BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

TIỂU NHÓM 3 – A3

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI METFORMIN HYDROCHLORID 500MG

ĐỀ CƯƠNG SEMINAR CÔNG NGHIỆP DƯỢC

Thành phố Cần Thơ – Năm 2015

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ

TIỂU NHÓM 3 – A3

Lê Hoàng Vũ 1153030043Nguyễn Hoàng Thơ 1153030031Dương Ngô Hoàng Thảo 1153030032Huỳnh Tú Trâm 1153030038Huỳnh Dư Tuyết 1153030042Nguyễn Trần Quốc Tuấn 1153030089Nguyễn Thị Như Ý 1153030044Trần Thị Hải Yến 1153030071Nguyễn Thị Cẩm Tiên 1153030086Trần Thị Ngọc Tú 1153030087Võ Thanh Vy 1153030090

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI METFORMIN HYDROCHLORID 500MG

ĐỀ CƯƠNG SEMINAR CÔNG NGHIỆP DƯỢC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

ThS. NGUYỄN NGỌC NHÃ THẢO

Thành phố Cần Thơ – Năm 2015

i

MỤC LỤC

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT..............................................................ii

DANH MỤC CÁC BẢNG.......................................................................................iii

DANH MỤC CÁC HÌNH........................................................................................iv

ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................1

Chương 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU.......................................................................3

1.1. DẠNG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI.....................................................................3

1.1.1. Một số khái niệm........................................................................................3

1.1.2. Ưu nhược điểm...........................................................................................4

1.1.3. Cấu trúc và cơ chế phóng thích kéo dài của các dạng thuốc.................5

1.2. HOẠT CHẤT.....................................................................................................11

1.2.1. Công thức..................................................................................................11

1.2.2. Tính chất lý hóa........................................................................................11

1.2.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng......................................................11

1.2.4. Dược động học..........................................................................................12

1.2.5. Chỉ định.....................................................................................................12

1.2.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn....................................12

1.3. TÁ DƯỢC..........................................................................................................13

1.3.1. Tá dược tạo cốt trơ khuếch tán...............................................................13

1.3.2. Tá dược độn..............................................................................................14

1.3.3. Tá dược dính.............................................................................................15

1.3.4. Tá dược trơn bóng....................................................................................15

1.4. MỘT SỐ CHẾ PHẨM METFORMIN TRÊN THỊ TRƯỜNG.........................16

1.5. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG METFORMIN HYDROCLORID. .

.....................................................................................................................17

1.5.1.Theo tiêu chuẩn của Dược điển Việt Nam IV.........................................17

1.5.2.Dược điển Mỹ 2011 (USP 34)...................................................................17

1.5.3.Nghiên cứu khác........................................................................................17

ii

1.6. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU VỀ METFORMIN GPKD..............17

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................22

2.1. NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ..................................................22

2.1.1.Nguyên liệu và hóa chất............................................................................22

2.1.2.Hóa chất và dung môi...............................................................................22

2.1.3. Trang thiết bị và phần mềm........................................................................23

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................................24

2.2.1.Thiết kế công thức và xây dựng quy trình bào chế................................24

2.2.2. Phương pháp bào chế...............................................................................26

2.2.3. Kiểm tra bán thành phẩm............................................................................27

2.2.4. Kiểm tra thành phẩm...................................................................................31

TÀI LIỆU THAM KHẢO......................................................................................36

iii

DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt Giải thích

CTHH Công thức hóa học

DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV

ĐTĐ Đái tháo đường

GPDC Giải phóng dược chất

HPMC Hydroxypropyl methylcellulose

MH Metformin hydrochlorid

NaCMC Natri carboxymethyl cellulose

PVP Polyvinyl Pyrollidon

PTKD Phóng thích kéo dài

TDKD Tác dụng kéo dài

USP 34 The United State of Pharmacopeia 34

w/v Khối lượng/thể tích

w/w Khối lượng/khối lượng

iv

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Một số chế phẩm metformin trên thị trường ....................................... 16

Bảng 2.1. Danh mục các nguyên liệu ....................................................................... 22

Bảng 2.2. Danh mục hóa chất và dung môi .......................................................... 22

Bảng 2.3. Danh mục trang thiết bị ......................................................................... 23

Bảng 2.4. Khối lượng của 1 viên thuốc .................................................................. 24

Bảng 2.5. Khối lượng dự trù cho 1 lô thuốc 1000 viên (hao hụt 20%)...............24

Bảng 2.6. Khối lượng của 1 viên thuốc .................................................................. 25

Bảng 2.7. Khối lượng dự trù cho 1 lô thuốc 1000 viên (hao hụt 20%)...............25

Bảng 2.8. Tương quan giữa tốc độ chảy và góc nghỉ ........................................... 30

Bảng 2.9. Quy định phần trăm phóng thích hoạt chất metformin hydrochlorid

trong môi trường đệm pH 6,8 theo USP 34 .......................................................... 33

v

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa

metformin hydrochlorid 500mg bằng phương pháp xát hạt ướt ....................... 27

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Với nhịp sống hiện đại chất lượng cuộc sống ngày nâng cao, lối sống thụ

động ít vận động kèm theo tỉ lệ béo phì ngày càng tăng thì đái tháo đường trở thành

một trong những căn bệnh phổ biến trong thời đại mới này. Kiểm soát đường huyết

là một trong những mục tiêu hàng đầu trong điều trị nhằm kiểm soát bệnh và cải

thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhân đồng thời kéo dài tuổi thọ và tránh những

biến chứng nặng nề làm tổn thương đến cơ quan khác. Bệnh đái tháo đường đang có

xu hướng tăng lên và trở thành một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu

ở các nước. Trong đó ĐTĐ tuýp 2 chiếm tỉ lệ cao và một trong những biện pháp

điều trị được áp dụng nhiều nhất là sử dụng thuốc đái tháo đường dạng uống vì đỡ

tốn kém, tiện lợi khi sử dụng hạn chế những tai biến như đau, kích ứng nơi tiêm...

Metformin là một trong những hoạt chất có hiệu quả tốt trong điều trị ĐTĐ.

Tuy nhiên đối với bệnh mãn tính như ĐTĐ thì việc điều trị phải là điều trị

kéo dài dẫn đến nhiều tác dụng phụ không mong muốn nhất là trên đường tiêu hóa.

Nguyên nhân là do metformin được hấp thu ồ ạt trong thời gian ngắn; sinh khả dụng

đường uống là 50-60% và thời gian bán thải là 0,9-2,6 giờ nên bệnh nhân phải dùng

liên tục nhiều lần trong ngày gây ra nhiều bất tiện, quên uống thuốc... Vì vậy việc

bào chế dạng thuốc phóng thích kéo dài metformin nhằm đảm bảo khả năng kiểm

soát đường huyết, hạn chế tác dụng phụ của thuốc và nâng cao hiệu quả điều trị là

cần thiết [17].

Hiện nay trên thị trường có nhiều chế phẩm metformin phóng thích kéo dài

nhưng việc nghiên cứu dạng thuốc phóng thích kéo dài vẫn còn chưa hoàn thiện,

đầy đủ có thể đưa vào thực tiễn sản xuất. Các dạng thuốc này chủ yếu nhập từ nước

ngoài với giá thành cao ít được sử dụng mặc dù hiệu quả trị liệu cao.

2

Những lý do trên là động lực thúc đẩy chúng tôi thực hiện đề tài : “Nghiên

cứu bào chế viên nén metformin hydrochlorid 500mg phóng thích kéo dài”

gồm những mục tiêu sau:

1. Thiết kế công thức và xây dựng quy trình bào chế viên nén phóng thích

kéo dài metformin hydrochlorid 500mg.

2. Tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nén phóng thích kéo dài metformin

hydrochlorid 500mg.

3

Chương 1.TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1. DẠNG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI

1.1.1. Một số khái niệm

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng

và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu

trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian có hiệu lực của

thuốc, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn và

nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1].

Theo Dược điển Mỹ, thuốc được gọi là TDKD ít nhất phải giảm được 1 nửa

số lần dùng thuốc cho người bệnh. Cũng theo Dược điển Mỹ, thuốc TDKD gồm hai

loại: kéo dài (extended-release) và tác dụng chậm (slow-release).

Dưới đây là một số thuật ngữ hay cách gọi thường gặp dùng để phân biệt một

cách tương đối các dạng thuốc TDKD, dù cách phân biệt này còn chưa thống nhất

giữa các tài liệu khác nhau

- Thuốc phóng thích kéo dài (sustained-release, prolonger-release, extended-

release): những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian

mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, có thể là

hằng ngày (với thuốc uống) hay hàng tuần, hàng tháng (với thuốc tiêm).

- Thuốc phóng thích có kiểm soát (controlled-release): là thuốc TDKD

nhưng ở mức cao hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định

trong máu trong vùng điều trị.

- Thuốc phóng thích theo chương trình (programmed-release, time-release):

tương tự như thuốc phóng thích có kiểm soát nhưng tốc độ phóng thích dược chất

được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn, thường là các hệ

điều trị như hệ điều trị qua da (TTS) chứa nitroglycerin hoặc scopolamin…

- Thuốc phóng thích nhắc lại (repeat – release): những chế phẩm chứa những

liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định,

nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị, nhưng không hằng định.

4

- Thuốc phóng thích tại đích (targeted release, side–specific release): các chế

phẩm PTKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được

nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu

quả điều trị, tránh ảnh hưởng đến các cơ quan không bị bệnh khác [1], [2].

1.1.2. Ưu nhược điểm

1.1.2.1. Ưu điểm

- Giảm được số lần dùng thuốc cho bệnh nhân từ đó đảm bảo được sự tuân

thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, đặc biệt là ở những người bị

bệnh mạn tính, kinh niên phải điều trị dài ngày.

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu được hằng định hay ổn định

trong vùng điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị, đồng thời tránh hiện tượng

đỉnh – đáy, do đó loại bỏ hay giảm thiểu được tác dụng phụ hay độc tính của thuốc.

- Thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để nên sinh khả dụng được nâng cao.

Trong nhiều trường hợp có thể tập trung được nồng độ thuốc cao tại nơi cần điều trị,

phát huy được tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ hay độc tính của

thuốc.

- Giảm giá thành của cả liệu trình điều trị.

1.1.2.2. Nhược điểm

- Khó thải trừ ngay khi có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn

hay không chịu thuốc.

- Quá trình phóng thích dược chất phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố nên nếu có

sai sót nhỏ trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở cá thể người bệnh

đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban

đầu, thậm chí có thể gây phóng thích ồ ạt dược chất dẫn đến tình trạng quá liều đối

với bệnh nhân.

- Chỉ có một số rất ít dược chất có tính chất thích hợp để điều chế được dưới

dạng PTKD [1], [2].

5

1.1.3. Cấu trúc và cơ chế phóng thích kéo dài của các dạng thuốc

Có thể phân loại các dạng PTKD đường uống như sau:

- Hệ thống cung cấp thuốc được kiểm soát bằng quá trình khuếch tán (hệ

thống khuếch tán).

- Hệ thống cung cấp thuốc được kiểm soát bằng quá trình hòa tan (hệ thẩm

thấu).

- Hệ thống phóng thích kéo dài do tạo phức với nhựa trao đổi ion.

- Các tiền dược phóng thích kéo dài.

1.1.3.1. Hệ khuếch tán

Hệ thống có cấu trúc kiểu bể chứa (reservoir devices)/Hệ màng bao khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: nhân chứa dược chất được bao bởi một màng polyme

không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ

giải phóng dược chất.

Quá trình phóng thích dược chất của hệ trải qua 3 giai đoạn:

- Nước từ môi tường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và trương

nở. Giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng, tùy theo khả năng thấm

môi trường của màng.

- Nước thấm qua màng, tiếp xúc với nhân thuốc và hòa tan dược chất

trong hệ.

- Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài. Trước khi khuếch tán

dược chất cần được phân bố bão hòa trong màng.

Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: ethyl

cellulose, polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit…

Ngoài ra có thể cho thêm các chất hóa dẻo: PEG, glycerin, acid stearic,...để

màng đỡ bị rách vỡ. Khi cần điều chỉnh tốc độ khuếch tán của dược chất, người ta

cho vào màng các chất tan trong nước (PVP, CMC, bột đường, NaCl) để khi các

chất này hòa tan sẽ tạo ra các kênh khuếch tán mới. Một số chất diện hoạt (Tween,

natri laurylsulfat) cũng được thêm vào màng để tăng khả năng thấm nước của màng.

6

Một số dược chất đã được bào chế dưới dạng màng bao khuếch tán như

theophylin, indomethacin, nitro glycerin, papaverin hydroclorid, aspirin.

Ưu điểm: dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc

0 để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị.

Nhược điểm:

- Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao.

- Khó chuyển giao các dược chất có phân tử lượng lớn hoặc độ tan quá

nhỏ.

- Nếu hệ thống không đạt yêu cầu kiểm soát bằng sự khuếch tán có thể

gây quá liều trong chuyển giao thuốc.

Hệ thống cấu trúc kiểu khung xốp (matrix devices)/Hệ cốt trơ khuếch tán

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan

trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi

uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt

được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.

Quá trình giải phóng theo các bước sau:

- Cốt thấm môi trường khuếch tán.

- Hòa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ.

- Dung môi thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản

của cốt, tiếp tục hòa tan các lớp dược chất nằm sâu trong cốt.

- Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa.

- Cốt đã giải phóng hết dược chất và được đào thải ra khỏi đường tiêu hóa.

Ưu điểm: kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản hơn các dạng thuốc PTKD

khác (chủ yếu sử dụng các kỹ thuật kinh điển như tạo hạt, dập viên…), quá trình

giải phóng dược chất ít phụ thuộc vào môi trường đường tiêu hóa và không giống

như hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt trơ còn áp dụng được cho cả các dược chất có

phân tử lượng lớn.

7

Nhược điểm: các thông số cơ bản của quá trình khuếch tán luôn bị thay đổi

trong quá trình giải phóng dược chất nên sự giải phóng dược chất phụ thuộc vào

hình dạng của hệ và khó đạt được tốc độ hằng định.

Phân loại: Tuỳ theo bản chất của tá dược tạo khung, có thể chia hệ thống

khung xốp thành 3 loại:

- Khung thân dầu: khung sáp hoặc khung lipid. Phương pháp bào chế là xát

hạt và nóng chảy. Cơ chế giải phóng hoạt chất là sự khuếch tán và bào

mòn.

- Khung trơ: được tạo thành từ những polyme không tan trong nước.

Phương pháp bào chế là dập thẳng và xát hạt. Cơ chế giải phóng hoạt chất

là sự khuếch tán.

- Khung thân nước: được tạo thành từ những polyme thân nước, có nguồn

gốc tự nhiên hay tổng hợp. Phương pháp bào chế là dập thẳng và xát hạt.

Cơ chế giải phóng hoạt chất là sự kết hợp giữa quá trình hydrat hoá và

trương nở của polyme, sự hoà tan và khuếch tán của hoạt chất và sự bào

mòn của polyme ở bề mặt khung xốp.

Các tá dược sử dụng trong hệ khuếch tán kiểu khung xốp:

- Khung thân dầu: sáp ong, sáp carnauba, dầu thực vật hydrogen hoá…

- Khung trơ: ethylcellulose, methylacrylat, polyvinyl chlorid…

- Khung thân nước:

Dẫn xuất cellulose: methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, natri

carboxymethyl cellulose

Polyme tự nhiên: gôm xanthan, gôm guar

Polyme bán tổng hợp khác: polyethylen oxid, carbome.

Với ưu điểm kỹ thuật bào chế đơn giản và kinh tế hơn các dạng thuốc phóng

thích kéo dài khác, hệ cốt khuếch tán ngày càng được sử dụng rộng rãi.

8

1.1.3.2. Cơ chế hòa tan

Hệ thống màng bao hòa tan

Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc

ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải

phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.

Nguyên liệu tạo màng thường là các polyme thân nước (CMC, NaCMC,

HPMC…) hoặc các hợp chất có phân tử lượng lớn bị thủy phân, ăn mòn bởi pH

hoặc hệ enzyme trong đường tiêu hóa (CAP, sáp, Eudrarit, dầu hydrogen hóa…).

Quá trình giải phóng dược chất từ hệ thường phụ thuộc vào độ dày màng và độ ổn

định của màng.

Hệ thống cốt thân nước hoặc cốt sơ nước ăn mòn

Nguyên tắc cấu tạo: phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với

sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan

hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.

Quá trình giải phóng dược chất qua các bước:

- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt ngoài cốt.

- Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải

phóng dược chất.

- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan

dược chất và cốt.

- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài.

Quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan

của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel.

9

Sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel được biểu thị theo phương trình

Noyes-Whitney:

Trong đó:

D: hệ số khuếch tán của dược chất

h: bề dày khuếch tán

A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan

Cs: nồng độ bão hòa dược chất

C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan.

Với cốt thân nước nguyên liệu tạo cốt là các tá dược có phân tử lượng lớn

trương nở và hòa tan trong nước như: alginate, gôm adragant, gôm xanthan, CMC,

HPMC…

Với cốt ăn mòn nguyên liệu tạo cốt là các tá dược sơ nước, chủ yếu là sáp và

các tá dược béo (alcol béo, acid béo...), các polyme ăn mòn theo pH (Eudragit,

CAP). Sau khi uống, cốt bị hệ enzym thủy phân và ăn mòn dần trong đường tiêu

hóa, chủ yếu ở ruột. Do vậy, sự giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào điều kiện

ngoại môi (pH, hệ enzym...).

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt hòa tan và ăn mòn như: theophylin,

quinin sulfat, clopheniramin maleat...

Ưu điểm:

- Với cốt trơ, sự thấm nước chủ yếu là do hệ vi mao quản nhưng với cốt

thân nước sự hút nước là do bản chất polyme tạo cốt. Vì vậy lực nén

dường như ít ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng dược chất từ cốt thân

nước.

- Phương pháp bào chế đơn giản: thường theo phương pháp tạo hạt rồi

đem dập viên.

- Áp dụng được cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn.

10

Nhược điểm:

- Quá trình giải phóng dược chất phụ thuộc nhiều vào pH và hệ enzym

đường tiêu hóa.

- Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0 như hệ

màng bao khuếch tán.

1.1.3.3. Cơ chế áp suất thẩm thấu

Nguyên tắc cấu tạo: dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó

bao bên ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất (thường

được khoan laser). Sau khi uống, nước đi qua hòa tan dược chất tạo nên 1 áp suất

thẩm thấu cao hơn áp suất ngoài màng, đẩy dung dịch dược chất đi qua miệng ra

môi trường bên ngoài.

Dược chất hòa tan tạo áp lực thẩm thấu hoặc có thể kết hợp cùng các muối

dễ tan như natri clorid để tạo ra áp suất thẩm thấu đẩy dược chất ra môi trường bên

ngoài qua miệng giải phóng. Màng bán thấm sử dụng thường là cellulose acetat.

Quá trình giải phóng dược chất tuân theo động học bậc 0.

Các dược chất đã được chế dưới dạng viên nén thẩm thấu như acetazolamid,

metroprolol, indomethacin, theophylin, nifedipin…

1.1.3.4. Cơ chế trao đổi ion

Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất

mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau

khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong

dịch tiêu hóa như ion H+, Cl-.

Các dược chất đã được chế dưới dạng cốt trao đổi ion tác dụng kéo dài như:

amphetamin, phenylpropranolamin, ephedrin...

Ưu điểm:

- Tăng độ ổn định của các dược chất dễ bị thủy phân hoặc phân hủy

- Che dấu được mùi vị khó chịu của thuốc

11

Nhược điểm: sự phóng thích dược chất dễ bị ảnh hưởng bởi nồng độ của các

ion nơi dùng thuốc, bởi chế độ ăn uống, bởi khối lượng các chất không ruột…[1],

[2],[7].

Nhựa(+)-Thuốc(-) + X(-) → Nhựa(+)-X(-) + Thuốc(-)

Nhựa(-)-Thuốc(+) + Y(+) → Nhựa(-)-Y(+) + Thuốc(+)

1.2. HOẠT CHẤT

1.2.1. Công thức

- Công thức phân tử: C4H11N5.HCl

- Phân tử lượng: 165,6

- Công thức cấu tạo:

- Tên khoa học: 1,1 - dimethyl biguanid hydrochlorid [3], [4].

1.2.2. Tính chất lý hóa

- Tinh thể màu trắng;

- Tan nhiều trong nước, ít tan trong alcol, thực tế không tan trong acetone và

dichloromethane;

- Điểm nóng chảy: 222oC – 226oC [3], [4].

1.2.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

Metformin là một thuốc chống đái tháo đường nhóm biguanid, có cơ chế tác

dụng khác với các thuốc chống đái tháo đường nhóm sulfunylure, metformin không

kích thích giải phóng insulin từ các tế bào tuyến tụy. Thuốc không có tác dụng hạ

đường huyết ở người bình thường, metformin làm giảm sự tăng đường huyết nhưng

không gây tai biến hạ đường huyết. Metformin làm giảm nồng độ glucose trong

huyết tương cả khi đói và sau bữa ăn của người bệnh đái tháo đường tuýp II [3], [4].

Cơ chế tác dụng ngoại biên của metformin là:

- Làm tăng sử dụng glucose ở tế bào.

- Cải thiện liên kết của insulin với thụ thể.

- Ức chế tổng hợp glucose ở gan và làm giảm hấp thu glucose ở ruột.

12

- Ngoài ra, metformin phần nào còn ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa

lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị đái tháo đường không phụ

thuộc insulin.

1.2.4. Dược động học

- Hấp thu: metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa, sinh khả

dụng tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói là 50 – 60%. Thức ăn làm

giảm mức độ và tốc độ hấp thu của metformin [3], [4].

- Phân bố: metformin liên kết với protein huyết tương với mức độ không đáng kể,

thuốc phân bố nhanh chóng vào các mô và dịch, cả vào trong hồng cầu.

- Chuyển hóa: metformin không bị chuyển hóa ở gan.

- Thải trừ: metformin chủ yếu được thải trừ qua ống thận (90%), không thải trừ

qua mật.

1.2.5. Chỉ định

Điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (tuýp 2). Đơn trị liệu, khi không

thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần. Có thể phối hợp với 9 một

số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ ăn và sử dụng metformin hoặc

sulfunylure đơn thuần không có hiệu quả kiểm soát glucose huyết một cách đầy đủ

[3], [4].

1.2.6. Chống chỉ định và tác dụng không mong muốn

1.2.6.1. Chống chỉ định

- Phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp

- Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết

- Hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng

- Suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính

- Bệnh phổi thiếu oxygen mạn tính... [3], [4].

1.2.6.2. Tác dụng không mong muốn

- Tiêu hóa: chán ăn, nôn, ỉa chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng...

- Da: ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng...

- Chuyển hóa: nhiễm acid lactic.

13

- Huyết học: thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu cầu [3], [4].

1.3. TÁ DƯỢC

1.3.1. Tá dược tạo cốt trơ khuếch tán

Vì đề tài nghiên cứu bào chế hệ cốt khuếch tán giải phóng kéo dài bằng

phương pháp xát hạt ướt, nên xu hướng chọn nguyên liệu tạo cốt là các polyme thân

nước có phân tử lượng lớn trương nở, hoà tan trong nước. Trong đó, các dẫn chất

cellulose như ethyl cellulose, HPMC, NaCMC được dùng chủ yếu nhất nhờ vào khả

năng trương nở trong nước tạo thành một lớp gel nhớt đóng vai trò như một hàng

rào khuếch tán, làm chậm sự hấp thu nước và GPDC.

1.3.1.1. HPMC - hydroxyl propylmethyl cellulose

- CTHH: là dẫn chất cellulose, có cấu trúc là ether cellulose. Gồm 1 phần o-methyl

hoá và o-(-2-hydroxypropyl) hoá. Chiều dài chuỗi polyme và loại nhóm thế sẽ

quyết định độ nhớt của nguyên liệu. Khối lượng phân tử 10.000-1.500.000 [13].

- Tính chất: HPMC là bột hay sợi màu trắng hoặc kem, không mùi không vị [8].

- Độ tan: Tan trong nước, tạo thành dung dịch keo nhớt, thực tế không tan trong

chloroform, ethanol 95% và ether, nhưng có thể tan trong hỗn hợp các dung môi

[8], [13].

- Ứng dụng: HPMC được sử dụng rộng rãi trong ngành dược phẩm cũng như

nhiều ngành công nghệ khác. Nó là thành phần quan trọng trong nhiều công thức

thuốc. Việc sử dụng HPMC làm hệ cốt kiểm soát giải phóng dược chất, làm

màng bao đang rất được ưa chuộng hiện nay vì: thuốc thường bào chế ở dạng

đường uống nên dễ dàng sử dụng, mô hình giải phóng tương đối đơn giản, kỹ

thuật bào chế không đòi hỏi cao, chi phí thấp và đã được chứng minh an toàn.

- Có rất nhiều loại HPMC, mỗi loại có 1 tên thương mại khác nhau với những ký

hiệu là những chữ cái viết hoa đặc trưng cho tính chất của từng loại HPMC:

“E”, “F”, “K” dùng để chỉ những loại HPMC có cấu trúc hoá học khác nhau.

Chữ “C” biểu thị độ nhớt mức 100, chữ “M” biểu thị độ nhớt mức 1000 (độ

nhớt đo ở nồng độ 2%, nhiệt độ 20 °C).

Hậu tố “P” dùng để chỉ loại HPMC cao cấp, “LV” chỉ loại có độ nhớt thấp,

14

“CR” chỉ lớp kiểm soát giải phóng, “LH” để chỉ loại HPMC có hàm lượng

hydroxypropyl thấp.

- Khả năng kiểm soát tốc độ GPDC phụ thuộc loại HPMC và ty lệ HPMC trong

cốt. HPMC có độ nhớt càng cao thì tốc độ ăn mòn càng chậm nên tốc độ GPDC

chậm hơn [10].

HPMC K100M được chọn do nó là một polyme có độ nhớt cao, đồng thời

trương nở nhanh tạo gel bền và vững chắc.

1.3.1.2. NaCMC - natri carboxy methyl cellulose

- CTHH: Là muối natri của polycarboxymethyl, ether cellulose. Khối lượng phân

tử 90.000-700.000 [6].

- Tính chất: NaCMC là bột màu trắng hay gần trắng, không mùi không vị [6].

- Độ tan: Thực tế không tan trong ethanol 95%, aceton, ether và toluene. Dễ tan

trong nước ở mọi nhiệt độ, tạo dung dịch keo trong và nhớt, độ nhớt cao khi

tăng nồng độ và giảm khi tăng nhiệt độ, độ nhớt bền vững ở khoảng pH 4-10 và

bền nhất ở pH trung tính (6-8) [6].

- Ứng dụng trong bào chế: NaCMC có đặc tính làm tăng độ nhớt kết hợp sử

dụng trong viên PTKD sẽ giúp làm chậm quá trình GPDC tốt hơn [6].

1.3.2. Tá dược độn

Avicel

- CTHH: (C6H10O5)n khi n =220, MW = 36.000

- Tính chất: bột kết tinh trắng, không mùi không vị, gồm những hạt xốp. Chất này

có nhiều loại trên thị trường, khác nhau về cỡ hạt và độ ẩm nên có tính chất và

áp dụng khác nhau [6].

- Ứng dụng: dùng rộng rãi trong công thức thuốc viên nén, viên nang làm tá dược

dính và độn, được dùng cả trong quá trình tạo hạt ướt và dập thẳng. Chất này

cũng có phần làm trơn khi dập và rã cho viên, hữu ích khi dập viên [6].

- Avicel được chọn làm tá dược độn vì với cùng ty lệ HPMC/tá dược độn thì tốc

độ giải phóng dược chất nhanh hơn khi dùng tá dược độn tan trong nước

(lactose) so với khi dùng tá dược độn không tan trong nước (avicel) [10] sử

15

dụng avicel sẽ giúp làm chậm tốc độ GPDC hơn, giúp viên dễ dàng đạt được

khả năng PTKD hơn.

1.3.3. Tá dược dính

PVP K30

- CTHH: USP mô tả povidon là polyme tổng hợp bao gồm chủ yếu nhóm 1-

vinyl-2-pyrrolidinon tuyến tính, mức polyme hoá dẫn đến các khối lượng phân

tử khác nhau, độ nhớt khác nhau của dung dịch trong nước biểu hiện bằng chỉ

số K.

- Tính chất: bột mịn thân nước, màu trắng hay trắng ngà, không mùi. Povidon có

chỉ số K bằng hay nhỏ hơn 30 được chế tạo bằng phun sấy và ở dạng hình cầu.

Độ acid/kiềm: dung dịch trong nước 5% w/v có pH 3-7.

Tính thân nước: povidon rất hút nước.

- Độ tan: dễ tan trong ethanol, cloroform, acid và nước, thực tế không tan trong

ether, hydrocarbon và dầu vô cơ.

- Ứng dụng: tá dược dính trong quá trình tạo hạt của viên nén, chất làm tăng độ

nhớt Chọn PVP làm tá dược dính vừa giúp tạo hạt tốt, viên tạo thành cứng

chắc [6].

1.3.4. Tá dược trơn bóng

1.3.4.1. Talc

- CTHH: là Mg silicat tinh chế, ngậm nước, nó có thể chứa một lượng nhỏ silicat

nhôm và sắt.

- Tính chất: bột tinh thể rất mịn, màu trắng xám, không mùi, trơn tay và dễ dính

vào da, không có sạn.

- Ứng dụng: ngoài làm tá dược trơn, ngày nay talc còn được nghiên cứu làm

chậm tan trong chế phẩm giải phóng có kiểm soát [6].

1.3.4.2. Mangesi stearat

- CTHH: là một hợp chất Mg với hỗn hợp của acid hữu cơ rắn và bao gồm chính

là hỗn hợp theo tỉ lệ khác nhau giữa Mg stearat và Mg palmitat.

16

- Tính chất: bột trắng, mịn, được kết tủa hay xay với tỉ trọng khối thấp, mùi nhẹ

của acid stearic và vị đặc biệt. Khi sờ vào, bột này trơn và dính vào da [6].

Kết hợp Mg stearat với talc sẽ giúp cải thiện nhược điểm dính chày, cối của talc

nhưng vẫn giữ được ưu điểm trơn chảy tốt, bề mặt bóng đẹp, độ đồng đều khối

lượng đạt yêu cầu.

Sử dụng hỗn hợp Talc-Mg stearat (tỉ lệ 2:1) làm tá dược trơn.

1.3. MỘT SỐ CHẾ PHẨM METFORMIN TRÊN THỊ TRƯỜNG

Hiện nay có một số chế phẩm của metformin đang được sử dụng được tóm tắt trong

Bảng 1.

Bảng 1. Một số chế phẩm metformin trên thị trường [11]

Tên biệt dược Dạng bào chế Hàm lượng Nhà sản xuất

Glumeform Viên nén bao phim 500mg Dược Hậu Giang

Glucofast Viên nén bao phim 500mg Mebiphar

Metinim Viên nén bao phim 850mg Glomed

Glucophage Viên nén bao phim 500mg Merck Santé

Glucophage Viên nén bao phim 850mg Merck Santé

Glucophage Viên nén bao phim 1000mg Merck Santé

Megucon Viên nén bao phim 500mg Sandoz

Megucon Viên nén bao phim 850mg Sandoz

Glucophage XR Viên nén phóng thích kéo dài 500mg Merck Santé

Glucophage XR Viên nén phóng thích kéo dài 750mg Merck Santé

Glumetza Viên nén phóng thích kéo dài 500mg Depomed

17

1.4. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG METFORMIN

HYDROCLORID

1.4.1. Theo tiêu chuẩn của Dược điển Việt Nam IV

Đo độ hấp thu của dung dịch mẫu thử tại bước sóng cực đại 232 nm. Tính hàm

lượng metformin theo A (1%, 1cm) là 789, dung môi là nước.

1.4.2. Dược điển Mỹ 2011 (USP 34)

Phương pháp HPLC, trong chuyên luận viên nén chứa metformin phóng thích kéo

dài [24].

- Cột C18 (3,9mm x 30cm, 10µm).

- Pha động: ACN:đệm (1:9, có thể điều chỉnh tới 1:19), dung dịch đệm chứa natri

heptan- sulfonat 0,5g/l và natri clorid 0,5g/l).

- Nhiệt độ cột 30°C.

- Phát hiện UV 218 nm.

- Tốc độ dòng 1 ml/phút.

- Thể tích tiêm mẫu:10µl.

1.4.3. Nghiên cứu khác

Trong một nghiên cứu mang tên “UV spectrophotometric method for the

quatitation of metformin hyrochloride in pharmaceutical dosage form” của Saxena

Prachi (2010) đã dùng phương pháp phổ UV định lượng MH. Phương pháp này

chính xác và tuyến tính trong khoảng 1-16mg/mL với hệ số tương quan, r2=0,9995.

Các giới hạn phát hiện và giới hạn định lượng được phát hiện là 22,34 và

67,69ng/mL tương ứng. Phương pháp đề xuất đã xây dựng thành công quy trình

định lượng MH và không bị ảnh hưởng bởi sự có hay không có tá dược và dung môi

[23].

1.5. MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU VỀ METFORMIN GPKD

Sinh khả dụng thấp và T1/2 ngắn của MH thúc đẩy các quá trình nghiên cứu

các dạng thuốc PTKD nhắm kiểm soát và duy trì nồng độ MH như mong muốn.

Tuy nhiên, sự hấp thu thuốc bị ảnh hưởng rất nhiều trên đường tiêu hóa, do đó đòi

hỏi hệ thống phân phối thuốc phải giải phóng hoạt chất hoàn toàn trong khi vận

18

chuyển trên con đường dạ dày đến hỗng tràng. Một nghiên cứu của G. Corti và cộng

sự (2008), được thực hiện để phát triển dạng bào chế MH phù hợp với các yêu cầu

này. Viên nén metformin PTKD được bào chế bằng phương pháp dập thẳng sử

dụng phức hợp triacetyl-β- cyclodextrin (TβC) và các polyme khác nhau (EC, gôm

xanthan, chitosan (CS), Eudragit L10055 (EU), HPMC,...). Tiến hành đánh giá khả

năng GPDC của viên nén trong các môi trường HCl pH 1,1 và môi trường đệm

phosphat pH 6,5. Kết quả cho thấy: việc sử dụng kết hợp các polyme tạo cốt

(HPMC: EC, EU-HPMC, ECCS) cho phép kiểm soát GPDC tốt hơn khi chỉ sử dụng

một loại polyme. Công thức viên nén sử dụng EU-CS với ty lệ (1,5-0,5w/w) kết hợp

với hệ metformin-TβC (1-1 w/w) được bào chế bằng phương pháp phun sấy và xay

nghiền giúp kiểm soát GPDC tốt: khoảng 30% sau 2h và 90% sau 5h [16].

Viên nén phóng thích kéo dài metformin/gliclazide đã được nghiên cứu bào

chế với Eudragit NE30D bằng phương pháp xát hạt ướt. Hai lô đã được chuẩn bị để

nghiên cứu ảnh hưởng của ty lệ polyme thuốc trên sự hình thành viên và tác dụng

trên invitro. Việc tạo thành viên được đánh giá bởi các thông số: độ rã, độ cứng, độ

dày, độ đồng đều khối lượng và khả năng giải phóng hoạt chất in vitro. Ty lệ

polyme sử dụng đối với metformin/gliclazide là 9% -13,45%. Polyme sử dụng dưới

ty lệ này phóng thích hoạt chất tức thời và không thích hợp cho sự hình thành viên.

Kết quả cho thấy với ty lệ Eudragit như trên viên đạt các chỉ tiêu về hóa lý và giải

phóng hoạt chất duy trì trên 6-8 giờ [14].

Trần Văn Được (2013), “Nghiên cứu viên nén glipizid giải phóng kéo dài sử

dụng cốt thân nước HPMC”, sau khi khảo sát ảnh hưởng của các tá dược tới khả

năng giải phóng dược chất đã rút ra kết luận:

- Tá dược dính ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất: khi ty lệ tá

dược dính tăng thì khả năng giải phóng dược chất giảm.

- Tá dược độn ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất: khi kết hợp 2

loại tá dược độn Avicel, lactose với ty lệ 30:30 cho kết quả thử hoà tan

gần giống viên đối chiếu nhất.

- Tá dược trơn không ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất [9].

19

Tá dược dính

Trong một nghiên cứu mang tên "Formulation and optimization of sustained

release matrix tablet of Metformin HCl 500 mg using response surface

methodology" của U. Mandal (2007) thực hiện nhằm tìm ra công thức tối ưu nhất

cho viên nén Metformin HCl khung matrix hòa tan bằng phương pháp phản ứng bề

mặt. Phương pháp này sử dụng 2 tá dược chính là HPMC K15M và PVP

K30.Thông số để khảo sát của nghiên cứu là % thuốc giải phóng sau 1 giờ, % giải

phóng thuốc sau 8h và thời gian 50% thuốc được phóng thích.Kết quả cho thấy:

dược chất giải phóng tuân theo động học giải phóng Higuchi, giải phóng chủ yếu

theo cơ chế khuếch tán. Dược chất giải phóng đều đặn và hoàn toàn sau 8 giờ. Cả

polyme và tá dược dính đều có vai trò quan trọng đối với sự giải phóng hoạt chất

theo thời gian và tỉ lệ tối ưu của polyme và hoạt chất giúp cho hiệu quả phóng thích

kéo dài đáng kể [21].

Nghiên cứu của Lê Duy Hưng về bào chế viên nén MH GPKD cũng sử dụng

PVP K30 làm tá dược dính, kết quả cho thấy: khi tăng tỉ lệ PVP K30 (5 – 15%)

dược chất có xu hướng giải phóng nhanh hơn. Điều này chứng tỏ trong khoảng tỉ lệ

khảo sát, PVP làm tăng tính thấm môi trường hoà tan nên làm tăng khả năng GPDC

ra khỏi viên [11].

Chọn tá dược dính là PVP K30 với tỉ lệ 5% giúp tạo điều kiện thuận lợi cho quá

trình xát hạt, viên có độ cứng đạt yêu cầu và không ảnh hưởng nhiều đến tốc độ

GPDC (so với dùng tỉ lệ PVP cao hơn).

Tá dược polyme

Sapsongsoem C. và cộng sự đã chứng minh khi dùng các loại HPMC có độ

nhớt khác nhau thì % giải phóng dược chất ra là khác nhau. Và HPMC có độ nhớt

càng cao thì cần thời gian dài hơn để hình thành lớp gel.

Nguyễn Xuân Đình, trường đại học Dược Hà Nội đã nghiên cứu với viên

MH cốt chứa HPMC K100M thì đánh giá được HPMC K100M có khả năng kiểm

soát dược chất giải phóng tốt trong 8 giờ và có thể tăng hơn nữa khi ty lệ HPMC

tăng lên. Dược chất được giải phóng ra khỏi cốt tuân theo động học Higuchi. Khi

20

lượng HPMC K100M tăng thì dược chất giải phóng khỏi cốt tuân theo động học

Higuchi sớm hơn [8].

Cũng trong nghiên cứu này đã tiến hành khảo sát khả năng GPDC của viên

nén PTKD khi thay đổi tỉ lệ HPMC tăng dần (công thức 1=5,56% đến công thức

6=33,33%). Kết quả là tỉ lệ GPDC giảm liên tục khi lượng HPMC tăng lên ở các

công thức: 92,7% ở công thức 2; 85% ở công thức 3; 78,3% ở công thức 4; 75,4% ở

công thức 5 và 70,7% ở công thức 6. Từ công thức 3 đến công thức 6 khi lượng

HPMC tăng từ 16,67% đến 33,33% quá trình giải phóng dược chất tuân theo động

học Higuchi sớm hơn và kéo dài hơn (từ giờ thứ nhất đến giờ thứ 8) với hệ số tương

quan R2 tương đương 1. Sau khi xét mối liên hệ giữa tỉ lệ HPMC với hệ số góc K H,

kết quả cho thấy tỉ lệ tối ưu HPMC cho viên đạt được sự PTKD trong 8 giờ là 31%

[8].

Ảnh hưởng của việc sử dụng hỗn hợp polyme và tỷ lệ polyme

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh việc sử dụng hỗn hợp polyme giúp tạo hệ

cốt kiểm soát GPDC và tốc độ GPDC hằng định theo thời gian tốt hơn nhiều lần so

với dùng đơn lẻ polyme.

Nghiên cứu của Lê Duy Hưng (2009), trường đại học Dược Hà Nội có tiến

hành khảo sát khả năng GPDC khi dùng hỗn hợp polyme (so với dùng polyme đơn

lẻ. Thử nghiệm cho thấy, ở viên dùng hỗn hợp polyme thì dược chất giải phóng

khỏi viên trong 2 giờ đầu (pH 1-2) nhanh hơn nhưng trong 5 giờ sau (pH 6-8) thì

dược chất giải phóng đi chậm hơn và được kiểm soát đều đặn trong 10 giờ với hệ số

tương quan R2 = 0,9756 [8]. Kết quả cho thấy việc sử dụng hốn hợp 2 polyme

NaCMC và HPMC giúp kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn so với khi dùng

từng loại polyme và còn giúp cho viên nén dạng cốt PTKD đạt được 1 hệ GPDC

theo động học bậc 0 [11].

Ali Nokhodchi và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của một số polyme

(HPMC, NaCMC, EC) đến khả năng GPDC ra khỏi viên nén catopril. Kết quả cho

thấy: khi tăng lượng HPMC, tốc độ GPDC ra khỏi viên nén dạng cốt giảm và khi

21

thay thế một phần HPMC bằng NaCMC (ty lệ HPMC: NaCMC là 5:1) hoặc EC, tốc

độ GPDC giảm rõ rệt, giúp kiểm soát khả năng GPDC được ổn định hơn [22].

Mohammed A. Dabbagh và cộng sự nghiên cứu bào chế viên nén propranol

HCl PTKD sử dụng tá dược tạo cốt là HPMC kết hợp với NaCMC có độ nhớt khác

nhau, đưa ra kết luận là: khả năng GPDC phụ thuộc vào tỉ lệ dược chất và polyme,

tỉ lệ giữa NaCMC và HPMC, phụ thuộc độ nhớt của NaCMC. Tốc độ giải phóng

dược chất giảm khi tăng tỉ lệ NaCMC trong công thức. Viên nén sử dụng 285mg

NaCMC 3400cp/HPMC với tỉ lệ 3:1 có dược chất giải phóng theo mô hình bậc 0

[20].

So sánh những kết quả nghiên cứu trên, ở công thức 1 của đề tài này sẽ

chọn tá dược polyme là HPMC K100M với tỉ lệ là 33,33% nhằm khảo sát xem viên

có đạt được sự PTKD trong 10 giờ hay không. Còn công thức 2 của đề tài sẽ thay

một phần HPMC bằng NaCMC (tỉ lệ HPMC:NaCMC là 4:1) với tổng lượng polyme

vẫn là 33,33% như trên công thức 1 nhằm khảo sát xem khi thay một lượng HPMC

bằng NaCMC thì có làm chậm sự GPDC hơn và đạt được sự PTKD trong 10 giờ

hay không.

22

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ

2.1.1. Nguyên liệu và hóa chất

Các nguyên liệu sử dụng được trình bày trong Bảng 2.1.

Bảng 2.1. Danh mục các nguyên liệu

Tên nguyên liệu Tên chuẩn Nguồn cung cấp Dự trù

Melformin BP (2003) India 1200g

HPMC K100M

NaCMC

USP 29

USP 29

USA

Taiwan

648g

72g

PVP K30 USP 29 Germany 102g

Cồn 96³ DĐVN IX Việt Nam Vừa đủ

Nước cất DĐVN IX Việt Nam Vừa đủ

Magnesi stearate

Talc

DĐVN IX

DĐVN IX

Việt Nam

Việt Nam

9,6g

20,4g

2.1.2. Hóa chất và dung môi

Các hóa chất, dung môi sử dụng trình bày trong Bảng 2.2.

Bảng 2.2. Danh mục hóa chất và dung môi

Tên hóa chất Tiêu chuẩn Nguồn gốc

Metformin hydroclorid chuẩn USP 28 USA

Acid hydroclorid PA China

Natri triphosphate PA China

Ethanol tuyệt đối PA China

NaOH 0,1M

23

1.1.3. Trang thiết bị và phần mềm

1.1.3.1 Trang thiết bị bào chế và kiểm nghiệm

Trang thiết bị bào chế và kiểm nghiệm trình bày trong Bảng 2.3.

Bảng 2.3. Danh mục trang thiết bị

Tên thiết bị Mã hiệu Nguồn gốc

Máy dập viên liên hoàn ZP33B Đức

Máy thử độ hòa tan Pharma-test Đức

Máy thử độ cứng Pharma-test Đức

Máy thử độ mài mòn Pharma-test Đức

Máy đo ty trọng biểu kiến Pharma-test Đức

Máy đo tốc độ chảy Erweka Đức

Máy xát hạt Erweka Erweka AR402 Đức

Máy bao phim FC 10 Anh

Máy đo pH Dynamica Úc

Cân điện tử Voyager Pro Thụy Sĩ

Tủ sấy Memmert Đức

Bể siêu âm khử khí Elmasonic S70H Đức

Hệ thống HPLC Hitachi Nhật

24

2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1.Thiết kế công thức và xây dựng quy trình bào chế

2.2.1.1.Thiết kế công thức

Công thức 1Bảng 2.4. Khối lượng của 1 viên thuốc

Hoạt chất Hàm lượng Tỉ lệ

Metformin HCl 500mg 58,48%

HPMC K100M 300mg 35,09%

PVP K30 42,5mg 4,97%

Mg Stearat 4mg 0,47%

Talc 8,5mg 0,99%

Cồn 96% Vừa đủ

Tổng 855mg 100%

Bảng 2.5. Khối lượng dự trù cho 1 lô thuốc 1000 viên (hao hụt 20%)

Hoạt chất Khối lượng/1000 viên+hao hụt 20%

Metformin HCl 600g

HPMC K100M 360g

PVP K30 51g

Mg Stearat 4,8g

Talc 10,2g

Cồn 96% Vừa đủ

Tổng 1026g

25

Công thức 2Bảng 2.6. Khối lượng của 1 viên thuốc

Hoạt chất Hàm lượng Tỉ lệ

Metformin HCl 500mg 58,48%

HPMC K100M 240mg 28,07%

NaCMC 60mg 7,02%

PVP K30 42,5mg 4,97%

Mg Stearat 4mg 0,47%

Talc 8,5mg 0,99%

Cồn 96% Vừa đủ

Tổng 855mg 100%

Bảng 2.7. Khối lượng dự trù cho 1 lô thuốc 1000 viên (hao hụt 20%)

Hoạt chất Khối lượng/1000 viên+hao hụt 20%

Metformin HCl 600g

HPMC K100M 288g

NaCMC 72g

PVP K30 51g

Mg Stearat 4,8g

Talc 10,2g

Cồn 96% Vừa đủ

Tổng 1026g

26

2.2.2. Phương pháp bào chế

Quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài metformin hydroclorid bằng

phương pháp xát hạt ướt:

- Cân các thành phần có trong công thức.

- Hòa tan PVP K30 vào cồn 96o (tá dược dính).

- Trộn đều metformin, polyme và avicel thành hỗn hợp bột đồng nhất (1).

- Trộn đều hỗn hợp bột (1) với tá dược dính thành khối bột ẩm (2).

- Xát khối bột ẩm (2) qua máy xát hạt ướt Erweka AR402, lưới rây 2,5mm, tốc

độ vòng 120 lần /phút.

- Sấy hạt ở nhiệt độ 55-60oC trong 12 giờ.

- Sửa hạt qua máy sửa hạt Erweka , lưới rây 1,6mm , tốc độ vòng 120 lần/phút.

- Trộn hạt với tá dược trơn bóng (Mg Stearat, Talc).

- Kiểm nghiệm bán thành phẩm.

- Dập viên, kiểm tra độ cứng, độ mài mòn, khối lượng viên.

- Đóng gói.

- Kiểm nghiệm thành phẩm.

- Bảo quản.

27

Kiểm tra độ ẩmĐo góc nghỉĐo ty trọng biểu kiến

Kiểm tra thành phẩmKiểm tra độ hòa tan

Viên nén PTKD chứa metformin hydrochlorid

Sửa hạt (rây 1,6 mm)

Cốm ẩm

Cốm khô

Hỗn hợp bột

Trộn tá dược trơn bóng(magnesi stearat, talc)

Sấy 50 – 60oC/12h giờ

Trộn đều

Dập viên VIÊNVv

iên

Khối bột ẩm

Metformin hydrochlorid, tá dược

polyme

Hỗn hợp bột khô Dung dịch tá dược dính

Tá dược dính

Rây, trộn bột képHòa tan

Xát hạt(rây 2,5mm) mm)

Trộn

Sơ đồ 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydrochlorid 500mg bằng phương pháp xát hạt ướt

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydrochlorid 500mg bằng phương pháp xát hạt ướt

28

2.2.3. Kiểm tra bán thành phẩm

1.2.3.1. Độ ẩm của cốm

Phương pháp 1: Theo DĐVN IV (sấy ở áp suất thường trong tủ sấy) nguyên tắc

dựa vào sự chênh lệch khối lượng trước và sau khi sấy.

- Cân chén đựng.

- Cân chính xác 1g cốm trải thành một lớp mỏng trong chén sứ. Sấy

trong tủ sấy nhiệt độ 105˚C trong một giờ. Lấy ra để nguội trong bình hút ẩm. Cân

và xác định khối lượng bị mất đi tính theo phần trăm.

- Sấy lại và cân lại như trên, trọng lượng chệnh lệch giữa hai lần cân không

được quá 0.5 mg trong một chế phẩm.

- Độ ẩm từng loại cốm quy định theo chuyên luận riêng.

Phương pháp 2: Sử dụng cân hồng ngoại cân xác định độ ẩm, nguyên tắc dựa vào

tốc độ bốc hơi nước thông qua cảm biến đặt trong máy.

- Cân khoảng 3-5g cho vào cân hồng ngoại xác định độ ẩm, trải đều cốm

đảm bảo phủ hết đĩa cân. Vận hành cân ở chế độ UA, nhiệt độ 105˚C, tốc độ bay

hơi nước giới hạn 0.05%, cân sẽ tự động dừng lại khi tốc độ bay hơi nước ≤0.05%,

đọc kết quả. Tùy từng loại cốm, hoạt chất mà nhiệt độ và thời gian sấy có thể thay

đổi.

- Thực hiện 3 lần lấy kết quả trung bình.

- Độ ẩm của từng loại cốm quy định theo từng chuyên luận riêng.

1.2.3.2. Tỷ trọng biểu kiến

Nguyên tắc: đo thể tích của một khối lượng cốm được cân chính xác sau khi cho

chảy tự do vào ống đong và thực hiên chế độ gõ theo quy định chuyên luận.

Phương pháp: theo dược điển Mỹ USP30

- Rây một lượng cốm vừa đủ qua rây 1mm

- Cân chính xác 50g cốm (sai số 0.1%) và cho vào ống đong 100ml

- San bằng mặt trên của khối bột trong ống đong một cách cẩn thận (nếu

cần) mà không làm khối bột bị nén. Đọc thể tích Vo.

29

- Đặt ở chế độ gõ 300 lần/phút. Cho máy gõ 500 gõ, sau đó đọc thể tích tới

vạch gần nhất. Lặp lại với 750 gõ và đọc thể tích. Nếu chênh lệch về thể tích giữa

hai lần gõ nhỏ hơn 2% thì dừng lại và thể tích đó chính là thể tích cuối cùng Vf.

Nếu không cứ lặp lại thêm nhiều lần nữa, mỗi lần tăng thêm 1250 gõ cho tới khi

chênh lệch thể tích giữa hai lần gõ liền nhau bé hơn 2%. Đọc thể tích tới vạch chia

gần nhất và lấy thể tích đó làm thể tích cuối cùng Vf.

- Thực hiện 3 lần và lấy kết quả trung bình.

- Tính tỉ trọng biểu kiến sau khi gõ theo công thức: D =

M: khối lượng cốm cân chính xác ban đầu

Vf: thể tích cốm trong ống đong sau khi gõ đợt cuối cùng.

1.2.3.3. Góc chảy

Nguyên tắc: góc chảy là góc tạo bởi khối bột hình chóp nón và mặt phẳng ngang,

góc chảy đặc trưng cho lưu tính của cốm. Góc chảy càng lớn cốm càng khó chảy.

Phương pháp: theo dược điển Mỹ USP30

- Cân khoảng 50g cốm, cho chảy qua phễu lên một mặt giấy đặt trên một

mặt phẳng cố định để tạo thành khối chóp nón, không bịt chuôi phễu. Mặt phẳng

không được rung lắc.

- Thay đổi chiều cao của phễu sao cho khoảng cách từ đáy phễu đến đỉnh

khối bột luôn giữ trong khoảng cách 2-4 cm để hạn chế sự nén ở đỉnh khối bột.

- Nếu không thể tạo thành khối chóp nón đối xứng thì phương pháp xem

như không phù hợp.

- Đo độ cao h, bán kính r và tính góc nghỉ α.

Tgα=

30

Bảng 2.8. Tương quan giữa tốc độ chảy và góc nghỉ

Độ chảy Góc nghỉ (o)

Rất tốt 25-30

Tốt 31-35

Khá-không cần tác động 36-40

Chảy được-có thể nghẽn 41-45

Kém-cần gõ, rung 46-55

Rất kém 56-65

Vô cùng kém >65

1.2.3.4. Tốc độ chảy của cốm

Nguyên tắc: lưu tính được đánh giá thông qua tốc độ chảy (gam/giây) của một

lượng xác định cốm (50g) từ phễu có kích thước và đường kính chuôi phễu đã được

chuẩn hóa.

Phương pháp: theo dược điển Mỹ USP30

- Cân 50g cốm, bịt chuôi phễu, cho cốm vào lòng phễu, san bằng mặt, bắt

đầu tính thời gian cho cốm chảy qua phễu lên một mặt giấy đặt trên một mặt phẳng

cố định để tạo thành hình chóp nón. Mặt phẳng không được rung lắc.

-Thay đổi chiều cao phễu sao cho khoảng cách từ đáy chuôi phễu đến đỉnh

khối bột luôn được giữ trong khoảng 2-4 cm để hạn chế sự nén ở đỉnh khối bột.

- Tốc độ chảy của cốm được tính theo công thức:

Vc =

Vc: vận tốc chảy (gam/giây)

m: khối lượng mẫu thử (gam)

t: thời gian chảy (giây)

31

2.2.4. Kiểm tra thành phẩm

1.2.4.1. Hình thức cảm quan

Viên nén màu trắng, hình caplet, hai mặt lồi.

1.2.4.2. Định tính

Lắc một lượng bột viên tương ứng với khoảng 20 mg metformin hydroclorid

với 20ml ethanol (TT). Lọc, bốc hơi dịch lọc trên cách thuy đến khô, sấy cắn ở

105°C trong 1 giờ. Phổ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của cắn thu được phải phù hợp với

phổ đối chiếu của metformin hydroclorid [5].

1.2.4.3. Độ phóng thích hoạt chất

Quy trình đo độ phóng thích hoạt chất

- Thiết bị sử dụng: máy thử độ hòa tan Pharmatest

- Môi trường khảo sát: sử dụng 2 môi trường gần với điều kiện của dịch cơ thể

- Nước cất: 1000 ml trong 12 giờ

- Môi trường gần với dịch cơ thể (đệm) theo quy ước của Dược Điển Mỹ USP 28

- Dung dịch HCl 0,1N (pH 1,2): 720 ml trong 2 giờ

- Đệm phosphat (pH 6,8): 1000 ml trong 10 giờ còn lại

(Sau 2 giờ trong môi trường HCl, thêm vào 250 ml dung dịch Na3PO4 0,2M để được

1000 ml đệm phosphate pH 6,8. Điều chỉnh pH đến 6,8 bằng dung dịch HCl 0,1N

hoặc dung dịch NaOH 0,1N nếu cần thiết).

- Tốc độ vòng: 100 vòng / phút.

- Nhiệt độ thử nghiệm: 37 ± 0,5oC.

- Thời điểm lấy mẫu: 1 giờ, 2 giờ và 10 giờ sau khi bắt đầu thử nghiệm.

- Lấy mẫu: tại mỗi thời điểm hút 7ml, lọc qua giấy lọc 0,45µm.

Quy trình phân tích

- Mẫu thử: hút chính xác 1ml dịch thử, pha loãng 50 lần với dung dịch đệm tương

ứng, định lượng bằng phương pháp quang phổ UV-Vis tại bước sóng cực đại

tương ứng với từng môi trường thử.

- Mẫu trắng: môi trường thử độ phóng thích hoạt chất.

32

- Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 10mg metformin hydroclorid cho vào bình

định mức 50ml, hòa tan và bổ sung vừa đủ bằng môi trường thử. Hút chính xác

1ml dịch này cho vào bình định mức 50ml, bổ sung thể tích vừa đủ bằng môi

trường thử, lắc đều. Định lượng bằng phương pháp UV-Vis tương tự như mẫu

thử.

Công thức

Nồng độ metformin hydroclorid trong môi trường hòa tan ở thời điểm t (Cs)

Trong đó:

Au: độ hấp thu của mẫu thử

Cs: nồng độ metformin hydroclorid của mẫu chuẩn (mg/ml)

Du: hệ số pha loãng

As: độ hấp thu của mẫu chuẩn.

Phần trăm metformin hydroclorid giải phóng tại thời điểm 1 giờ (M1)

Trong đó:

C1: nồng độ metformin hydroclorid trong môi truongw hòa tan tại thời điểm

1 giờ (mg/ml)

V: thể tích môi trường hòa tan (1000ml)

L: hàm lượng hoạt chất trên nhãn

Phần trăm metformin hydroclorid giải phóng tại giờ thứ n là Mn

Trong đó:

Cn: nồng độ metformin hydroclorid trong môi trường hòa tan tại thời điểm n

(mg/ml)

V: thể tích môi trường hòa tan (1000ml)

33

Vs: thể tích lấy mẫu

L: hàm lượng hoạt chất trên nhãn

Quy định phần trăm phóng thích hoạt chất metformin hydroclorid trong môi

trường đệm pH 6,8 theo USP34 được trình bày ở Bảng 2.9.

Bảng 2.9. Quy định phần trăm phóng thích hoạt chất metformin

hydroclorid trong môi trường đệm pH 6,8 theo USP 34 [22]

Thời gian Phần trăm hoạt chất phóng thích

1 giờ 20-40%

2 giờ 35-55%

6 giờ 65-85%

10 giờ >85%

1.2.4.4. Độ cứng của viên

Thiết bị: Máy đo độ cứng

Độ cứng của viên thường được đánh giá bằng cách xác định lực bẻ vỡ viên.

Nguyên tắc của phương pháp này là đặt viên dựng đứng, tác động một lực F

vừa đủđể làm vỡ viên. Độ cứng của viên có thể được biểu diễn nhờ đại lượng H:

H = F/dh

Trong đó:

H là độ cứng của viên

F là lực bẻ vỡ viên,

d là đường kính viên,

h là độ dày viên.

Tiến hành: thực hiện với 20 viên ngẫu nhiên lấy kết quả trung bình.

Yêu cầu: viên có độ cứng H >50 (N/cM2) là chấp nhận được. Không có quá

2 viên nằm ngoài khoảng chênh lệch 10% so với giá trị trung bình.

1.2.4.5. Độ đồng đều khối lượng (n=20)

Thiết bị: cân kỹ thuật

Độ đồng đều khối lượng thể hiện tính đồng nhất về khối lượng trong sản xuất

và có ảnh hưởng trực tiếp đến sai số về hàm lượng.

34

Tiến hành: cân xác định khối lượng trung bình và khối lượng từng viên của

mẫu 20 viên thuốc.

Yêu cầu: lô thuốc đạt yêu cầu nếu không có quá 2 viên có độ lệch ngoài quy

định và không được có viên nào đạt gấp 2 lần khối lượng trung bình.

DĐVN IV:

Khối lượng trung bình % chênh lệch so với KLTB

<80mg 10%

80-250mg 7.5%

>250mg 5%

1.2.4.6. Độ mài mòn

Thiết bị: máy đo độ mài mòn

Tiến hành: cân 20 viên nén, cho vào máy quay với tốc độ 25 vòng/phút trong

4 phút, cân viên sau thử nghiệm tính kết quả

Yêu cầu: Viên thường có độ mài mòn ≤ 3%

1.2.4.7. Độ rã của viên

Thiết bị: máy đo độ rã

Môi trường: môi trường dung dịch HCl 0,1M có pH = 1,2

Tiến hành: thực nghiệm độ rã của 06 viên thuốc ngẫu nhiên trên máy đo độ

rã trong môi trường dung dịch HCl 0,1M có pH = 1,2, tính thời gian từ khi bắt đầu

cho đến khi viên thuốc rã hoàn toàn.

Yêu cầu: viên phải rã trong thời gian thích hợp.

1.2.4.8. Định lượng

Tiến hành: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiền thành bột mịn.

Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng với khoảng 0,1g metformin

hydroclorid, lắc với 70ml nước trong 15 phút, thêm nước vừa đủ 100,0 ml và trộn

đều. Lọc, bỏ 20ml dịch lọc đầu. Pha loãng 10,0ml dịch lọc này thành 100,0ml

bằng nước, trộn đều. Tiếp tục pha loãng 10,0ml dung dịch thu được thành 100,0ml

bằng nước. Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch ở bước sóng có cực đại

35

232nm, cốc đo dày 1cm, mẫu trắng là nước. Tính hàm lượng metformin hydroclorid

theo A (1%, 1cm). Lấy 798 là giá trị A (1%, 1cm) ở bước sóng cực đại 232nm.

Yêu cầu: Hàm lượng metformin hydroclorid, C4H11N5.HCl, từ 95,0% đến

105,0% so với hàm lượng ghi trên nhãn (475mg – 525mg).

36

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT

1. Bộ môn Công Nghiệp Dược (2015), Giáo trình Công nghệ sản xuất dược phẩm

2, Trường đại học Y dược Cần Thơ.

2. Bộ Y tế (2007), Bào chế và Sinh Dược học, Nhà xuất bản y học, Thành phố Hồ

Chí Minh.

3. Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam,

4. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, PL-87, PL-94, PL-99.

5. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, PL-87, PL 4.2.

6. Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, tr.234, tr. 321, tr. 372, tr. 502.

7. Bộ Y tế (2014), Giáo trình Dược lí, trường đại học y dược thành phố Hồ Chí

Minh.

8. Nguyễn Xuân Đình (2011), Nghiên cứu bào chế viên nén Metformin

hydroclorid GPKD, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà

Nội.

9. Trần Văn Được (2013), Nghiên cứu viên nén glipizid giải phóng kéo dài sử

dụng cốt thân nước HPMC, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường

Đại học Dược Hà Nội.

10. Hoàng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng (2006), Tá dược và phụ gia dùng trong dược

phẩm, mỹ phẩm và thực phẩm, Nhà xuất bản Y học, Thành phố Hồ Chí

Minh, tr 338, tr 389, tr 549, tr 607.

11. Lê Duy Hưng (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén metfomin hydroclorid dạng

cốt giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường Đại

học Dược Hà Nội.

12. Phan Quỳnh Lan (2010), Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh dược học và

tương đương điều trị của viên metformin sản xuất trong nước, Luận án Tiến

Sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr. 1-3, 61-64.

TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG ANH

37

13. American Pharmaceutical Association (1986), Handbook of

PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, pp. 138, pp. 173, pp. 234, pp.321.

14. E. A. Arno et al. (2002),” Eudragit NE30D based Metformin/Gliclazid extended

release tables: formulation, characterization and invitro release studies",

Chem Pharm Bull, pp. 1495-1498.

15. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 68 (2008), Sustained

– released matrix tablets of metformin hydrochloride, University of

Florence, Italy.

16. G. Corti et al. (2008), “Sustained - release tatrix tablets of Metformin

hydrochloride in combination with triacetyl-β-cyclodextrin”, Eu. J. of

Pharm and Biopharm, pp.303-309.

17. G. Di Colo et al. (2002), “Invitro evaluation of a system for pH-controlles

peroral delivery of Metformin”, J. control. Release 80, pp.119-128.

18. Dr. Fauci (2012), Harrison’s Principles of Internal Medicine 18th, MacGraw-

Hill.

19. Gerald K. McEvoy (2011), AHFS drug information essentials, American

Society of Health System Pharmacist.

20. Mohammad Raquibul Hasan, Md. Abul Hossen(2014), “Preparation of

Metformin Hydrochloride Extended Release Matrix Tablets by Direct

Compression Method and Its In vitro Evaluation” ,British Journal of

Pharmaceutical Research, 4(24), pp 2679-2693.

21. U. Mandal et al. (2007), “Formulation and optimization of sustained release

matrix tablet of Metformin HCl 500 mg using response surface

methodology”, The Pharmaceutical society of Japan, pp. 1281-1290.

22. Ali Nokhodchi et al. (2008), “Effect of various surfactans and their

concentration on controlled release of captopril from polymeic matrices”,

Acta Phar, pp. 151-162.

38

23. Saxena Prachi et al (2010), “UV spectrophotometric method for the quatitation

of metformin hyrochloride in pharmaceutical dosage form”, Oriental

Journal of Chemistry, Vol. 26(4), pp.1553-1556.

24. U.S. Department of Health and Human Services (2011), The United State of

Pharmacopeia 34 – National Formulary 29.