5 % til 1,6 % (p<0,001).

ASTEC studiet82

905 patienter med tumor lokaliseret i uterus fik foretaget TAH+BSO og blev randomiseret til +/-

postoperativ EBRT. Vaginal brachyterapi var tilladt og halvdelen af patienter i begge arme fik

vaginal brachyterapi. Resultaterne viste ingen gevinst i forhold til forbedret overlevelse for patienter

der fik EBRT. 5-års overlevelse var på 84 % i begge arme (p=0,98). Vaginaltop samt pelvin recidiv

frekvens var nedsat signifikant fra 7 % til 4 % (p<0.038).

Brachyterapi PORTEC-2

180

Neut præsenterede resultaterne af PORTEC-2, et randomiseret studie. 427 patienter med mellem-

risiko endometriecancerpatienter (G3 og stadie Ib; G1-2 og stadie Ic; G1-2 og stadie IIa), der

postoperativt blev randomiseret til adjuvant ekstern strålebehandling (EBRT) eller til adjuvant

vaginal brachyterapi (VBT). Man konkluderede, at VBT er lige så effektivt som EBRT til at

minimere risikoen for vaginalt recidiv med færre behandlingskomplikationer og bedre livskvalitet.

Fra andre studier vides at brachyterapi dog påvirker livskvaliteten sammenlignet med ingen

behandling.

Man har tidligere, i fire fase III undersøgelser påvist, at EBRT nedsætter risikoen for vaginalt

recidiv fra 10 % til 2 %, men ikke influerer på overlevelsen. Man kan konkludere, at det samme vil

gælde VBT.

Hvis man ikke giver adjuvant strålebehandling, og i stedet giver de 10 % af patienter, der får lokal

recidiv, radioterapi, kan man opnå samme overlevelse og spare 90 % af populationen for

unødvendig strålebehandling.


Konklusion og anbefalinger

Alle fase III undersøgelser med EBRT var designet til at påvise, at overlevelsen forbedres hos

patienter der får postoperativ EBRT i sammenligning med patienter som ikke får EBRT (superiority

study). Disse undersøgelser var ikke beregnet til at vise, at to behandlings regimer var lige gode

(non-inferiority study). Derfor har man foretaget en meta-analyse82 af de sidste tre studier

(PORTEC, GOG-99 og ASTEC) som viser en forskel i 5-års overlevelsen på henholdsvis 0,2 %

(87,8 % vs. 88 %).

Signifikant bedre lokal kontrol for patienter, der får postoperativ strålebehandling, influerer ikke på

overlevelsen, fordi en del af patienter med lokalt recidiv kan helbredes med strålebehandling.

Nedenfor er der skitseret et eksempel på behandligs outcome ved to strategier. Man kan opnå den

samme lokalkontrol ved at behandle lokale recidiver, når de opstår. Man vil i såfald spare 90 % af

patienter for udnødvendig strålebehandling og dens

bivirkninger.

100 patients

AdjuvantEBRT/VBT

98-99 1-2Vaginal Vaginalcontrol relapse

100 patients

No adjuvantEBRT/VBT

90 10Vaginal Vaginalcontrol relapse

EBRT+VBT

8-9 1-2

Local no localcontrol control

or relapse

Man må konkludere at:

• Der findes level 1a evidens for at EBRT ikke influerer på overlevelsen.

• Der findes level 1a evidens for at EBRT signifikant forbedrer lokal tumor kontrol.

• Der findes level 1a evidens for at EBRT er signifikant mere toksisk (både akute samt sene

bivirkninger).

• Der findes level 1b evidens for at VBT er lige så effektivt som EBRT til at minimere

risikoen for vaginalt recidiv med færre behandlingskomplikationer og bedre livskvalitet.

Man kan derfor ikke anbefale EBRT eller VBT som postoperativ behandling til patienter med

radikalt opereret endometriecancer. VBT kan overvejes i individuelle tilfælde, f.eks. i tilfælde af

ikke frie resektionsrande.


Postoperativ adjuvant kombinations strålebehandling samt kemoterapi (stadium I-II)

NSGO-EC-9501 studiet87

372 patienter med kirurgisk stadium I (>50 % myometrium invasion samt grad 3), stadium II,

stadium IIIa og stadium IIIc endometriodt adenocarcinom samt alle patienter med serøst, clear-cell

eller udifferentierede carcinomer kunne inkluderes i studiet. Patienterne fik foretaget TAH+BSO.

Ganske få patienter fik fortaget lymfeknudedissektion. Alle patienter blev postoperativt behandlet

med pelvin EBRT (WPI) og blev randomiseret til +/- adjuvant kemoterapi. Stråledosis til pelvis var

45 Gy over 25 fraktioner. Vaginal brachyterapi var tilladt.

Kemoterapiregimet var doxorubicin/epirubicin + cisplatin (AP/EP) i begyndelsen af studiet, men

senere kunne man vælge paclitaxel+carboplatin, paclitaxel+doxorubicin+cisplatin eller

paclitaxel+epirubicin+carboplatin. Behandlings serier blev givet med tre ugers interval og der var

planlagt minimum 4 behandlingsserier.

Resultaterne er præsenteret med en median follow-up på 4,3 år. De fleste patienter havde stadium I

sygdom (6 % stadium II og 1,6 % stadium III). 61 % af patienter havde endometrioidt carcinoma,

19 % serøst og 17 % clear-cell type. Der var god compliance i begge arme vedrørende

strålebehandling (92 %), men kun 70 % af patienterne gennemførte minimum 4 serier kemoterapi.

PFS var signifikant forbedret i kemoterapi-armen (HR 0,62 (CI 0.40-0.97) p 0,03; estimeret 5-års

PFS forskel på 7 % (fra 72 % til 79 %)), på trods af, at 27 % af patienter ikke fik den ordinerede

kemoterapi.

5-års estimeret sygdoms-specifik PFS blev øget med 9 % (fra 74 % til 83 %).

OS var bedre, men ikke statistisk signifikant med HR 0,65 (CI: 0.40-1.06; p 0.08), med en estimeret

5-års OS gevinst på 8 % (fra 74 % til 82 %).

5-års estimeret sygdoms-specifik OS blev signifikant øget med 10 % (fra 78 % til 88 %; HR 0,51; p

0,02).

Denne undersøgelse har en del svagheder:

• Kun få patienter har fået fortaget lymfeknudefjernelse, derfor ikke korrekt stadieinddelt

• Det tog 9 år at inkludere patienter

• Inklusionen blev stoppet før tid (planlagt 400 patienter)

• Median follow-up er kun på 4,3 år

• Kemoterapi-arm er meget heterogen: kemoterapi er givet før eller efter WPI; der er brugt

forskellige regimer

• Dårlig compliance i kemoterapi-armen (kun 70 % af patienter modtog 4 serier kemoterapi)

• OS er ikke statistisk signifikant

Trods alle svagheder i undersøgelsen er der påvist en betydelig gevinst i progressionsfri


overlevelsen og en 8 % absolut forbedring i overlevelsen, dog ikke signifikant på analyse

tidspunktet. Man kan dog ikke besvare spørgsmålet om de lymfeknude-negative patienter har gavn

af behandling eller om forskel i overlevelsen kun kommer fra de lymfeknude.positive patienter, som

i realiteten høre til stadium IIIc.

Pga de ovennævnte svagheder i studiet kan man ikke anbefale den behandling.

Konkommitant kemo-strålebehandling Der foreligger enkelte feasibility studier, men endnu ingen solide data vedrørende effekten af

konkommitant kemo-strålebehandling. PORTEC III studie88 er i gang med at undersøge værdi af

kemoterapien både som adjuvant behandling og som konkomitant kemo-radioterapi.

Postoperativ kombinations strålebehandling samt kemoterapi (stadium III-IV) Der foreligger adskillige retrospektive kohortestudier af postoperativ strålebehandling og

kemoterapi for avancerede stadier (III-IV). Evidensen for kombinations post-operativt behandling

for avancerede stadier (III-IV) er for svag (level 4) til at man kan anbefale kemoterapi kombineret

med strålebehandling.

GOG er i gang med en fase 3 undersøgelse for at besvare dette spørgsmål.

Postoperativ adjuvant kemoterapi (stadium I-II)

Det italienske studie84

345 patienter med stadium Ic grad 3, stadium II grad 3 med myometrie-invasion, og stadium III

patienter blev postoperativt randomiseret til postoperativ pelvin EBRT eller til kemoterapi med

cyclofosfamid, cisplatin og doxoroubicin. Vaginal brachyterapi var tilladt. Stråledosis til pelvis var

45-50 Gy. Fraktionering 1,7 – 2.0 Gy/frakt. Kemoterapi blev givet med cyclofosfamid 600mg/m2,

doxorubicin 45mg/m2 + cisplatin 50mg/m2 hver 4. uge. Der var planlagt 5 serier behandling. 88 %

af patienterne gennemførte fuld strålebehandling, og af disse gennemførte 75 % af patienterne 5

serier kemoterapi. Resultaterne viser, at der ikke er gevinst af kemoterapi i forhold til forbedret

overlevelse for patienter, der fik EBRT. 5-års overlevelse er på 81 % og 85 % (p=0,31). Der var

signifikant nedsættelse af frekvensen af pelvine recidiver fra 14 % til 4 % (p<0,001).

Disse resultater, set i lyset af de positive resultater overfor kemoterapi GOG-122 studiet, er

diskuteret bl. a. på ASCO 2006. Der er adskillige forskelle i de to behandlinger:

Kemoterapi-armen i det italienske studie var svagere end i GOG studiet (doxorubicin dosis 60 mod

45 mg/m2-), behandlings intervallet var 3 mod 4 uger og antallet af kemobehandlingsserier var 8

mod 5.

JGOG-2003 studiet85


385 patienter med stadium I, >50 % myometrie invasion, alle differentieringsgrader til stadium III,

blev postoperativt randomiseret til postoperativ pelvin EBRT (WPI) eller til kemoterapi med

cyclofosfamid, cisplatin og doxoroubicin. Stråledosis til pelvis var 40-50 Gy over 20-25 fraktioner.

Kemoterapiregimet var cyclofosfamid 333mg/m2, doxorubicin 40mg/m2 + cisplatin 50mg/m2 hver

4. uge. Der var planlagt minimum 3 serie behandling.

Resultaterne viser, at det ikke er gevinst af kemoterapi i forhold til forbedret overlevelse for

patienter der fik EBRT. PFS forskel mellem WPI og CAP var henholdsvis 89,6 % og 87,2 %, og

OS forskel var henholdsvis på 88,9 % og 88,9 %. Det var ingen forskel i pelvine eller ekstra-pelvine

recidiver i de to arme.

Studiet er kritiseret for: mere end halvdelen af patienter havde grad 1-2, stadium I sygdom; kun 15

% af patienter havde grad 3 sygdom; kemo-regimet var svagt: Doxorubicin dosis 40 mg/m2;

behandlings-intervaler på 4 uger og kun planlagte 3 kemobehandlingsserie.

Spørgsmål om kemoterapi gavner mellem- og højrisiko node-negative patienter er ikke besvaret.

Der er derfor behov for et sådan studie. DGCG har i samarbejdet med ENGOT planlagt en

randomiseret fase 3 undersøgelse til at besvare det spørgsmål. Indtil da skal node-negative patienter

som ikke indgår i studiet ikke tilbydes adjuvant kemoterapi.

Kemoterapi for avancerede stadier (III-IV) samt ved sygdoms recidiv GOG-122 studiet83

422 stadium III (efter optimal debulking kirurgi; < 2cm tumorrest) og stadium IV patienter blev

randomiseret til hel-abdominal strålebehandling (WAI) eller til kemoterapi med doxorubicin og

cisplatin. Stråledosis var 30 Gy / 20 fractioner samt 15 Gy boost til pelvis/extended field.

Kemoterapiregimet var doxorubicin 60mg/m2 + cisplatin 50mg/m2 hver 3. uge. Der var planlagt 8

serier kemoterapi. 84 % af patienterne gennemførte fuld strålebehandling og 63 % af patienterne

gennemførte 8 serie kemoterapi. 75 % af patienterne var i stadium III.

Det var 30 % reduktion i mortaliteten (RR 0.71; CI: 0.55-0.91; p<0.01) i kemoterapi-armen både

for stadium III, og stadium IV patienter.

Doxorubicin versus doxorubicin-cisplatin181, 182

Der forlægger to fase III randomiseret undersøgelser, som viser både forbedret respons samt

overlevelse ved kombinations kemoterapi med doxorubicin og cisplatin i forhold til enkelt stof

doxorubicin.

Doxorubicin-cisplatin versus doxorubicin-cisplatin-paclitaxel184

Trestofs kombinationskemoterapi med cisplatin, doxorubicin og paclitaxel er sammenlignet med

tostof kombinations kemoterapi (cisplatin, doxorubicin) i en fase II undersøgelse. Trestof

behandling har både højere responsrater samt bedre overlevelse, men er meget toksisk især hvad


angår hæmatologisk toksisitet trods brug af hæmopoetiske vækstfaktorer. Det var 5 toksiske

dødsfald i trestof arm. Derfor kan man ikke forslår trestofs kombinationskemoterapi til disse

patienter, som meget ofte har en vis comorbiditet.

Carboplatin-paclitaxel185-187

Der forligger resultater af adskellige fase II forsøg med kombination af carboplatin og paclitaxel.

Responsrater samt overlevelses data er sammenlignelig med cisplatin-doxorubicin

kombinationsbehandling, med væsentlig gunnstig bivirknings profil.

Konklusion og anbefalinger

Der findes niveau 1 evidens for at kemoterapi forbedrer overlevelsen hos disse patienter, derfor skal

følgende patienter skal tilbydes kemoterapi:

Lymfeknude-positive stadium I-II patienter

Alle patienter med stadiue III-IV sygdom

Ved sydomsrecidiv, hvis kurativ behandling med strålebehandling (med eller uden kirurgi) ikke er

muligt.

Samlede anbefalinger

• Stadium I lavrisiko patienter (grad 1 & 2 st. Ia): ingen efterbehandling

• Stadium I mellemrisiko ptienter (st. Ia grad 3 samt st. Ib grad 1 & 2):

o Node-negative st. Ib grad 1 & 2 patienter: ingen efterbehandling

o Node-negative st. Ia grad 3 patienter bør tilbydes at indgå i DGCG fase 3 forsøg

(kemoterapi eller observation). Udenfor klinisk forsøg skal disse patienter

observeres.

o Node-positive patienter skal tilbydes kemoterapi, da disse patienter tilhøre st. III.

• Stadium I højrisiko patienter (Ib + grad 3 samt alle st. I patienter med type 2 histologi) samt

st. 2 patienter:

o Node-negative patienter bør tilbydes at indgå i DGCG fase 3 forsøg (kemoterapi

eller observation). Udenfor klinisk forsøg skal disse patienter observeres.


• Patienter med stadium II sygdom:

o Node-negative patienter bør tilbydes at indgå i DGCG fase 3 forsøg (kemoterapi

eller observation). Udenfor klinisk forsøg skal disse patienter observeres.


• Patienter med stadium III-IV sygdom skal tilbydes kemoterapi.

• Patienter med ikke-kurabel recidiv skal tilbydes kemoterapi


Valg af kemoterapi regime Valg af kemoterapi regime:

Paclitaxel-carboplatin kombinations behandling har været anvendt i mere end ti år indenfor

endometriecancer behandling herunder i randomiserede forsøg og regimet har en gunstig

bivirknigsprofil. Derfor er det nærliggende at tilbyde disse patienter paclitaxel-carboplatin

kombinations kemoterapi. Patienter skal tilbydes minimum 6 serier kemoterapi.

Samlede behandlings anbefalinger Kirurgiske behandlings anbefalinger

Diagram 1

EndometriecancerHenvises til Gyn-Onk Center

Stadium IA & Grad 3 endometrioidt carcinom

ellerStadium IB

ellerStadium I type 2 histologi

eller> stadium I

Stadium ITAH + BSO+ LNE

Stadium IIRH + BSO+ LNE

Stadium III-IVTAH + BSO+ optimal debulking

TAH + BSO

Stadium IA & Grad 1-2 endometrioidt

adenocarcinom

Clearcelle, serøst,UdifferentieretTAH + BSO + LNE+ omentektomi+ optimal debulking

Non-kirurgiske behandlings anbefalinger

Diagram 2

Postoperativ adjuverende behandling samt non-kirurgisk behandling af st. III-IV

Ia

Færdig-behandlet

G 1-2endomet.carcinom

Observationeller

Klin. studie

Node-neg

G 3 endom. & Type 2histologi

Ib

Færdig-behandlet

Node-negG 1-2 endomet.carcinom

Observationeller

Klin. studie

Node-negG 3 endom.& Type 2histologi

III-IV & Node-pos

Stadium I-II

kemoterapi

II

Observationeller

Klin. studie


Strålebehandling af medicinsk inoperable patienter Chao et al rapporterede om sygdomsfri overlevelse på 84 % i en retrospektiv opgørelse af 101

patienter behandlet i perioden 1960 til 1990, hvor man benyttede hhv. intracavitær strålebehandling

og intracavitær kombineret og ekstern strålebehandling94.

Behandling af locoregionale recidiver Recidiv i vagina, parametrier eller på bækkenvæggen efter kirurgi alene er tilgængelige for kurativt

intenderet strålebehandling evt. forudgået af tumor debulking. Isolerede vaginale recidiver kan

behandles med brachyterapi alene eller kombineret med ekstern strålebehandling. Der opnås

tumorkontrol hos >90 % med recidiv udelukkende i vagina95. Adjuverende strålebehandling

udelukker ikke muligheden for yderligere strålebehandling ved recidiv, men overlevelsen er

generelt dårligere95-98 og der er risiko for strålesequelae med bl.a. vaginal nekrose og proctitis. På

mere eksperimentel basis bør patienter med bækkenvægsrecidiver vurderes mhp. interstitiel

strålebehandling.

Endokrin behandling

Primær behandling

Primær gestagenbehandling til yngre kvinder er beskrevet kasuistisk i mindre kontrollerede

undersøgelser. Efterfølgende konception er beskrevet.

Adjuverende behandling

I en metaanalyse fandtes ingen effekt ved randomisering mellem adjuverende gestagen versus ingen

efterbehandling efter primær kirurgi og strålebehandling.

Behandling af avanceret, metastaserende eller recidiverende endometriecancer Gestagen. I en undersøgelse af 299 patienter randomiseret til medroxyprogresteronacetat (MPA,

Provera) 200 mg/dag eller 1000 mg/dag fandtes ingen forskel i effekt, tid til progression (TTP) eller

overlevelse. Responsraten var hhv. 25 % og 16 %, TTP var 3,2 mdr. og 2,5 mdr. og overlevelsen

var 11 og 7 mdr. Kvinder under 60 år responderede bedre end ældre, og jo højere differentierede, jo

bedre responsrate.

Tamoxifen, aromatasehæmmere og LHRH agonister. Der foreligger få undersøgelser og generelt

lave responsrater.

Konklusion

Konservativ behandling med gestagen kan ikke anbefales generelt, men kan overvejes hos patienter

med højt differentieret endometriecancer, hvor operation er kontraindiceret, eller patienten ikke

ønsker operation. Der er ikke dokumenteret effekt af adjuverende behandling med gestagen. Der er

en responsrate på omkring 20 % ved gestagenbehandling af avanceret eller recidiverende højt til

middelhøjt differentieret endometriecancer. Der er tilsyneladende ikke nogen dosis-respons-effekt,

hvorfor laveste dosis anbefales, f. eks. Megace 160 mg eller Provera 200 mg. Tamoxifen og


Arimidex har en beskeden effekt, men kan forsøges som anden linie behandling til patienter, der har

responderet godt på gestagen.

11. Kontrol

Formål

Formålet med klinisk kontrol efter kurativt intenderet behandling af cancer corporis uteri er

følgende:

-at diagnosticere et recidiv tidligt og dermed øge overlevelse og/eller livskvalitet.

-at registrere bivirkninger til behandlingen.

-kvalitetskontrol af nye behandlinger.

Kontrol efter den primære behandling110-119

Baseret på den foreliggende litteratur synes det nuværende kontrolforløb for den samlede gruppe

kvinder med kræft i livmoderen ikke at forbedre overlevelsen. Flertallet (80-90 %) af tilbagefald

opstår indenfor tre år efter afsluttet behandling, og tre år vurderes gennemgående at være det

optimale, såfremt klinisk kontrol skal finde sted. Smear bør ikke udføres rutinemæssigt. Omkring

70 % af tilbagefaldene er symptomatiske. Gruppen af kvinder med symptomløse tilbagefald udgør

et særligt problem ikke mindst den del af gruppen, hvor tilbagefaldet er i toppen af skeden og

dermed er potentielt kurabelt. Meget tyder på at denne gruppe bedst diagnosticeres ved en

gynækologisk undersøgelse. Radiologiske undersøgelser synes ikke at have værdi som rutine ved

kontrol efter behandling af kræft i livmoderen. De fleste kvinder har, med behandlingsmulighederne

i dag, ikke gavn af kontrolforløb efter behandling for kræft i livmoderen, hvis dette alene måles i

form af forbedrede overlevelsesmuligheder. Opdelingen i to risiko-grupper kan derfor anvendes til

at illustrere effekten af kontrolforløb, hvis man ser på den foreliggende viden om risikoen for

tilbagefald, andelen af patienter med symptomer samt det faktum at kun patienter med lokalt

tilbagefald har en chance for helbredelse. I gruppen med lav risiko vil således kun potentielt to af

1000 patienter have gavn af et kontrolforløb. I gruppen med høj risiko stiger tallet til syv

af 1000. Der skal derfor specielt i gruppen med lav risiko for tilbagefald udføres mange

kontrolbesøg for at fange et meget lille antal patienter med tilbagefald.

Arbejdsgruppen anbefaler følgende standard kontrol efter primær behandling: med GU:

Stadium 1A grad 1-2 samt stadium 1B grad 1 patienter hver 4-6 måned i 3 år.

Alle andre patienter: GU hver 4-6 måneder i 5 år

Hormon substitutionsbehandling (HT)

Kasuistiske og mindre ukontrollerede studier tyder på, man godt kan behandle kvinder med svære

klimakterielle symptomer med HT. Der foreligger ingen store randomiserede undersøgelser, og der

er ikke enighed om, hvorvidt man bør behandle med rent østrogen eller om kontinuerlig kombineret


østrogen-gestagen bør foretrækkes. NIH (National Institute of Health) startede i 1997 et

dobbeltblindet studie, hvor godt 2000 kvinder med endometriecancer blev randomiseret til placebo

eller konjugeret ekvin østrogen i kontinuerlig kombination med MPA (medroxyprogesteronacetat).

Kombinationen er den samme, som blev brugt i WHI og HERS studierne. Studiet blev lukket

præmaturt efter resultaterne blev offentliggjort fra HERS og WHI (personlig kommunikation). På

baggrund af den foreliggende litteratur, findes det imidlertid forsvarligt at behandle kvinder, der er

radikalt opereret for stadium I cancere med HT. Teoretisk må man foretrække en kontinuerlig

kombination af østrogen og gestagen til disse patienter.

12. Behandling af kvinder under 45 år med endometriecancer / atypisk hyperplasi

Forekomst

Endometriecancer og atypisk hyperplasi af endometriet er sjælden hos kvinder under 45 år – således

var der i 2001 hos 661 kvinder 18 tilfælde af endometriecancer hos kvinder under 45 år og ingen

under 30 år. De tilsvarende tal fra år 2000 var 16 heraf en under 30 år af 596. (Kilde

Cancerregisteret). I 1998 var der 14 tilfælde af 579 og 7 heraf var 40-44 år. (Kilde SST Cancer

incidence in Denmark 1998). Antallet i årene 2002-4 var hhv 10, 11 og 7 under 45 år ( Ref

http://www-dep.iarc.fr/NORDCAN/DK/frame.asp).

Størstedelen af disse patienter vil ikke have fertilitetsønske og kan derfor behandles kirurgisk. For

enkelte især de yngste vil imidlertid ønsket om bevaret fertilitet være så stort, at patienterne

accepterer en ikke ringe risiko for progression og spredning af canceren for at opnå mulighed for en

graviditet og fødsel.

Konservativ behandling

Konservativ behandling af stadium I grad 1 og 2 endometriecancer med efterfølgende conception

og fødsel er beskrevet i litteraturen hovedsagelig i form af casestudier og enkelte små serier148-151.

Der er i den tilgængelige litteratur brugt mange forskellige doser og typer af gestagen med

varierende resultater, som ikke på nuværende tidspunkt tilllader anbefaling af en standard gestagen

behandling til unge kvinder med endometriecancer og fertilitetsønske152,153. Resektion af tumor

hysteroskopisk er ligeledes beskrevet efterfulgt af gestagenbehandling154.

Risiko for samtidig ovariecancer

Patienter under 45 år udgør en særlig gruppe af kvinder med endometriecancer, idet op til 25-30 %

har samtidig ovariecancer155,156. Af samme grund bør konservativ behandling af endometriecancer

ikke institueres uden forudgående laparoskopisk vurdering157.

Opfølgning

Pga større risiko for recidiv ved konservativ behandling sammenlignet med standard hysterektomi

og BSO, frembyder også opfølgningen af disse patienter særlige udfordringer, ligesom forsinkelse


af kirurgisk behandling kan resultere i behov for adjuverende radioterapi, som ellers ikke ville have

været nødvendig158-160.

Endelig er det af største vigtighed ikke at glemme muligheden for at også mere maligne typer af

endometriecancer kan findes hos unge, selvom disse er hyppigst hos ældre161.

Information

Fertilitetsbevarende behandling af endometriecancer bør således kun tilbydes unge med

graviditetsønske efter nøje information om de dermed forbundne risici for progression og øget

morbiditet og mortalitet.

Operation af kvinder uden fertilitetsønske – spørgsmålet om ovarierne

Også yngre patienter uden graviditetsønske frembyder en særlig problemstilling, idet fordele og

ulemper ved bilateral oophorectomi ikke er tilstrækkelig belyste. Således finder man i et arbejde fra

2007 en co-existerende ovariel malignitetsrate på 0,97 % (2 ud af 206 ptt.) ved makroskopisk

normale ovarier og ingen spredning i øvrigt – og ingen malignitet i ovarierne hos kvinder under 45

år. Man foreslår på den baggrund muligheden for at disse unge kvinder med stadium I

endometrioide adenocarcinomer kan hysterektomeres med bevarelse af makroskopisk normale

ovarier162.

Wright et al.174 har undersøgt 3269 kvinder med endometriecancer diagnosticeret mellem 1988 og

2004, hvoraf 402 havde bevaret ovarierne. Fordelingen var skæv, idet især yngre kvinder i de

tidligste stadier havde beholdt deres ovarier. Imidlertid synes overlevelsen i dette store studie ikke

at forringes ved bevarelse af normale ovarier. På trods af disse meget positive resultater bør

beslutning om ovariebevarende kirurgi dog tages med varsomhed, da andre studier har vist, at

risikoen for synkron ovariecancer er større hos unge patienter – angivet til ca 5 % men i visse

studier helt op imod 30 %175.

Mindre undersøgelser har sandsynliggjort at hormonsubstitution efter operation for

endometriecancer er mulig, men der findes ikke randomiserede undersøgelser af risikoen ved

østrogen eller østrogen-gestagen

substituering efter hysterektomi og bilateral salpingooophorectomi, idet en stort anlagt amerikansk

undersøgelse blev stoppet efter publikation af WHI på det nærmeste umuliggjorde rekruttering af

patienter til studiet176.

Problemets omfang – behov for centralisering

Behandling af endometriecancer hos unge kvinder frembyder således en særlig problemstilling, som

ikke findes hos den store gruppe af postmenopausale kvinder med endometriecancer.

1) Rådgivning af disse kvinder vedrørende fordele og risici ved konservativ behandling – både

i form af uterusbevarende behandling og bevarelse af normale ovarier, samt evt.

hormonsubstitution bør foregå på ekspert niveau for at give kvinderne den bedst mulige

forudsætning for at tage stilling til den risiko, de evt. ønsker at løbe.


2) Der er ikke konsensus om hverken dosis eller type af gestagenbehandling i litteraturen ej

heller om omfanget af operation af unge kvinder med endometriecancer.

3) Opfølgning af disse kvinder både før, under og efter evt. graviditet frembyder særlige

problemer idet der ikke findes et godkendt kontrol program, ligesom fordele og ulemper ved

de forskellige undersøgelsesmuligheder (Endometriesug, hysteroskopi, ultralyd evt. med

3D, MR, CT og PET-CT) ikke er undersøgt tilstrækkeligt – og slet ikke i denne

aldersgruppe163.

Da kvinder under 45 år med endometriecancer udgør mindre end 20 cases per år og som ovenfor

beskrevet frembyder særlige problemer både i relation til rådgivning, behandling og opfølgning, bør

behandlingen af disse kvinder centraliseres til ét behandlingssted i Danmark med henblik på at

sikre:

1) Ensartet rådgivning, behandling og opfølgning på ekspertniveau

2) Mulighed for forskning

Ligesom endometriecanceren er atypisk hyperplasi (men ikke hyperplasi uden atypi) også sjælden

hos unge. Atypisk hyperplasi indebærer en ikke ringe risiko på op til 50 % for samtidig ikke

diagnosticeret endometriecancer og behandles derfor på samme måde som endometriecancer. Af

denne grund bør også tilfælde af atypisk hyperplasi hos kvinder under 45 år behandles centralt.


Flowchart

Endometriecancer hos kvinde under 45 år

Fertilitets ønske Intet fertilitetsønske

CA 125, FSH, LH, Progesteron x2, Østrogenstatus, Inhibin A og

B, Ultralydsscanning, MR og PET-CT, Endometriebiopsi. Grundig

patientinformation om risici.

CA 125, FSH, LH, Progesteron x2, Østrogenstatus, Inhibin A og

B, Ultralydsscanning, PET-CT, Endometriebiopsi. Grundig

patientinformation om fordele og ulemper ved oophorectomi og

evt. hormonbehandling .

Normale blodprøver og

billeddiagnostik tydende på max

50% myometrie nedvækst samt

højt differentieret endometrioidt

adenocarcinom ( grad 1)

Mistanke om ovarietumor,

højere stadium end 1A eller

ikke højt differentieret

endometrioidt adenocarcinom

Endometrioidt adenocarcinom

stadium 1 grad 1 og 2 og

normale blodprøver

Andre histologiske typer eller

højere stadium end 1 eller ikke

normale blodprøver ( mistanke

om ovariepatologi )

Laparoskopi med skyllevæske

og fjernelse af evt. forstørrede

lymfeknuder samt evaluering af

ovarier. Hysteroskopi.og hvis

lokaliseret tumor, da

hysteroskopisk resection –

ellers dybe biopsier. Ved ikke

normale ovarier, radikal

operation

Hysterektomi og behandling

som ved ikke fertilitetsønske

Hysterektomi med bevarelse af

normale ovarier

Behandling i henhold til

guideline

Systemisk gestagen behandling

(160 mg Megestrolacetat dgl ).

Alternativt Levonovaspiral og

lavere systemisk

gestagenbehandling evt MPA.

Behandlingsvarighed 3-4 mdr.

efterfulgt af hysteroskopi

kontrol.

Ved regression 3 mdr uden

behandling efterfulgt af ny

hysteroskopi med biopsi.

Herefter kan graviditet forsøges.

Efter endt graviditet,

hysterektomi – se under ikke

fertilitetsønske

Se kontrol ved intet

fertilitetsønske

Kontrol i hht guideline inklusiv /

plus CA125, Inhibin,

ultralydsscanning og PET-CT

ved indikation

Kontrol i hht guideline


13. Carcionosarkomer124-129; 194-198

Definition

Carcinosarkomer er en relativ sjælden, aggressiv, tumor i uterus, der udgør ca. 3% af de maligne

uterine neoplasmer. Carcinosarkomerne er opbygget af både epitelialt udseende og mesynchemalt

udseende komponenter. Tumorerne opstår hovedsaligt hos postmenopausale kvinder og

hovedsymptom er postmenopausal blødning.

Tumor er tidligere benævnt malign Müllerian mixed tumor og malign mesodermal mixed tumor.

Tumorerne beskrives ofte stadig som en blandet epitelial og mesenchymal tumor, selvom der er

stigende evidens for, at tumor er monoklonal og bør opfattes som undergruppe af endometrie

carcinomer. (WHO 2003)

Ifølge den nyeste FIGO klassifikation (2009), skal carcinosarkomer stadieindeles på samme måde

som øvrige endometriecarcinomer.

Stadieinddeling

Der henvises venligst til Mutch130:

Adenosarcomas

Stage I: tumor limited to uterus.

IA: tumor limited to endometrium/endocervix (without myometrial invasion).

IB: tumor invades up to less than half of myometrium.

IC: tumor invades to more than one half of myometrium.

Stage II: tumor extends to the pelvis.

IIA: adnexal involvement.

IIB: tumor extends to extrauterine pelvic tissue.

Stage III: tumor invades abdominal tissues (not just protruding into the abdomen).

IIIA: one site.

IIIB: more than one site.

IIIC: metastasis to pelvic and/or para-aortic lymph nodes.

Stage IV: tumor invades bladder and/or rectum and/or distant metastasis.

IVA: tumor invades bladder and/or rectum.

IVB: distant metastasis.

Two different substagings for LMS/ESS and adenosarcomas.

Carcinosarcomas

Carcinosarcomas should be staged as carcinomas of the corpus uteri

Kirurgi:

Den anbefalede standardbehandling er total abdominal hysterektomi, bilateral salpingooforektomi,

omentektomi, lymfeknudefjernelse i bækken og paraaortalt samt maksimal debulking af tumorvæv.

Der er hyppigt metastaser til lymfeknuder.

Patologi:

Carcinosarkomer opfattes som en subgruppe af endometrie carcinomer og udskæring og beskrivelse

af præparatet følger den tidligere beskreven fremgangsmåde. Det skal dog pointeres at der skal

tages ekstensivt ud fra tumor, da denne kan have et meget heterogent billede.


Adjuverende behandling:

Der findes meget få randomiserede undersøgelser der belyser effekten af adjuverende behandling

ved carcinosarkomer. En del af undersøgelserne svækkes endvidere af, at carcinosarkomerne ikke

undersøges isoleret, men indgår i grupper af uterine sarkomer som leiomyosarkomer og

endometriestromasarkomer..

Der foreligger dog enkelte undersøgelser af effekten af adjuverende behandling af carcinosarkomer.

GOG 150, er et randomiseret studie af patienter med stadium 1-4 carcinosarkom, uden sygdom

uden for abdomen og med residualtumor størrelse på mindre end 1cm. Der indgik 206 patienter i

projektet og disse blev randomiseret mellem strålebehandling og kemoterapi. Studiet viste, at

adjuverende kemoterapi havde færre toksiske langtidsbivirkninger end strålebehandling og viste

også en tendens til øget overlevelse hos disse patienter.

GOG 161 er en prospektiv randomiseret undersøgelse af avanceret eller recurrent carcinosarkom.

Denne viser en øget overlevelse hos patienter der blev behandlet med kombinations kemoterapi,

ifosfamide og paclitaxel, i forhold til dem der kun blev behandlet med ifosfamide.

Radioterapi:

Traditionelt har strålebehandling været anvendt med eller uden PDR. Hidtil har man ikke kunnet

vise effekt på overlevelse, men kun på andelen af lokale recidiver i strålefeltet. Nyere retrospektive

opgørelse har konkluderet effekt af strålebehandling på både progressionsfrit interval og overlevelse

for patienter der ikke har fået foretaget lymfeknude exairese, men der findes ikke randomiserede

prospektive undersøgelser.

Kemoterapi ved avanceret sygdom:

Platiner, ifosfamid, adriamycin og taxol har vist effekt ved dissemineret sygdom.

Kontrol:

Der anbefales minimum 5 års klinisk follow up.

14. Sarkomer99-109; 119-123;130-141

Sarkomer i uterus er sjældne (4 % af alle maligne tumorer i uterus), og den publicerede litteratur er

ofte i form af ”case reports”. Sarkomerne opstår enten i endometriet eller i myometriet, og der

findes flere forskellige typer. I dette afsnit gennemgås de to hyppigste typer (leiomyosarkom og

endometriestromasarkom), hvoraf det hyppigste er leiomyosarkom, som udgør mere end 50 % af

alle uterine sarkomer. Ekstremt sjældne typer, som ikke omtales her, er adenosarkom,

rhabdomyosarkom og alveolar soft part sarkom. En detaljeret gennemgang af alle sarkomtyper

findes f.eks. i Morrow & Curtin, Synopsis of Gynecologic Oncology.


Udredning og visitation

Flertallet af sarkomerne i uterus diagnosticeres med enkelte undtagelser blandt postmenopausale

kvinder, men det lavmaligne stromale sarkom ses ofte blandt præmenopausale kvinder. De

præoperative symptomer er vaginal blødning samt ubehag/smerter fra en tumor i det lille bækken.

Der er ikke evidens for, at leiomyosarkomer vokser hurtigere end leiomyomer. Diagnosen stilles i

mange tilfælde først postoperativt, men de fleste kvinder vil på grund af vaginalblødningen have

fået foretaget en præoperativ endometriediagnostik. Såfremt der præoperativt er mistanke om

sarkom, bør kvinden have foretaget røntgen af thorax samt CT/MR scanning af abdomen og det lille

bækken. Den primære behandling er operation, som i henhold til Sundhedsstyrelsens retningslinier

bør foregå på et af de 5 gyn-onkologiske centre.

Patologisk-anatomisk procedure for sarkomer

Formål

Undersøgelsens formål er de samme som for de maligne, epiteliale tumorer.

Uterine sarkomer er sjældne.

Hyppigst forekommende er:

Leiomyosarkom – vanlig tencelletype.

Sjældne forekommende varianter:

-epiteloidt leiomyosarkom

-myksoidt leiomyosarkom

Endometrialt stroma sarkom -lavmalignt.

Udifferentieret endometrialt sarkom (endometrialt stroma sarkom -højmalignt).

Ekstremt sjældne typer er adenosarkom, rhabdomyosarkom og alveolar soft part sarkom.

Carcinosarkom registreres under maligne, epiteliale tumorer.

Makroskopisk procedure

Følgende registreres:

Tumor unifokal – multifokal.

Tumors største diameter. Ved multifokal tumor diameter af største fokus.

For tumorer udgået fra endometriet angives den dybeste nedvækst i myometriet.

Tumorindvækst i cervix.

Tumorvækst i serosa og/eller parametrier.

Ekstrauterin spredning.


Trojani gradering (FNCLCC- score) kan ikke anvendes som prognostisk indikator for uterine

sarcomer. Diagnosen uterint sarcom er i sig selv en ufavorabel prognostisk faktor, undtaget når

diagnosen er low grade endometrialt stromalt sarcom177-179.

Følgende registreres:


Tumortypen klassificeres efter WHO 2003.

Mitosetallet i 10 HPF angives. (Vurderes ved 10 x wide ocular og 40 x objektiv svarende til

synsfeltdiameter på 0,663 mm og synsareal på 0,345 mm2.

Der tælles minimum 30 konsekutive

HPF).

Koagulativ tumornekrose. (kun ved leiomyosarkom).

Karinvasion

De makroskopiske fund be-eller afkræftes, herunder:

Tumorvækst i serosa.

Spredning til parametrier, cervix/vagina, adnexae, lymfeknuder eller øvrige lokalisationer

Stadieinddeling

Der henvises venligst til Mutch130:

Staging of uterine sarcomas (leiomyosarcomas, endometrial stromal sarcomas, and

adenosarcomas).

Stage I: tumor limited to uterus.

IA: less than 5 cm.

IB: greater than or equal to 5 cm [1–2].

Stage II: tumor extends to the pelvis.

IIA: adnexal involvement.

IIB: tumor extends to extrauterine pelvic tissue.

Stage III: tumor invades abdominal tissues (not just protruding into the abdomen).

IIIA: one site.

IIIB: more than one site.

IIIC: metastasis to pelvic and/or para-aortic lymph nodes.

Stage IV: tumor invades bladder and/or rectum and/or distant metastasis.

IVA: tumor invades bladder and/or rectum.

IVB: distant metastasis.

Two different substagings for LMS/ESS and adenosarcomas.

Endometrial stromal sarcomas (ESS)

Simultaneous tumors of the uterine corpus and ovary/pelvis in association with ovarian/pelvic

endometriosis should be classified as independent primary tumors.

Kirurgi

Leiomyosarkom. Den primære kirurgi består af total abdominal hysterektomi. Det anbefales ofte at

foretage bilateral salphingo-oophorectomi, men evidensen for dette indgreb er ikke stor. En

forholdsvis stor retrospektiv case-control undersøgelse fra Mayo Clinic fandt at overlevelsen var

uafhængig af hvorvidt ovarierne var efterladt in situ. På mange udenlandske centre anbefales

kirurgisk stadieinddeling i form af pelvin og para-aortal lymfeknude sampling samt partiel

omentectomi og peritoneal cytologi. Litteraturen vedrørende kirurgisk stadieinddeling er yderst

sparsom, og der er ikke baggrund for at afgøre, om denne procedure bør foretages. I et ikke

publiceret GOG studie (GOG-LAP2) af 59 kvinder med leiomyosarkom i klinisk stadium I eller II

havde 2 lymfeknudemetastaser, 2 havde spredning til adnexae og 3 havde en positiv peritoneal


cytologi.

Lavmalignt endometrie stromasarkom (low grade endometrial stromal sarcoma). Denne tumor har

en god prognose og overlevelsen svarer til baggrundsbefolkningens. 30-50 % af stadium I tumorer

recidiverer imidlertid, og recidiverne optræder hyppigst lokalt i det lille bækken. Af denne årsag

anbefales det at foretage en radikal hysterektomi uden lymfeknude dissektion, idet lymfeknude

metastaser er sjældne. Occulte metastaser til parametrier og ovarier er beskrevet, og det må

anbefales kun undtagelsesvis ikke at foretage bilateral salphingo-oophorectomi.

Udifferentieret endometrialt sarkom (tidl. højmalignt endometrie stromasarkom). Det

udifferentierede stromasarkom har en langt dårligere prognose end det lavmaligne, og sygdommen

recidiverer ofte udenfor det lille bækken. Den primære kirurgi er total abdominal hysterektomi og

bilateral salphingo-oophorectomi. Der kan foretages kirurgisk stadieinddeling, såfremt det anses for

at have indflydelse på valg af postoperativ terapi.

Stråleterapi

Adjuverende. Der er ikke påvist effekt af stråleterapi på overlevelsen af kvinder med

uterussarkomer. I en retrospektiv undersøgelse samt litteraturgennemgang af patienter med

stromasarkomer konkluderes det, at adjuverende strålebehandling nedsætter recidivfrekvensen.

Konklusion: Der kommer næppe nogensinde et prospektivt, randomiseret studie, der er tilstrækkelig

stort til at afklare værdien af adjuverende strålebehandling. Adjuverende strålebehandling bør

overvejes ved udifferentieret endometrialt sarkom. Herudover bør strålebehandling overvejes ved

ikke radikal operation.

Hormonbehandling

Adjuverende. Der foreligger ikke brugbare data.

Avanceret sygdom. Ved lavmaligne stromasarkomer foreligger flere kasuistiske meddelelser

om langvarige remissioner på gestagen. I et retrospektivt studie fandtes en responsrate på 46 % med

responsvarighed på 2 -104 måneder ved behandling med forskellige gestagener.

Der er kasuistisk meddelelser om remission på gestagen eller anden hormonmanipulation ved

”lavmaligne” leiomyosarkomer.

Konklusion: Gestagen kan forsøges ved recidiv af lavmaligne stromasarkomer og

leiomyosarkomer.

Kemoterapi

Adjuverende. Der foreligger en enkelt prospektiv undersøgelse, hvor man randomiserede 156

radikalt opererede sarkompatienter til enten 8 serier Adriamycin 60 mg/m2 givet med 3 ugers

interval versus kontrol. Adjuverende strålebehandling var tilladt. Der var ikke signifikant forskel på

recidivrate eller tid til progression. Undersøgelsen inkluderede både leiomyosarcomer,


carcinosarkomer og stromasarkomer.

Konklusion: Adjuverende kemoterapi kan ikke anbefales udenfor protokollerede rammer.

Avanceret sygdom. Der er generelt lave responsrater på kemoterapi til kvinder med

leiomyosarkomer og højmaligne stromasarkomer. Der anbefales behandling som ved andre

bløddelssarkomer.

Kontrol

Sarkomer primært metastaserer hæmatogent, og kirurgisk fjernelse af lungemetastaser har et

kurativt potentiale. Patienter med sarkomer bør derfor kontrolleres med røntgen af thorax.

Kontrollen bør fortsætte i mindst 5 år.

Referencer 1. Purdie DM, Green AC. Epidemiology of endometrial cancer. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001;15: 341-

54.

2. Gucer F, Reich O, Tamussino K, Bader AA, Pieber D, Scholl W et al. Concomitant endometrial hyperplasia in

patients with endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 1998; 69: 64-68.

3. Westhoff C, Heller D, Drosinos S, Tancer L. Risk factors for hyperplasia-associated versus atrophy-associated

endometrial carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: 506-08.

4. Ohkawara S, Jobo T, Sato R, Kuramoto H. Comparison of endometrial carcinoma coexisting with and without

endometrial hyperplasia. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2000; 21: 573-77.

5. Poulsen HK. The Danish Endometrial Cancer Study (DEMCA). Acta Oncol. 1989; 28: 589-93.

6. Poulsen HK, Jacobsen M, Bertelsen K, Andersen JE, Ahrons S, Bock JE et al. [Patients with early stages of

endometrial cancer should be spared adjuvant radiotherapy. Danish Endometrial Cancer Group]. Ugeskr. Laeger 1997;

159: 3403-07.

7. Lalloo F, Evans G. Molecular genetics and endometrial cancer. Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001; 15:

355-63.

8. Bisgaard, M. L. and Bernstein, I. HNPCC årsrapport. 29-10-2002. Ref Type: Report.

9. Bermejo JL, Büchner FL, Hemminki K. Ann. Oncol. 2004; 15: 598-604.

10. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A et al. Risk of endometrial cancer

following estrogen replacement with and without progestins. J. Natl. Cancer Inst. 1999; 91: 1131-37.

11. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial

cancer risk: a meta-analysis. Obstet. Gynecol. 1995; 85: 304.

12. Shapiro S, Kelly JP, Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich SP, Rosenshein NB et al. Risk of localized and

widespread endometrial cancer in relation to recent and discontinued use of conjugated estrogens. N. Engl. J. Med.

1985; 313: 969-72.

13. Cuzick J, Powles T, Veronesi U, Forbes J, Edwards R, Ashley S et al. Overview of the main outcomes in breast-

cancer prevention trials. Lancet 2003; 361: 296-300.

14. Bergman L, Beelen ML, Gallee MP, Hollema H, Benraadt J, van Leeuwen FE. Risk and prognosis of endometrial

cancer after tamoxifen for breast cancer. Comprehensive Cancer Centres' ALERT Group. Assessment of Liver and

Endometrial cancer Risk following Tamoxifen. Lancet 2000; 356: 881-87.


15. Magriples U, Naftolin F, Schwartz PE, Carcangiu ML. High-grade endometrial carcinoma in tamoxifen-treated

breast cancer patients. J. Clin. Oncol. 1993; 11: 485-90.

16. Dallenbach-Hellweg G, Schmidt D, Hellberg P, Bourne T, Kreuzwieser E, Doren M et al. The endometrium in

breast cancer patients on tamoxifen. Arch. Gynecol. Obstet. 2000; 263: 170-77.

17. Cauley J. More studiet 40 mdrs data. Proc Annual meeting Am Soc Clin Oncol 1999. 2004. Ref Type: Conference

Proceeding.

18. Sturdee DW, Ulrich LG, Barlow DH, Wells M, Campbell MJ, Vessey MP et al. The endometrial response to

sequential and continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy. BJOG. 2000; 107: 1392-400.

19. Pike MC, Peters RK, Cozen W, Probst-Hensch NM, Felix JC, Wan PC et al. Estrogen-progestin replacement

therapy and endometrial cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1997; 89: 1110-16.

20. Hill DA, Weiss NS, Beresford SA, Voigt LF, Daling JR, Stanford JL et al. Continuous combined hormone

replacement therapy and risk of endometrial cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 183: 1456-61.

21. McGonigle KF, Karlan BY, Barbuto DA, Leuchter RS, Lagasse LD, Judd HL. Development of endometrial cancer

in women on estrogen and progestin hormone replacement therapy. Gynecol. Oncol. 1994;55:126-32.

22. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A long-term study of "untreated"

hyperplasia in 170 patients. Cancer 1985; 56: 403-12.

23. Triwitayakorn A, Rojanasakul A. Management of endometrial hyperplasia: a retrospective analysis. J. Med. Assoc.

Thai. 1999; 82: 33-39.

24. Tabata T, Yamawaki T, Yabana T, Ida M, Nishimura K, Nose Y. Natural history of endometrial hyperplasia. Study

of 77 patients. Arch. Gynecol. Obstet. 2001; 265: 85-88.

25. Orbo A, Baak JP, Kleivan I, Lysne S, Prytz PS, Broeckaert MA et al. Computerised morphometrical analysis in

endometrial hyperplasia for the prediction of cancer development. A long-term retrospective study from northern

Norway. J. Clin. Pathol. 2000; 53: 697-703.

26. Trevoux R, De Brux J, Castanier M, Nahoul K, Soule JP, Scholler R. Endometrium and plasma hormone profile in

the peri-menopause and post-menopause. Maturitas 1986; 8: 309-26.

27. Terakawa N, Kigawa J, Taketani Y, Yoshikawa H, Yajima A, Noda K et al. The behavior of endometrial

hyperplasia: a prospective study. Endometrial Hyperplasia Study Group. J. Obstet. Gynaecol. Res. 1997; 23: 223-30.

28. Lindahl B, Willen R. Spontaneous endometrial hyperplasia. A prospective, 5 year follow-up of 246 patients after

abrasio only, including 380 patients followed-up for 2 years. Anticancer Res. 1994; 14: 2141-46.

29. Tavassoli F, Kraus FT. Endometrial lesions in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia. Am. J. Clin.

Pathol. 1978; 70: 770-79.

30. Kurman RJ, Norris HJ. Evaluation of criteria for distinguishing atypical endometrial hyperplasia from well-

differentiated carcinoma. Cancer 1982; 49: 2547-59.

31. Janicek MF, Rosenshein NB. Invasive endometrial cancer in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia.

Gynecol. Oncol. 1994; 52: 373-78.

32. Xie X, Lu WG, Ye DF, Chen HZ, Fu YF. The value of curettage in diagnosis of endometrial hyperplasia. Gynecol.

Oncol. 2002; 84: 135-39.

33. Hunter JE, Tritz DE, Howell MG, DePriest PD, Gallion HH, Andrews SJ et al. The prognostic and therapeutic

implications of cytologic atypia in patients with endometrial hyperplasia. Gynecol. Oncol. 1994; 55: 66-71.

34. Lambert B, Muteganya D, Lepage Y, Boivin Y. Complex hyperplasia of the endometrium. Predictive value of

curettage vs. hysterectomy specimens. J. Reprod. Med. 1994; 39: 639-42.

35. Dunton CJ, Baak JP, Palazzo JP, van Diest PJ, McHugh M, Widra EA. Use of computerized morphometric analyses

of endometrial hyperplasias in the prediction of coexistent cancer. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 174: 1518-21.


36. Jensen HH, Hussain SF, Pedersen PH, Andreasson B. [Atypical endometrial hyperplasia. Prognosis and course].

Ugeskr. Laeger 2000; 162: 666-69.

37. Gredmark T, Kvint S, Havel G, Mattsson LA. Histopathological findings in women with postmenopausal bleeding.

Br. J. Obstet. Gynaecol. 1995; 102: 133-36.

38. Horwitz RI, Feinstein AR, Horwitz SM, Robboy SJ. Necropsy diagnosis of endometrial cancer and detection-bias in

case/control studies. Lancet 1981; 2: 66-68.

39. Koss LG, Schreiber K, Oberlander SG, Moussouris HF, Lesser M. Detection of endometrial carcinoma and

hyperplasia in asymptomatic women. Obstet. Gynecol. 1984; 64: 1-11.

40. Sturdee DW, Barlow DH, Ulrich LG, Wells M, Gydesen H, Campbell M et al. Is the timing of withdrawal bleeding

a guide to endometrial safety during sequential oestrogen-progestagen replacement therapy? UK Continuous Combined

HRT Study Investigators. Lancet 1994; 344: 979-82.

41. Archer DF, Lobo RA, Land HF, Pickar JH. A comparative study of transvaginal uterine ultrasound and endometrial

biopsy for evaluating the endometrium of postmenopausal women taking hormone replacement therapy. Menopause.

1999; 6: 201-08.

42. Tepper R, Beyth Y, Altaras MM, Zalel Y, Shapira J, Cordoba M et al. Value of sonohysterography in asymptomatic

postmenopausal tamoxifen-treated patients. Gynecol. Oncol. 1997; 64: 386-91.

43. Powles TJ, Bourne T, Athanasiou S, Chang J, Grubock K, Ashley S et al. The effects of norethisterone on

endometrial abnormalities identified by transvaginal ultrasound screening of healthy post-menopausal women on

tamoxifen or placebo. Br. J. Cancer 1998; 78: 272-75.

44. Cohen I, Beyth Y, Azaria R, Flex D, Figer A, Tepper R. Ultrasonographic measurement of endometrial changes

following discontinuation of tamoxifen treatment in postmenopausal breast cancer patients. BJOG. 2000; 107:1083-87.

45. Stock RJ, Kanbour A. Prehysterectomy curettage. Obstet. Gynecol. 1975; 45: 537-41.

46. Epstein E, Ramirez A, Skoog L, Valentin L. Dilatation and curettage fails to detect most focal lesions in the uterine

cavity in women with postmenopausal bleeding. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2001; 80: 1131-36.

47. Batool T, Reginald PW, Hughes JH. Outpatient pipelle endometrial biopsy in the investigation of postmenopausal

bleeding. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994; 101: 545-46.

48. Ben Baruch G, Seidman DS, Schiff E, Moran O, Menczer J. Outpatient endometrial sampling with the Pipelle

curette. Gynecol. Obstet. Invest 1994; 37: 260-62.

49. Ferry J, Farnsworth A, Webster M, Wren B. The efficacy of the pipelle endometrial biopsy in detecting endometrial

carcinoma. Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 1993; 33: 76.

50. Newell KJ, Sawka BW, Rudrick BF, Driman DK. GEWF solution. Arch. Pathol. Lab Med. 2001; 125: 642-45.

51. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Heintz AP et al. Carcinoma of the corpus uteri. J.

Epidemiol. Biostat. 2001; 6: 47-86.

52. Creasman WT, Morrow CP, Bundy BN, Homesley HD, Graham JE, Heller PB. Surgical pathologic spread patterns

of endometrial cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Cancer 1987; 60: 2035-41.

53. Chi DS, Barakat RR, Palayekar MJ, Levine DA, Sonoda Y, Alektiar K, Brown CL, Abu-Rustum NR. The incidence

of pelvic lymph node metastasis by FIGO staging for patients with adequately surgically staged endometrial

adenocarcinoma of endometrioid histology. Int J Gynecol Cancer 2008;18:269–273.

54. Malur S, Possover M, Michels W, Schneider A. Laparoscopic-assisted vaginal versus abdominal surgery in patients

with endometrial cancer--a prospective randomized trial. Gynecol. Oncol. 2001; 80: 239-44.

55. Gemignani ML, Curtin JP, Zelmanovich J, Patel DA, Venkatraman E, Barakat RR. Laparoscopic-assisted vaginal

hysterectomy for endometrial cancer: clinical outcomes and hospital charges. Gynecol. Oncol. 1999; 73: 5-11.


56. Holub Z. Vaginal cuff recurrence of endometrial cancer treated by laparoscopicassisted vaginal hysterectomy.

Gynecol. Oncol. 2003; 90: 495-97.

57. Holub Z, Jabor A, Bartos P, Eim J, Kliment L. Laparoscopic pelvic lymphadenectomy in the surgical treatment of

endometrial cancer: results of a multicenter study. JSLS. 2002; 6: 125-31.

58. Magrina JF, Mutone NF, Weaver AL, Magtibay PM, Fowler RS, Cornella JL. Laparoscopic lymphadenectomy and

vaginal or laparoscopic hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy for endometrial cancer: morbidity and

survival. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999; 181: 376-81.

59. Chu CS, Randall TC, Bandera CA, Rubin SC. Vaginal cuff recurrence of endometrial cancer treated by

laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2003; 88: 62-65.

60. Querleu D, Occelli B, Leblanc E, Narducci F. Three cases of vaginal cuff recurrence of endometrial cancer after

laparoscopic assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2003; 90: 495-96.

61. Sonoda Y, Zerbe M, Smith A, Lin O, Barakat RR, Hoskins WJ. High incidence of positive peritoneal cytology in

low-risk endometrial cancer treated by laparoscopically assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2001; 80: 378-

82.

62. Vergote I, De S, I, Amant F. Incidence of positive peritoneal cytology in low-risk endometrial cancer treated by

laparoscopically assisted vaginal hysterectomy. Gynecol. Oncol. 2002; 84: 537-38.

63. Ramirez PT, Frumovitz M, Wolf JK, Levenback C. Laparoscopic port-site metastases in patients with gynecological

malignancies. Int. J. Gynecol. Cancer 2004; 14: 1070-77.

64. Muntz HG, Goff BA, Madsen BL, Yon JL. Port-site recurrence after laparoscopic surgery for endometrial

carcinoma. Obstet. Gynecol. 1999; 93: 807-09.

65. Wang PH, Yen MS, Yuan CC, Chao KC, Ng HT, Lee WL et al. Port site metastasis after laparoscopic-assisted

vaginal hysterectomy for endometrial cancer: possible mechanisms and prevention. Gynecol. Oncol. 1997; 66: 151-55.

66. Zayyan KS, Kazmi NT. Port site metastasis after laparoscopic-assisted vaginal hysterectomy for endometrial

cancer: possible mechanisms and prevention. Gynecol. Oncol. 1998; 70: 154-55.

67. The writing committee on behalf of the ASTEC study group. Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in

endometrial cancer (MRC ASTEC trial): a randomised study. Lancet 2009; 373: 125-36.

68. Silver DF, Wheeless CR, Abbas FM. A vaginal and extraperitoneal approach to surgically stage patients with

endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2001; 81: 144-49.

69. Cragun JM, Havrilesky LJ, Calingaert B, Synan I, Secord AA, Soper JT et al. Retrospective analysis of selective

lymphadenectomy in apparent early-stage endometrial cancer. J. Clin. Oncol. 2005; 23: 3668-75.

70. Trimble EL, Kosary C, Park RC. Lymph node sampling and survival in endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 1998;

71: 340-43.

71. Mariani A, Webb MJ, Galli L, Podratz KC. Potential therapeutic role of para-aortic lymphadenectomy in node-

positive endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2000; 76: 348.

72. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Podratz KC. Routes of lymphatic spread: a study of 112 consecutive patients

with endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2001; 81: 100-04.

73. Yenen MC, Dilek S, Dede M, Goktolga U, Deveci MS, Aydogu T. Pelvic-paraaortic lymphadenectomy in clinical

Stage I endometrial adenocarcinoma: a multicenter study. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2003; 24: 327-29.

74. Orr JW. Surgical staging of endometrial cancer: does the patient benefit? Gynecol. Oncol. 1998; 71: 335-39.

75. Doering DL, Barnhill DR, Weiser EB, Burke TW, Woodward JE, Park RC. Intraoperative evaluation of depth of

myometrial invasion in stage I endometrial adenocarcinoma. Obstet. Gynecol. 1989; 74: 930-33.


76. Vorgias G, Hintipas E, Katsoulis M, Kalinoglou N, Dertimas B, Akrivos T. Intraoperative gross examination of

myometrial invasion and cervical infiltration in patients with endometrial cancer: decision-making accuracy. Gynecol.

Oncol. 2002; 85: 483-86.

77. Franchi M, Ghezzi F, Melpignano M, Cherchi PL, Scarabelli C, Apolloni C et al. Clinical value of intraoperative

gross examination in endometrial cancer. Gynecol. Oncol. 2000; 76: 357-61.

78. Trope C, Kristensen GB, Abeler VM. Clear-cell and papillary serous cancer: treatment options. Best. Pract. Res.

Clin. Obstet. Gynaecol. 2001; 15: 433-46.

79. Mariani A, Webb MJ, Keeney GL, Calori G, Podratz KC. Role of wide/radical hysterectomy and pelvic lymph node

dissection in endometrial cancer with cervical involvement. Gynecol. Oncol. 2001; 83: 72-80.

80. C.L. Creutzberg, W.L.J. van Putten, P.C.M. Koper, M.L.M. Lybeert, J.J. Jobsen, C.C. Warlam-Rodenhuis, K.A. De

Winter, L.C.H. Lutgens, A.C. van den Bergh, E. van de Steen-Banasik, H. Beerman. PORTEC Study Group and M. van

Lent, Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-I endometrial carcinoma:

multicentre randomised trial. Lancet; 355 (2000): 1404–1411.

81. Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, Ziano RJ, Spirtos NM, Bloss JD, et al. A phase III trial of surgery with or

without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic

Oncology Group Study. Gynecologic Oncology 2004;92(3):744–51.

82. The writing committee on behalf of the ASTEC study group. Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment

of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5

randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis. Lancet 2009; 373: 137-46.

83. Marcus E. Randall, Virginia L. Filiaci, Hyman Muss, Nick M. Spirtos, Robert S. Mannel, Jeffrey Fowler, J. Tate

Thigpen, and Jo Ann Benda. Randomized Phase III Trial of Whole-Abdominal Irradiation Versus Doxorubicin and

Cisplatin Chemotherapy in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study J Clin Oncol

24:36-44. 2006.

84. R Maggi, A Lissoni, F Spina, M Melpignano, P Zola, G Favalli, A Colombo and R Fossati, Adjuvant chemotherapy

vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial British Journal of Cancer (2006) 95,

266 – 271.

85. Nobuyuki Susumu, Satoru Sagae, Yasuhiro Udagawa, Kenji Niwa, Hiroyuki Kuramoto, Shinji Satoh, Ryuichi

Kudo, Randomized phase III trial of pelvic radiotherapy versus cisplatin-based combined chemotherapy in patients with

intermediate- and high-risk endometrial cancer: A Japanese Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic

Oncology 108 (2008) 226–233.

86. Creasman WT, Odicino F, Maisonneuve P, Beller U, Benedet JL, Heintz APM, Ngan Hys, Pecorelli S. Carcinoma

of the Corpus Uteri. FIGO Annual Report. 79-118.

87. T. Hogberg, P. Rosenberg, G. Kristensen, C. F. de Oliveira, R. de Pont Christensen, B. Sorbe, C. Lundgren, T.

Salmi, H. Andersson and N. S. Reed. A randomized phase-III study on adjuvant treatment with radiation (RT) ±

chemotherapy (CT) in early-stage high-risk endometrial cancer (NSGO-EC-9501/EORTC 55991), Journal of Clinical

Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings, Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 5503.

88. Randomized Phase III Trial Comparing Concurrent Chemoradiation and Adjuvant Chemotherapy With Pelvic

Radiation Alone in High Risk and Advanced Stage Endometrial Carcinoma: PORTEC-3.

89. Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I

endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet. Gynecol. 1980; 56: 419-27.

90. Greven KM. Tailoring radiation to the extent of disease for uterine-confined endometrial cancer. 2000.

91. Chadha M. Gynecologic brachytherapy-II: Intravaginal brachytherapy for carcinoma of the endometrium. 2002.


92. Greven KM. Is there a role for a brachytherapy vaginal cuff boost in the adjuvant management of patients with

uterine-confined endometrial cancer? 1998.

93. Irwin C. The role of adjuvant radiotherapy in carcinoma of the endometrium-results in 550 patients with pathologic

stage I disease. 1998.

94. Chao CK. Medically inoperable stage I endometrial carcinoma: a few dilemmas in radiotherapeutic management.

1996.

95. Ackerman I. Endometrial carcinoma--relative effectiveness of adjuvant irradiation vs therapy reserved for relapse.

1996.

96. Creutzberg CL. Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial. 2003.

97. Hasbini A. Outcome after salvage radiotherapy (brachytherapy +/-external) in patients with a vaginal recurrence

from endometrial carcinomas. 2002.

98. Ackerman I, Malone S, Thomas G, Franssen E, Balogh J, Dembo A. Endometrial carcinoma-relative effectiveness

of adjuvant irradiation vs therapy reserved for relapse. Gynecol. Oncol. 1996; 60: 177-83.

99. Piver MS, Rutledge FN, Copeland L, Webster K, Blumenson L, Suh O. Uterine endolymphatic stromal myosis: a

collaborative study. Obstet. Gynecol. 1984; 64: 173.

100. O'Brien AA, O'Briain DS, Daly PA. Aggressive endometrial stromal sarcoma responding to medroxyprogesterone

following failure of tamoxifen and combination chemotherapy. Case report. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1985; 92: 862-66.

101. Maluf FC, Sabbatini P, Schwartz L, Xia J, Aghajanian C. Endometrial stromal sarcoma: objective response to

letrozole. Gynecol. Oncol. 2001; 82: 384-88.

102. Mesia AF, Demopoulos RI. Effects of leuprolide acetate on low-grade endometrial stromal sarcoma. Am. J.

Obstet. Gynecol. 2000; 182: 1140-41.

103. Uchida T, Nakakawaji K, Sakamoto J, Kojima H, Murakami H, Kato J et al. The effectiveness of

medroxyprogesterone in the treatment of multiple metastasizing leiomyosarcomas: report of a case. Surg. Today 1996;

26: 138-41.

104. Abu-Rustum NR, Curtin JP, Burt M, Jones WB. Regression of uterine low-grade smooth-muscle tumors metastatic

to the lung after oophorectomy. Obstet. Gynecol. 1997; 89: 850-52.

105. Omura GA, Blessing JA, Major F, Lifshitz S, Ehrlich CE, Mangan C et al. A randomized clinical trial of adjuvant

adriamycin in uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group Study. J. Clin. Oncol. 1985; 3: 1240-45.

106. Piver MS, Lele SB, Marchetti DL, Emrich LJ. Effect of adjuvant chemotherapy on time to recurrence and survival

of stage I uterine sarcomas. J. Surg. Oncol. 1988; 38: 233-39.

107. Hempling RE, Piver MS, Baker TR. Impact on progression-free survival of adjuvant cyclophosphamide,

vincristine, doxorubicin (adriamycin), and dacarbazine (CYVADIC) chemotherapy for stage I uterine sarcoma. A

prospective trial. Am. J. Clin. Oncol. 1995; 18: 282-86.

108. Hannigan EV, Freedman RS, Rutledge FN. Adjuvant chemotherapy in early uterine sarcoma. Gynecol. Oncol.

1983; 15: 56-64.

109. Riddle PJ, Echeta CB, Manek S, Lavery BA, Charnock FM, Mackenzie I et al. Retrospective study of management

of uterine sarcomas at Oxford 1990-1998: role of adjuvant treatment. Clin. Oncol.(R. Coll. Radiol.) 2002; 14: 54-61.

110. Reddoch JM, Burke TW, Morris M, Tornos C, Levenback C, Gershenson DM. Surveillance for recurrent

endometrial carcinoma: development of a follow-up scheme. Gynecol. Oncol. 1995; 59: 221-25.

111. Berchuck A, Anspach C, Evans AC, Soper JT, Rodriguez GC, Dodge R et al. Postsurgical surveillance of patients

with FIGO stage I/II endometrial adenocarcinoma. Gynecol. Oncol. 1995; 59: 20-24.

112. Shumsky AG, Stuart GC, Brasher PM, Nation JG, Robertson DI, Sangkarat S. An evaluation of routine follow-up

of patients treated for endometrial carcinoma. Gynecol. Oncol. 1994; 55: 229-33.


113. Tjalma WA, van Dam PA, Makar AP, Cruickshank DJ. The clinical value and the cost-effectiveness of follow-up

in endometrial cancer patients. Int. J. Gynecol. Cancer 2004; 14: 931-37.

114. Gadducci A, Cosio S, Fanucchi A, Cristofani R, Genazzani AR. An intensive follow-up does not change survival

of patients with clinical stage I endometrial cancer. Anticancer Res. 2000; 20: 1977-84.

115. Owen P, Duncan ID. Is there any value in the long term follow up of women treated for endometrial cancer? Br. J.

Obstet. Gynaecol. 1996; 103: 710-13.

116. Morice P, Levy-Piedbois C, Ajaj S, Pautier P, Haie-Meder C, Lhomme C et al. Value and cost evaluation of

routine follow-up for patients with clinical stage I/II endometrial cancer. Eur. J. Cancer 2001; 37: 985-90.

117. Podczaski E, Kaminski P, Gurski K, MacNeill C, Stryker JA, Singapuri K et al. Detection and patterns of

treatment failure in 300 consecutive cases of "early" endometrial cancer after primary surgery. Gynecol. Oncol. 1992;

47: 323-27.

118. Salvesen HB, Akslen LA, Iversen T, Iversen OE. Recurrence of endometrial carcinoma and the value of routine

follow up. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997; 104: 1302.

119. Tjalma WA, van Dam PA, Makar AP, Cruickshank DJ. The clinical value and the cost-effectiveness of follow-up

in endometrial cancer patients. Int. J. Gynecol. Cancer 2004; 14: 931-37.

120. Hannigan EV, Freedman RS, Elder KW, Rutledge FN. Treatment of advanced uterine sarcoma with vincristine,

actinomycin D, and cyclophosphamide. Gynecol. Oncol. 1983; 15: 224-29.

121. Omura GA, Major FJ, Blessing JA, Sedlacek TV, Thigpen JT, Creasman WT et al. A randomized study of

adriamycin with and without dimethyl triazenoimidazole carboxamide in advanced uterine sarcomas. Cancer 1983; 52:

626-32.

122. Muss HB, Bundy B, DiSaia PJ, Homesley HD, Fowler WC, Jr., Creasman W et al. Treatment of recurrent or

advanced uterine sarcoma. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin and cyclophosphamide (a phase III

trial of the Gynecologic Oncology Group). Cancer 1985; 55: 1648-53.

123. Gershenson DM, Kavanagh JJ, Copeland LJ, Edwards CL, Stringer CA, Wharton JT. Cisplatin therapy for

disseminated mixed mesodermal sarcoma of the uterus. J. Clin. Oncol. 1987; 5: 618-21.

124. Peters WA, III, Rivkin SE, Smith MR, Tesh DE. Cisplatin and adriamycin combination chemotherapy for uterine

stromal sarcomas and mixed mesodermal tumors. Gynecol. Oncol. 1989; 34: 323-27.

125. Baker TR, Piver MS, Caglar H, Piedmonte M. Prospective trial of cisplatin, adriamycin, and dacarbazine in

metastatic mixed mesodermal sarcomas of the uterus and ovary. Am. J. Clin. Oncol. 1991; 14: 246-50.

126. Sutton GP, Blessing JA, Rosenshein N, Photopulos G, DiSaia PJ. Phase II trial of ifosfamide and mesna in mixed

mesodermal tumors of the uterus (a Gynecologic Oncology Group study). Am. J. Obstet. Gynecol. 1989; 161: 309-12.

127. Sutton G, Brunetto VL, Kilgore L, Soper JT, McGehee R, Olt G et al. A phase III trial of ifosfamide with or

without cisplatin in carcinosarcoma of the uterus: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol. Oncol. 2000; 79:

147-53.

128. Curtin JP, Blessing JA, Soper JT, DeGeest K. Paclitaxel in the treatment of carcinosarcoma of the uterus: a

gynecologic oncology group study. Gynecol.Oncol. 2001; 83: 268-70.

129. Gershenson DM, Kavanagh JJ, Copeland LJ, Edwards CL, Freedman RS, Wharton JT. High-dose doxorubicin

infusion therapy for disseminated mixed mesodermal sarcoma of the uterus. Cancer 1987; 59: 1264-67.

130. Mutch. The new FIGO staging system for cancers of the vulva, cervix, endometrium and sarcomas. Gynecologic Oncology, 115: 325-328; 2009. 131. Giuntoli RL, Metzinger DS, DiMarco CS, Cha SS, Sloan JA, Keeney GL et al. Retrospective review of 208

patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy.

Gynecol. Oncol. 2003; 89: 460.


132. Weitmann HD, Knocke TH, Kucera H, Potter R. Radiation therapy in the treatment of endometrial stromal

sarcoma. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 2001; 49: 739-48.

133. Hawkins RE, Wiltshaw E, Mansi JL. Ifosfamide with and without adriamycin in advanced uterine

leiomyosarcoma. Cancer Chemother. Pharmacol. 1990; 26 Suppl: S26-S29.

134. Thigpen JT, Blessing JA, Beecham J, Homesley H, Yordan E. Phase II trial of cisplatin as first-line chemotherapy

in patients with advanced or recurrent uterine sarcomas: a Gynecologic Oncology Group study. J. Clin. Oncol. 1991; 9:

1962-66.

135. Thigpen JT, Blessing JA, Wilbanks GD. Cisplatin as second-line chemotherapy in the treatment of advanced or

recurrent leiomyosarcoma of the uterus. A phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. Am. J. Clin. Oncol. 1986;

9: 18-20.

136. Sutton G, Blessing JA, Ball H. Phase II trial of paclitaxel in leiomyosarcoma of the uterus: a gynecologic oncology

group study. Gynecol. Oncol. 1999; 74: 346-49.

137. Edmonson JH, Blessing JA, Cosin JA, Miller DS, Cohn DE, Rotmensch J. Phase II study of mitomycin,

doxorubicin, and cisplatin in the treatment of advanced uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group study.

Gynecol.Oncol. 2002; 85: 507-10.

138. Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, Geller G, Lovegren M, Aghajanian C et al. Gemcitabine and docetaxel in

patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J. Clin.Oncol. 2002; 20: 2824-31.

139. Sutton G, Blessing JA, Park R, DiSaia PJ, Rosenshein N. Ifosfamide treatment of recurrent or metastatic

endometrial stromal sarcomas previously unexposed to chemotherapy: a study of the Gynecologic Oncology Group.

Obstet. Gynecol. 1996; 87: 747-50.

140. Yamawaki T, Shimizu Y, Hasumi K. Treatment of stage IV "high-grade" endometrial stromal sarcoma with

ifosfamide, adriamycin, and cisplatin. Gynecol. Oncol. 1997; 64: 265-69.

141. Szlosarek PW, Lofts FJ, Pettengell R, Carter P, Young M, Harmer C. Effective treatment of a patient with a high-

grade endometrial stromal sarcoma with an accelerated regimen of carboplatin and paclitaxel. Anticancer Drugs 2000;

11: 275-78.

142. Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement

therapy in the Million Women Study. Lancet 2005;365:1543–51.

143. de Vries C S, Bromley S E, Thomas H et al. Tibolone and Endometrial Cancer

A Cohort and Nested Case-Control Study in the UK. Drug Safety 2005; 28: 241-249.

144. Archer D F, Hendrix S, Gallagher J C, Rymer J, Skouby S Ferenczy A et al. Endometrial effects of Tibolone.

Journal of Clin Endocrinol and Metab 92(3):911-18

145. Beresford SAA, Weiss NS, Voight LF et al Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined

with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women Lancet 1997; 349: 458–61.

146. Pukkala E, Tulenheimo-Silfvast, Leminen A. Incidence of cancer among women using long versus monthly cycle

hormonal replacement therapy, Finland 1994-1997. Cancer Causes and Control 2001 (12): 111-115.

147. Pickar JH, Archer DF For the Menopause Study Group (United States, Italy, Netherlands, Switzerland, Belgium,

Germany, and Finland) Is bleeding a predictor of endometrial hyperplasia in postmenopausal women receiving

hormone replacement therapy? Am. J. Obstet. Gynecol. 1997; 177: 1178-83.

148. Boing C, Kimmig R. Fertility-preserving treatment in young women with endometrial cancer. Gynakol

Geburtshilfliche Rundsch. 2006;46(1-2):25-33.

149. Farthing A. Conserving fertility in the management of gynaecological cancers. BJOG. 2006 Feb;113(2):129-34.

Review.


150. Niwa K, Tagami K, Lian Z, Onogi K, Mori H, Tamaya T. Outcome of fertility-preserving treatment in young

women with endometrial carcinomas. BJOG. 2005 Mar;112(3):317-20.

151. Jobo T, Imai M, Kawaguchi M, Kenmochi M, Kuramoto H. Successful conservative treatment of endometrial

carcinoma permitting subsequent pregnancy: report of two cases. Eur J Gynaecol Oncol. 2000;21(2):119-22.

152. Rackow BW, Arici A. Endometrial cancer and fertility. Curr Opin Obstet Gynecol. 2006. Jun;18(3):245-52.

Review.

153. Gotlieb WH, Beiner ME, Shalmon B, Korach Y, Segal Y, Zmira N, Koupolovic J, Ben-Baruch G. Outcome of

fertility-sparing treatment with progestins in young patients with endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2003

Oct;102(4):718-25. Review.

154. Jadoul P, Donnez J. Conservative treatment may be beneficial for young women with atypical endometrial

hyperplasia or endometrial adenocarcinoma. Fertil Steril. 2003 Dec;80(6):1315-24. Review.

155. Walsh C, Holschneider C, Hoang Y, Tieu K, Karlan B, Cass I. Coexisting ovarian malignancy in young women

with endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2005 Oct;106(4):693-9

156. Gitsch G, Hanzal E, Jensen D, Hacker NF. Endometrial cancer in premenopausal women 45 years and younger.

Obstet Gynecol. 1995 Apr;85(4):504-8.

157. Morice P, Fourchotte V, Sideris L, Gariel C, Duvillard P, Castaigne D. A need for laparoscopic evaluation of

patients with endometrial carcinoma selected for conservative treatment. Gynecol Oncol. 2005 Jan; 96(1):245-8.

Review

158. Shamshirsaz AA, Withiam-Leitch M, Odunsi K, Baker T, Frederick PJ, Lele S.

Young patients with endometrial carcinoma selected for conservative treatment: a need for vigilance for synchronous

ovarian carcinomas, case report and literature review. Gynecol Oncol. 2007 Mar;104(3):757-60. Epub 2007 Jan 9.

159. Yang YC, Wu CC, Chen CP, Chang CL, Wang KL. Reevaluating the safety of fertility-sparing hormonal therapy

for early endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2005 Nov;99(2):287-93. Epub 2005 Jul 26.

160. Vinker S, Shani A, Open M, Fenig E, Dgani R. Conservative treatment of adenocarcinoma of the endometrium in

young patients. Is it appropriate? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999 Mar;83(1):63-5.

161. Cohn DE, Resnick KE, Ramirez NC, Morrison CD. Advanced endometrial cancer with serous metastasis in a 17-

year-old. Gynecol Oncol. 2006 May;101(2):356-9. Epub 2006 Feb 24.

162. Lee TS, Jung JY, Kim JW, Park NH, Song YS, Kang SB, Lee HP. Feasibility of ovarian preservation in patients

with early stage endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 2007 Jan;104(1):52-7. Epub 2006 Aug 2.

163. Ben-Shachar I, Vitellas KM, Cohn DE. The role of MRI in the conservative management of endometrial cancer.

Gynecol Oncol. 2004 Apr;93(1):233-7. Review.

164. Panici PB, Basile S, Maneschi F, et al. Systematic pelvic lymphadenectomy vs no lymphadenectomy in early-stage

endometrial carcinoma: randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1707–16.

165. Tabel 4.5.1 i DGC årsrapport 2006-2007. www.dgc.eu.com

166. Kitchener HC et al. Surgery for endometrial cancer: what type and by whom? Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol

2001; 15:407-15

167. Traen K, Svane D, Kryger-Baggesen N et al. Laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi ved præ- og

peroperativt vurderet stadium I-endometriecancer. Ugeskr Læger 2008; 170:1743-7.

168. Walker J, Mannel R, Piedmonte M et al. Phase III trial of laparoscopy versus laparotomy for surgical resection and

comprehensive surgical staging of uterine cancer. Gynecol Oncol 2006; 101:S11.

169. Mariani A, Dowdy SC, Cliby WA et al. Prospective assessment of lymphatic dissemination in endometrial cancer:

A paradigm shift in surgical staging. Gynecologic Oncology 2008; 109:11–18.


170. Briet JM, Hollema H, Reesink N et al. Lymphvascular space involvment: an independent prognostic factor in

endometrial cancer. Gynecol Oncol 2005; 96:799-804

171. Nofech-Mozes A, Ackerman I, Ghorab Z et al. Lymphovascular invasion is a significant predictor for distant

recurrences in patients with early-stage endometrial endometroid adenocarcinoma. Am J Clin Pathol 2008; 129:912-

917.

172. Creutzberg CL, van Putten WLJ, Warlam-Rodenhuis CC et al. Outcome of high-risk stage IC, grad 3, compared

with stage I Endometrial carcinoma patients: The postoperative radiation therapy in endometrial carcinoma trial. J Clin

Oncol 2004; 22:1234-1241.

173. Feltmate CM, Duska LR, Chang Y et al. Predictors of Recurrence in Surgical Stage II Endometrial

Adenocarcinoma. Gynecol Oncol 1999; 73:407-411.

174. Wright JD, Buck AM, Burke WM et al. Safety of ovarian preservation in premenopausal women with endometrial

preservation. J Clin Oncol 2009; 27. Published ahead of print January 26 as 10.1200/JCO.2008.19.8150.

175. Shamshirsaz AA, Withiam-Leitch M, Odunsi K et al. Young patients with endometrial carcinoma selected for

conservative treatment: A need for vigilance for synchronous ovarian carcinomas, case report and literature review.

Gynecologic Oncology 2007; 104:757–760.

176. Barakat RR, Bundy BN, Spirtos NM et al. Randomized double-blind trial of estrogen replacement therapy versus

placebo in stage I or II endometrial cancer: A Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2006; 24:587-592.

177. Pautier P et al., Cancer 2000, 88:1423- 31

178. Trojani et al., Int. J. Cancer 1984, 33:37- 42

179. Coindre JM, Trojani et al., Cancer 1986 ;58: 306-9

180. Nout RA, Putter H, Ju¨ rgenliemk-Schulz IM, et al: Vaginal brachytherapy versus external-beam pelvic

radiotherapy for high-intermediate risk endometrial cancer: Results of the randomized PORTEC-2 trial. J Clin Oncol

26:293s, 2008 (suppl; abstr LBA5503)

181. M.S. Aapro, F.H. van Wijk, G. Bolis, B. Chevallier, M.E. van der Burg and A. Poveda et al., European

organisation for research and treatment of cancer Gynaecological Cancer Group. Doxorubicin versus doxorubicin and

cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological

Cancer Group, Ann Oncol 14 (3) (2003), pp. 441–448

182. JT Thigpen, MF Brady, HD Homesley, J Malfetano, B DuBeshter, RA Burger, and S Liao. Phase III Trial of

Doxorubicin With or Without Cisplatin in Advanced Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. J

Clin Oncol 22:3902-3908. 2004

183. GF Fleming, VL Brunetto, D Cella, KY Look, GC Reid, AR Munkarah, R Kline, RA Burger, A Goodman, R. T

Burks. Phase III Trial of Doxorubicin Plus Cisplatin With or Without Paclitaxel Plus Filgrastim in Advanced

Endometrial Carcinoma: A Gynecologic Oncology Group Study. JCO Jun 1 2004: 2159-2166.

184. T. Akram, P. Maseelall and J. Fanning, Carboplatin and paclitaxel for the treatment of advanced or recurrent

endometrial cancer, Am J Obstet Gynecol 192 (5) (2005), pp. 1365–1367

185. P.J. Hoskins, K.D. Swenerton, J.A. Pike, F. Wong, P. Lim and C. Acquino-Parsons et al., Paclitaxel and

carboplatin, alone or with irradiation, in advanced or recurrent endometrial cancer: a phase II study, J Clin Oncol 19

(20) (2001), pp. 4048–4053.

186. B. Sorbe, H. Andersson, K. Boman, P. Rosenberg and M. Kalling, Treatment of primary advanced and recurrent

endometrial carcinoma with a combination of carboplatin and paclitaxel-long-term follow-up, Int J Gynecol Cancer

(Oct 18 2007).

187. Suh-Burgmann E, Hung Y, Armstrong M. Complex Atypical Endometrial Hyperplasia. The Risk of Unrecognized


Adenocarcinoma and Value of Preoperative Dilation and Curettage. Obstet Gynecol 2009; 114((3)):523-529

188. Wright J, Fiorelli J, Kansler A, Burke W, Schiff P, Cohen C et al. Optimizing the management of stage II

endometrial cancer: The role of radical hysterectomy and radiation. Am J Obstet Gynecol 2009; 200:419.e1-419.e7

189. Yura Y, Tauchi K, Koshiyama M, Konishi I, Yura S, Mori T et al. Parametrial involvement in endometrial

carcinomas: Its incidence and correlation with other histological parameters. Gynecol Oncol 1996; 63:114-119)

190. Holland, C. M. The Role of Radical Surgery in Carcinoma of the Endometrium . Clinical Oncology 2008; 20:

448—456

191. Sartori E, Gadducci A, Landoni F, et al. Clinical behavior of 203 stage II endometrial cancer cases: the impact of

primary surgical approach and of adjuvant radiation therapy. Int J Gynecol Cancer 2001;11(6):430e437.

192. Boente MP, Yordan EL, McIntosh DG, et al. Prognostic factors and long-term survival in endometrial

adenocarcinoma with cervical involvement. Gynecol Oncol 1993;51(3):316e322.

193. Cornelison TL, Trimble EL, Kosary CL. SEER data, corpus uteri cancer: treatment trends versus survival for

FIGO stage II, 1988e1994. Gynecol Oncol 1999;74 (3):350e355.

194. Miller DS, King LP. Gynecologic oncology group trials in uterine corpus malignancies: recent progress. J Gynecol

Oncol 2008;19: 218-222

195. Wolfson AH et al. A gynaecologic oncology group randomized phase III trial of whole abdominal irradiation

(WAI) vs. cisplatin-ifosfamide and mesna (CIM) as post-surgical therapy in stage I-IV carcinosarcoma (CS) of the

uterus.Gynecol Oncol 2007;107:177-185

196. Sutton G et al. Adjuvant ifosfamide and cisplatin in patients with completely resected stage I and II

carcinosarcomas (mixed mesodermal tumors) of the uterus: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol

2005; 96: 630-634

197. WHO, 2003, Tumours of the breast and female genital organs

198. Zagouri F, Papadimitriou C. World Journal of Surgical Oncology 2009; 7:38

dansk gynækologisk cancer gruppe · anatomi og cytologi samt dansk selskab for klinisk onkologi...

Documents