Debora Coas

CORRELACAo ENTRE MARCADORES CLiNICOS DE PROCESSO

INFLAMAT6RIO

Monografia apresentada como requisrto parcialpara a obten~o do tibJlo de Especialista emAnalises Clinicas e Toxicol6gicas de Pas-Graduactao em Anidises Clinicas e Toxicol6gicasda Universidade Tuiuti do Parana.

Orientador: Prof'. MSC. Fabiane Gomes

de Momes Rego

Curitiba

2005

SUMARIO

INTRODUI;:AO 7

2

2.1

REVISAO DE LlTERATURA .

PROTEiNAS DE FASE AGUDA ..

8

8

92.1.1 Proteina c reativa ..

2.1.2 Alfa-1 glicoproteina acida. 15

2.1.3 Velocidade de hemossedimenta~iio. 17

2.1.4 Correla~o entre marcadores clinicos de processo infiamatorio . 27

3 CONSIDERAt;:OES FINAlS 32

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS................................................. 34

RESUMO

Proteinas de fase aguda (PFA) representam uma resposta precoce a fase aguda deuma inlecc;iio ou injuria tecidual. As dosagens de Proteina C Reativa (PCR) e Alla-1glicoproteina acida (AGPA) e a determinac;iio da velocidade de hemossedimenta~ao(VHS) sao amplamente utilizadas em laborat6rio de Ani3lises Clinicas comomarcadores inespecfficos de processo inflamat6rio. Os diversos metodoslaboratoriais de detecc;iio das proteinas plasmaticas tem por linalidade individualizare, S8 passivel, avaliar quantitativamente tais proteinas. Varias estudos t9menfatizado a importancia da quantificac;ao serica dessas proteinas de fase aguda,pois e uti! no diagn6stico e no acompanhamento dos processos agudos resultantesde multiplas causas. Este trabalho tem como linalidade da avaliar 0 grau decorrelayao que S8 estabelece entre estes diferentes marcadores nos processosinflamatorios. Dessa forma, atraves de uma revisao na literatura, foi passivel abterinformac;oes necessarias para 0 estabelecimento desta correla~o.

Palavras-chaves: Grau de correlac;iio, Proteina de lase aguda, VHS, PCR, AGPA

1 INTRODU<;Ao

Durante 0 processo inflamat6rio alguns eventos costumam acontecer e,

muitas vezes, servem como elementos au sinais de alerta. Esses eventos da fase

aguda podem acompanhar todos as processos inflamat6rios agudas como as

cronicos. Dentre sles podem ser citados: febre, leucocitose, prote61ise muscular,

altera~es endocrinas 8, principalmente, urn aumento da sintese de diferentes

proteinas chamadas, em conjunto, de proteinas da lase aguda do soro (PFAs) ou,

simplesmente, de lase aguda.(www.cerir.org.br)

A analise especifica au em conjunto destas proteinas da fase aguda tern sido

utilizada na pratica clinica como importante indicador da presen98 e extensao do

processo inflamat6rio. Condi90es que comumente levarn a aumentos substanciais

nas concentra<;oes de proteinas de fase aguda incluem infec<;oes, traumas,

cirurgias, infartas teciduais, patalagia imuna mediad as, inflama~5es mediadas par

cristais e as neaplasias malignas. (www.cerir.orq.br)

Os diversas metadas laboratariais de explara~aa das proteinas plasmaticas

tem par finalidade individualizar e, se passivel, avaliar quantitativa mente tais

prateinas. Os exames labaratariais que estaa mais frequentemente dispaniveis em

nasso meio sao: a eletroforese de proteinas, a velacidade de hemassedimenta~ao

(VHS), a dosagem da proteina C reativa (PCR), das mucoproteinas ou da alla-1

glicoproteina acida (AGPA) e das proteinas do sistema complemento.

(www.cerir.org.br)

A rapidez e a magnitude do aumento da concentra<;iio de cada proteina da

fase aguda dependem da proteina em questao e do tipo do estimulo inflamat6rio.

Isso provavelmente esta relacionada com a quanti dade de cada proteina que €I

necessaria para participar eletivamente na resposta de lase aguda. (SERRA, 1997)

Este trabalho tem como objetivo discutir algumas proteinas da fase aguda

(PCR e a AGPA) e a VHS detalhadamente para que se possa estabelecer 0 tipo de

correla9aO que se estabelece entre estes marcadores cHnicos em diversos

processos infiamatorios. Desta forma, estabelecido em que tipos de processo

inflamatorio, qual ou quais marcadores tem ou nao seus niveis elevados, este

trabalho podera farnecer dadas para a escalha adequada do marcador inflamatorio

ideal para 0 manitaramenta de diferentes processos inflamatorios.

2 REVISAo DE LlTERATURA

2.1 PROTEiNAS DE FASEAGUDA

Mais recentemente, processo inflamatorio fai descrito como "Uma sucessaa

de altera90es as quais ocarrem em um tecida vivo quando lesionado de uma forma

que nao haja destrui\'i'io de sua estrutura ou vitalidade" (PUNCHARD, 2004).

Respasta de fase aguda e uma reayao inflamatoria nao especifica que acarre

rapidamente apos qualquer lesao tecidual. A respasta inclui mudanc;as na

concentra\'i'io de proteinas plasmaticas denominadas proteinas de fase aguda

(PFAs), algumas das quais diminuem em concentra\'i'io (PFAs negativas), como

albumina au transferrina, e autras que aumentam sua concentra~a (PF As

positivas), como proteina C reativa (PCR), amiloide A, haptoglobina, <11-

glicaproteina acida e ceruloplasmina. As PFAs mais positivas sao glicoprateinas

sintetizadas principalmente pelo figado por estimulo das citoquinas pro-inflamatorias

(interleucina-1, interleuclna-6 e fator de necrose tumoral alfa) e liberadas na corrente

sanguinea (CERON, ECKERSAL and MARTYNEZ-SUBIELA, 2005). Essas citocinas

tambem promovem alterac;6es endocrinas, especialmente mediadas pelo harmonia

9

adrenocorticotrofico (ACTH), 0 qual facilita a mobiliz8C;2IOde aminoacidos livres para

o ligado, resultando em maior produyiio de PFAs.

A sintese das PFAs tambem pode ocorrer em tecidos extra-hepaticos,

principalmente estruturas oriundas da linhagem mononuclear-fagocitari8, que podem

produzir componentes do sistema complemento e alfa-1-antitripsina.

A analise especifica ou em conjunto destas proteinas da lase aguda lem side

utilizada na pratica elinica como urn importante indicador da presenC;8e extensao do

processo inflamat6rio.

Condic;6es que comumente levarn a aumentos substanciais nas

concentray6es das proteinas de fase aguda incluem infecc;oes, traumas, cirurgias,

infartos teciduais, patologias mediadas imunologicamente, inflamac;6es mediadas

pDr cristais e as neoplasias malignas. Alteray6es moderadas das PFAs sao comuns

ap6s exercicios pesados e apos parto. Pequenas variac;oes sao freqOentes ap6s um

estresse psicologico e em patologias psiquialricas graves. (www.cerir.org.br)

A determinac;ao da concentrac;ao plasmatica dessas proteinas ajuda,

clinicamente, a avaliar a presenc;a,a extensao e a atividade do processo inflamatorio

e a monitorar a evoluc;aoe a resposta terapeutica.

2.1.1 Proteina c reativa (PCR)

A proteina C reativa e uma das prateinas plasmaticas de fase aguda. Foi

identificada no sora de pacientes com pneumonia pneumococica atraves de reac;ao

de precipita9ao do polissacarideo C da parede do pneumococo (Gram-positivo),

agente eliologico da patologia. Eo uma proteina ciclica (pentaxina), nao glicosilada,

composta de cinco subunidades globulares identicas, dispostas como discos

pentagonais unicos (Figura 1).

Figura 1

10

A proteina C reativa e produzida pelos hepatocitos e a sua sintese e

regulada pela interleucina-6.A sintese hepatica inicia-se rapidamente logo apos a

um estimulo unico. A concentragao plasmatica da PCR aumenta nas primeiras 6

horas e 0 pico de produc;:aoocorre em 48 horas, sendo que seu tempo de meia-vida

esta em torno de 19 horas. A sua concentra980 serica e constante de acordo com 0

estimulo da doen9a e refiete diretamente a intensidade do processo patologico.

Quando 0 estfmulo da produgao cessa, a concentrac;:ao cai rapidamente de acordo

com a taxa de clearance da PCR plasmatica. Em populac;:oes aparentemente

saudaveis, 0 valor medio da PCR e um pouco rna is alto do que na populac;ao de

doadores de sangue e tende a aumentar com a idade, provavelmente refletindo a

presen9a de doen9as patologicas sub-clinicas nao diagnosticada. Devido a

sensibilidade, rapidez e variagao de resposta da PCR, seus niveis sericos podem

HIRSCHFIED, 2003)

ser correlacionados com infecc;ao sub-cHnica, inflamac;:ao ou trauma. (PEPYS e

II

Os valares de PCR refletem daen,a inflamat6ria em atividade au dana

tecidual rnais acuradamente que qualquer Dutro parametro laboratorial de fase

aguda.

Os niveis de peR naG sao circadianos e nao sao afetados pel a alimenta98o.

Insuficiencia hepatica prejudica a produyao de peR, mas nenhuma Dutra patologia e

muitas poucas drogas reduzem as valores de peR, ao menDS que alterem 0

pracessa patal6gica e a grau de estimula de lase aguda. Assim, a nivel plasmatico

de peR constitui um marcador bioquimico inespecifico do processo infiamat6ria, que

contribui de forma importante para a (a) screening de doeng8s orgfmicas, (b)

monitoramento da resposta ao tratamento da inflamaC;:8o e infecgao, e (c) detecg2lo

de infecyao intercorrente em individuos imunocomprometidos e tambem em poucas

doen~s especificas caracterizada par pouco au ausemcia de resposta da fase

aguda (Tabela 1). Nao se sabe por que 0 Lupus eritematoso e outras condi96es

listadas na tabela 2 falham em desencadear uma maior produ9ao de peR mesmo

com evidente processo inflamat6rio ou dana tecidual, nem porque a respasta da

peR as infec96es intercorrentes e aparentemente intacta em pacientes nestas

condi¢es (PEPYS e HIRSCHFIELD, 2003).

12

Tabela 1. Uso clinico dos niveis plasmaticos de peR

Diagnostico diferencial/classifica<;ao de doem;as infiamat6rias:

Lupuseritematosesislemiooversus Artrite reumat6ide

Ooenca de erohn versus Col~e lJcerativa

Medidas de peR usados na rotina clinica:

Teste de screening para doencas organicas

Avaliayao das doem;:as em condic6es com atividade inflamat6ria

Artrile (reumat6ide) cronica juvenil

Artrrte reumat6ide

Espondmte anquilosante

Doefl9Cl de Reiter

Psoriase arteriopalica

Vasculites

Sindrome de Beheel

Granulomatose de Wegener

Poliarbiie nodosa

Polimialgia reumatica

Doenca de Grahn

Febre reumatica

Febre Farriliar induindo Febre Famiar do Mediterraneo

Pancreatile aguda

Diagn6stico e momotorizayao de infeC4f6es:

Endocardile bacteriana

Septicemia neonatal e meningites

Infec¢es inlercorrentes em lupus eritematoso sistemico

Infecc6es intercorrentes em leucemias e seu controle

Complicac;:Oes p6s.-0peratorio incluindo infe~o e tromboembolisrno

Fonte PEPYS e HIRSCHFIELD, 2003, P 1807.

Tabela 2. Niveis plasmaticos de peR em diferentes patologias.

Aumento da resposta da peR na fase aauda

Infeqoes1. Bacterianas sist~micas.

Fungicas

micobacterias

viral

Infec~oespor complica~6esalergicas2. Febre reumatica

Eritema nodoso

3. DoeOf;as innamat6rias Artrite reumat6ide

Artrite cr6nica juvenil

Espondilite anquilosante

Artrite psoriase

Vasculite sisl~mica

Polimialgia reumifllica

Doenya Reiter

Doenr;:a Crahn

Febre mediterrimea hereditaria

4. Necroses Infarto do miocardia

Embolizar;ao tumoral

Pancreatite aguda

5. Trauma Cirurgia

Queimadura

Fraturas

13

14

Malignidade Unromas

Carcinoma

Sarcoma

6.

7. Poucaou ausenciada resposta da peR

na fase aguda

Lupus erilemaso sistemico

Esclerodermia

Dermatomiosite

Come ulcerativa

Leucemia

Doenca de Graft·versus-host

Fonte. PEPYS e HIRSCHFIELD, 2003, p.1BOB.

Entre as diversas lun\Xies atribuidas a PCR, talvez a mais importante seja a

sua capacidade de S8 ligar a componentes da membrana celular (principal mente afosfocolina), assim como a cromatina e seus fragmentos, formando complexos que

ativam a via classica do complementa, com liberac;ao de opsoninas e eventual

fagocitose e remoyao dessas estruturas da circula9ao. E interessante observar que

a ligayao da peR as membranas celulares S8 da apenas ap6s a ruptura destas.

Essa propriedade sugere importante papel da PCR na delesa inespecifica do

hospedeiro, devido a remoyao de restos celulares derivados de celulas necr6ticas ou

danificadas no processo inflamatorio, tanto de microorganismo como do proprio

hospedeiro, permitindo, assim, a reparo tecidual. Alem disso, por sua liga~o it

cromatina, estaria implicada no processamento e remo~o de antigenos nucieares

liberados pelas celulas danificadas, impedindo 0 desenvolvimento de rea~o auto-

imune contra esses elementos.

15

Qutras fungoes atribufdas a peR seriam a inibic;6es do cresci menta de

celulas tumorais, modulac;6es da func;ao de PMN e monocitos, agregac;6es e

secrel'oes plaquetaria e inibiyao da formagiio de linfocitos T-dependentes. (SERRA,

1997)

2.1.2 Alfa-1 glicoproteina acid a (AGPA)

Urna frac;ao das glicoproteinas sericas, ricas em polissacarfdeos acidos, foi

designada par Winzler et ai. (2004), no inicio dos anos 50, como "mucoproteina",

sendo urna das primeiras fraty6es a serem isaladas e relacionadas como proteinas

de fase aguda. A denominac;ao deriva da caracteristica viscosa au "limasa"

apresentada par esta proteina durante a seu processo de purificac;ao, justificando

tambem a nome "seromucoide" dado a esta frayao (PICHETH eLai., 2002).

A alfa-1 glicoproteina acida e constitufda de 181 residuos de aminoacidos e

apresenta massa molecular de aproximadamente 41 KDa a 43KDa. Esta proteina,

tambem conhecida como "orosomuc6ide", e 0 componente quantitativamente mais

importante da frac;ao mucoproteina presents no soro, sendo a poryao carboidrato da

molecula relacionada a processos de modulagEio do sistema imune. Por possuir urn

alto teor de carboidrato (41%), e estavel e multo soluvel, passando pelo flltrado

glomerular em larga extensElo, 0 que resulta em uma meia-vida de apenas cinco dias

na circulagiio. (www.roche-diagnosticacom.br)

E sintetizada principal mente pelo ffgado, sendo tambem produzida pelos

leuc6citos e por celulas tumorais. 0 nivel de AGPA no sangue varia de acordo com

o sexo e a idade. A sua fungEio fisiol6gica e ainda desconhecida, em bora ja tenha

sido demonstrada sua ligayao a hormonios, anestesicos, antibi6ticos, psicotr6picos,

anticoagulantes, antiarritmicos, entre outros (CHMID,1989). A AGPA e uma proteina

16

de lase aguda e apresenta elevac;ao de sua concentrac;ao em respostas a estados

infiamatorios au de stress, decorrentes de infecQaes, ferimentos, cirurgias, traumas

au outras necroses teciduais (Tabela 3). Desta forma, a AGPA e usada e outras

situac;6es que levam ao stress eelular (ALTMAN et al,1990). A AGPA e um marcador

plasm-atico de elevada especificidade e reprodutibilidade.

Tabela 3. Niveis plasmaticos de AGPA em dilerentes processos

Niveis de AGPA

Aumenta

Inflama((oes

cr6nicas

Infarto do miocardia

agudas

Doem;as autoimunes

Neoplasias malignas

Obesidade

Artrite reumat6ide

Glicocortic6ides (end6genos e

exogenos)

ExerciGios fisieos

Anormalidades hematol6gicas

Febre reumalica

Diabetes Tipo I

Fonte. www.roche-chagnostlca.com.br

Diminui~ao

e. Doenyas hepaticas cronicas

Sindrome nefr6tica

Gravidez

Administraty.8o de estr6genos

Perdas proh~icasgastrointestinais

Na infancia

17

2.1.3 Velocidade de hemossedimental'ao (VHS)

Quando uma amostra de sangue e colocada em urn tuba vertical ern

repouse, as eritrocltos tendem a descer em direyao 0 fundo. A velocidade de

hemossedimentag8o e 0 teste laboratorial que made a distancia em milimetros que

as eritrocitos percorrem, islo a, 0 comprimento da quedada coluna de eritrocitos em

determinado tempo, que hoje esta padronizado em 60 minutos (LANZARA,

PROVENZA e BONFIGLlLI, 2001).

A VHS modilica-se quando ha alteral'oes que aletem as proteinas

plasmaticas, fornecendo parametres sabre 0 carater e intensidade da reacrao

organica. Tern valor prognostico, permitindo acompanhar a evoluc;ao favoravel do

quadro ou obriga suspeitar de alguma comp1ical'ao (LANZARA, PROVENZA e

BONFIGLIOLl, 2001).

Apresenta algumas limitac;6es, como inespecificidade, inconstancia, carater

tardio no aparecimento de modilical'0es no teste e ambigiiidade prognostica

(LANZARA, PROVENZA E BONFIGLIOLl, 2001).

A agregac;ao de eritrocitos suspensos no plasma e influenciada par tres

fatares: a energia livre da superficie celular, a carga eletrica das celulas e a

constantes dieletricas do plasma. Os mecanismos fisico-quimicos da sedimentayao

baseiam-se na agrega~o e consequente formayao em rouleaux dos eritrocitos. Isso

depende das caracteristicas das celulas sanguineas e dos elementos do plasma.

Normalmente, a formac;ao de rouleaux e limitada pela carga negativa dos eritrocitos,

que se repelem e nao se agregam. Essa fon;:a eletrostatica repulsiva, cham ada

potencial zeta, e devida ao grupo carboxil do acido sialico da superficie das

hemacias e se estende por ate 15nm (aproximadamente 0 diametro de duas

hemacias). 0 eleilo repulsivo dessa carga de superficie e modificado pelas proleinas

18

plasmaticas circulantes. Todas as proteinas afetam 0 coeficiente dieletrico do

plasma, mas as macromoleculas como 0 fibrinogenio e as gamaglobulinas exercem

influencia marcadamente maior. Logo, quando as concentrac;oes dessas proteinas

sericas aumentam, elas diminuem 0 potencial zeta entre as eritrocitos, permitindo

maior formaC;8o em rouleaux, levando a velocidade de sedimenta~o mais acelerada

(LANZARA, PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001).

As principais macromolEkulas que contribuem para 0 aumento da VHS em

ordem decrescente sao fibrinogemias, a alfa-globulina e a gama-globulina. As

principals macromoleculas que contribuem para retardo da VHS sao as albumina e a

lecitinas, porem naD ha correlayao absoluta entre a VHS e algumas das frac;oes

proteicas do plasma (LANZARA, PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001).

o carater tardio no aparecimento de modifica"oes na VHS representa uma

desvantagem diagnostica e e explicado pelos mecanismos de fase aguda mediados

por citocinas que levam ao aumento nas concentra90es de fibrinogenio e globulinas

nos estados infecciosos e inflamat6rios. 0 questionamento quanto a quantificagaa

do aspecto temporal dessas madifica¢es surge na pratica clinica, contuda a

complexidade dos fatores que influenciam a sedimenta9ao eritrocitaria sugere que

nao 56 a quantidade de macromoh§culas ou 0 tamanho do rouleaux contribuem para

mudan98s no VHS, impossibilitando com os conhecimentas atuais predizer

exatamente em quanta tempo as mudanc;.as no exame iraQ surgir (LANZARA,

PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001).

E sabido que a idade tem importante influencia na velocidade de

hemossedimentagao, bern como 0 sexo. Fisiologicamente, a velocidade de

hemossedimenta9ao tende a ser maior nas mulheres que nas homens,

presumivelmente essa diferen9a e causada pelos hormonios androgenos.

19

Quanta a idade, a velocidade de hemossedimentayao ira aumentar cerca de

O,85mm par hara para cada cinco anos acrescidos a idade. A causa desse aumento

ainda nao esta bern estabelecida, mas postula-s8 ser a reflexao da elevayao dos

niveis de fibrinogenio plasmatico.

A anemia tambem modifica 0 resultado do exame, uma vez que a altera920

na relac;ao eritrocito-plasma favoreee a formayao de rouleaux, acelerando a

velocidade de sedimentar.;:Bo dos eritrocitos. Muitos estudos tentaram encontrar urna

tabela pratica para corre920 da VHS segundo 0 hematocrito, porem nao ha urn

metoda eficiente de correyao para anemia no metoda de Westergren, 0 padronizado

atualmente (LANZARA, PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001).

o VHS e util no monitoramento de atividade imunologica e infiamatoria.

Doenc;as infecciosas agudas raramente causam aumento do VHS aeima de 40 ou 50

mm, na primeira hara. Valores mais altos podem estar associ ados a condig6es

infecciosas ou inflamatorias, tais como, endocardite, osteomielite, formaC;aa de

abcessos ou na tuberculose. Nao se pode, tambem, descartar a possibilidade de

alguma outra patologia estar associadas, quando val ores elevados, esperadas nas

patologias que normalmente aumentam 0 VHS, nao ocorrem. A causa mais comum

nestas situac;6es e uma diminuic;ao na concentrac;ao do fibrinogemio, urn caso tipico

e a coagula920 intravascular disseminada (SILVA, 1999).

No inicio deste sEkula, 0 teste da velocidade de sedimentac;ao das hemacias

(VHS) foi idealizada para auxiliar no diagn6stico da gravidez, sendo posteriormente

empregado como indicador de doenc;as inflamat6rias ou infecciosas e ate mesmo da

condi~o geral de saude ou doenc;a. Atualmente, mesmo com a disponibilidade de

exames complementares mais sofisticados, 0 VHS continua sendo solicitado com

muita frequemcia pel os reumatologistas, que 0 utilizam no diagnostico e no

20

acompanhamento cHnico como a artrite reumat6ide, a lupus eritemaso sistemico e a

doenc;a reumatica. 0 VHS tambem tern utilidade para Qutros especialistas, incluindo

cardiologistas, hematologistas, infectologistas e clinicos, alem daqueles profissionais

que estejam atuando em localidades com recursos laboratoriais mais precarios

(SANTOS e CUNHA, 2000).

o VHS tem side empregado no diagnostico de ampla variedade de

condiyaes clinicas, na predi9ao e na avaliac;ao da gravidade de doeng8s e ate como

urn indice garal de sauda, quando seus valores estao dentro da faixa de

normalidade. E urn teste inespecifico na documentagao de processos inflamat6rio,

infeccioso ou neoplasico, servindo tambem para inferencia de sua intensidade e,

considerando-se as limita<;6es, da resposta a terapeutica (SANTOS, CUNHA e

CUNHA, 2000).

Urn problema cHnico comum consiste na interpretac;ao de um resultado

elevado no VHS realizado em paciente com queixas inespecificas, situa90es em que

o exame deve ser confirmado antes de proceder a urn check-up clinico. Conduta

semelhante deve ser tomada quando a velocidade de sedimenta9ao das hemacias

basal de urn individuo apresentar incremento maior que a esperado pelo simples

aumento de idade. Em idosos, urn VHS ligeiramente aumentado pode ser

compativel com bom estado de saude durante periodo prolongado de tempo.

Entretanto, em pelo menos 4% de idosos assintomaticos e com VHS elevado, foi

evidenciada doen9a nao suspeitada, fato que tambem pode ocorrer com individuos

mais jovens (SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000).

Dentre as diversas tecnicas disponiveis para a determina9ao do VHS, a de

referencia e a de Westergren. Neste metodo, 1,6 mL de uma mistura de sangue

venoso mais 0,4 mL de citrato de s6dio a 3,8% sao colocados num tubo

21

trans parente com diilmetro interne de 2,5mm e graduado em milimetros. A marea

zero da graduayao fica na extremidade superior, exalamente a 200mm da ponta da

pipeta. A tecnica exige que a tuba com a amostra de sangue seja manti do

exatamente na vertical e permanec;a em repouso palo menes durante urna hera. A

leitura e dada pel a altura da caluna de plasma, no limite de separaC;:8o com as

hemacias sedimentadas. 0 resultado, expresso em milimetros par hara (mm/h),

mede a eritrossedimentay8o, hemossedimentagao ou VHS. Dentre as falhas

tecnicas que podem aumentar 0 VHS, citam-se a dernera (mais de 1 hora) entre a

coleta da amostra e a realiz8C;30 do exame e urna pOSiC;80 nac vertical no tuba de

teste. A quantidade e 0 tipo de anticoagulante usado (citralo, oxalato, EDTA)

tambem podem influenciar no resultado do exame (SANTOS, CUNHA e CUNHA,

2000).

A velocidade com que as hemacias sedimentam no tuba depende do volume

e da forma dos eritr6citos e das proteinas do plasma. 0 VHS nao mede a

viscosidade sanguinea, mas e influenciado por protefnas plasmaticas na seguinte

escala comparativa de valores: fibrinogenio, beta-globulinas, alfa e gama-globulinas

e albumina. Fatores que reduzem a sedimentayEio das hemacias incluem a rigidez e

alterac;:6es morfologicas celulares. Fatores que aumentam 0 VHS incluem estados

de hemodiluiC;:Eloe a eventual presenya de protefnas plasmaticas assimetricas e de

alto peso molecular que se ligam a membrana celular, 0 que reduz 0 potencial zeta e

facilita a formayEio do rouleaux, constituido de hemacias empilhadas e aderidas.

Dessa forma, a simples observagao de rouleaux num esfregac;o de sangue ja eindicativo de VHS anormal (SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000).

De forma semelhante a parametros biol6gicos como a pressEio arterial e a

temperatura corporal, a velocidade de sedimentagEio das hemacias normal varia

22

dentro de limites que dependem da faixa etaria, sexo (tabela 4) e outros fatores. 0

VHS pode aumentar em condic;oes fisiol6gicas, incluindo a menstruac;ao, a gravidez

e a envelhecimento. Saba-s8 que 0 VHS e influenciado par niveis de hematocrito,

hemoglobina, satura.,ao de transferrina e ferro s';rico (SANTOS, CUNHA e CUNHA,

2000).

Tabela 4. Valores de referencia de VHS.

Valores nonmais do VHS (Metoda de Westergren)

Grupos etarios Maculino Feminino

Recem-nascidos <2mm <2mm

Adultos < 10mm <20mm

Idosas <40mm < 50mm

Adaptado de Wetteland, 1996

o VHS pade ser utll na documentayao de processos infecciosos,

inflamatorios ou neoplasicos, na avaliac;ao do grau de atividade ou da extensao da

doenc;:ade base 8, em alguns casas, da resposta a terapeutica instituida. Apesar de

inespecifico, a VHS e indispensavel na investiga980 e acompanhamento de cases

de artrite temporal ou de polimialgia reumatica, orientando a tratamento mesmo

antes do resultado de eventual biopsia (SANTOS e CUNHA, 2000).

A normalizac;ao do VHS pode ser urn marcador de boa resposta ao

tratamento de doen9as subagudas e cr6nicas como tuberculose, endocardite,

mieloma multiplo, linfornas e doenc;as reumaticas, al8m de alguns tipos de cancer

(SANTOS e CUNHA, 2000).

23

Ao S8 interpretar urn resultado do VHS, deve-s8 considerar que nem sempre

esta elevado em individuos doentes e que pode atingir niveis de 35-40 mm/h em

idosas saudaveis. Urn VHS dentro da faixa de normalidade tambem pode ser

observado em pacientes com doenc;a em atividade, fen6meno possivelmente

relacionado ao efeito de medicamentos, diferen~as individuais na fun980 hepatica ou

eventuais alterac;6es eritrociticas. 0 VHS tam bern pade estar falsamente elevado, na

ausE,"ciade inflama~iio ou infec980, em pacientes com anemia (SANTOS, CUNHA e

CUNHA, 2000).

As condic;6es cHnicas mais frequentemente associadas com aumento do

VHS estao listadas na tabela 5. Entre as explicayaes passiveis, destacam-se a

hemodilui~iio (anemias agudas ou cronicas), 0 aumento de proteina de lase aguda

(erisipela, doenc;a reumatica), a presenr;:8 de proteinas plasmaticas anormais

(mieloma multiplo), 0 aumento de imunoglobulinas (processos infecciosos ou

inflamat6rias) e urna associa~o desses mecanismas (neoplasias malignas). Valores

de VHS muito elevados (>80mm/h) raramente sao 0 unico indicador de neoplasias,

inflama90es ou infec90es graves.

Tabela 5. Condi!yoes associadas ao aumento de VHS.

24

Condi<;iies anormais associadas a aumento do VHS

Alcoolismo

Anemias graves

Artrite temporal

Artrite gotosa

Artrite reumatica

Cancer renal

Canceres metastaticos

Cirrose hepatica

Doenyas inflamat6ria pelvica

Endocardite infecciosa

Erisipela

Esclerose sistemica progressiva

Fasclite eosinofilica

Febre reumalica

Hepatite autoimune

Hipertiroidismo

Hipotiroidismo

Infarto do miocardio

Insuficiencia renal cr6nica

Leucemias

Linfomas

Lupus eritematoso sistemico

Mieloma multiplo

Mixoma atrial

Osteomielite

Polimialgia reumatica

Queimaduras graves

Sitilis

• Sindrome de Dressler

Tireoidite autoimune

Traumatismo organico grave

Vasculite alergicas

Fonte. SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000

Tabela 6. Condi90es associadas a altera9ao dos val ores de VHS.

Condic;6es que dificultam 0 aumento do VHS

Anemia falcifonne

Coagula~ao intravascular disseminada

Coqueluche

Esferocitose hereditaria

Hipofibrinogenemia

Insufici~ncia cardiaca congestiva

Policitemia

Usa de antiinOamat6rios

Fonte. SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000, p. Irreg

Alguns individuos portadores de doeng8s graves podem apresentar valores

de VHS dentro da faixa de referencia normal. Pacientes com doen98 de base que

aumenta a sedimentac;:ao das hemacias tarnbam podem ter VHS com resultado

dentro da normalidade devido a concomit€mcia de condigoes listadas na tabela 5. As

principais causas que podem falsear 0 resultado do VHS, impedindo seu aumento,

incluem a perda da deformabilidade das hemacias, a poliglobulia e a diminui9iio de

macroproteinas circulantes, incluindo 0 fibrinogenio (SANTOS, CUNHA e CUNHA,

2000).

A insuficiencia cardiaca congestiva tern sido tradicionalmente citada como

causa de reduyao na velocidade de sedimentac;ao das hemacias. Entretanto, um

estudo recente registra resultados abaixo de 5mm/h em apenas 10% dos casos com

ICC, tendo os menores val ores do VHS ocorrido em pacientes com maior

comprometimento hemodinamico, 0 que implicaria em pior progn6stico. Devem-se

ressaltar que a eventual concomitancia de processos inflamat6rios ou infecciosos

25

26

pode normalizar ou mesmo elevar as valores de VHS, cases em que seu papel

prognostico na insuficiencia cardfaca tambem estaria comprometido.

Ao contrario da maiaria das doenQas infecciosas agudas, na coqueluche nao

ha desenvolvimento da resposta de fase aguda, a que pode justificar as valores de

VHS normais, registrados com frequemcia nessa virose (SANTOS, CUNHA e

CUNHA, 2000).

Alguns individuos portadores de doenc;as graves podem apresentar valores

de VHS denlro da faixa de referemcia normal. Pacientes com doenya de base que

aumenta a sedimenta\'iio das hemacias tambem podem ter VHS com resultado

dentro da normalidade devido a concomitancia de condic;6es listadas na tabela 6. As

principais causas que podem falsear 0 resultado do VHS, impedindo seu aumento,

incluem a perda da deformabilidade das hemacias, a poliglobulia e a diminuiyao de

macroproteinas circulantes, incluindo a fibrinogEmio (SANTOS, CUNHA e CUNHA,

2000).

Tabela 7. Niveis de VHS em diferentes situac;:oes clinicas.

Niveis de VHS

Etevado Diminuido Normal

· Infea;;6es bacterianas . Policetemia · Processos funcionais· Processos

psiquiatricos

· Hepalite aguda e crOnica I' Hemoglobinopatias · Doen.-;as de carc'lter

· Pancreatites r EsferocitosedegenerativDS

(esclerose,aleroma,

artrose)

· Comes I' Altera,oes morfol6gicas dos 1eritr6cilos

· Peritonites I· Insuficiencia cardiaca i. Coqueluche

27

Processos inflamat6rios. Cardiopatia congenita

agudos e cronicos

Febre reurnatiea

Lupus

sistemico

Vasculites

Dennatomiosiles

Anemias intensas

Leucemias

Linfomas

Sindrome nefrotica

Glomerulonefrite aguda

Pielonefrite

Tireoidites

Mieloma

Crioglobulinemia

Macroglobulinemia

Necrose

(cirurgias, queimaduras,

quimioterapia

radioterapia)

Usa de heparina

eritematoso

tecidual

Desnutric;ao grave

Lesoes hepaticas graves

Usa de antiinflamat6rio

superiores

complicada

Gastrite

Ulceras

Apendicites

primeiras 24 haras

Parasitoses intestinais

Parolidile epidemica

• Telano

Gastrenterite aguda

Mononucleose

infecciosa

InfecC;oes vias aereas

nao-

Pneumoconiose

Enfisema

Asma

Epilepsia

Doenc;a de Parkinson

Intoxicac;oes graves

Fonte. LANZARA. PROVENZA e BONFIGLIOLl, 2001, p. 239 240

2.1.4 Correlac;iio das tres proteinas de lase aguda

Em resposta a diferentes tipos de agressao (qulmica, fisica ou biologica), 0

organismo estrutura urn processo inflamatorio local, necessaria para cura e

reconstitui~ao dos tecidos afetados. Na fase aguda da inflamatyao ocorrem

alteratyoes vasculares, humorais, neurologicas e celulares, as quais se manifestam

por dor, calor, rubor, edema e perda de fun.yao. A RFA, correspondente sistemicos

da inflamatyElo, e definida pelas alterar;:6es metab6licas, neuro-humorais e

imunol6gicas, decorrentes da ativatyao de macrofagos e aumento da Produ980 de

cltocinas e outros mediad ores.

28

Independente da causa desencadeante, na RFA ocorre aumento da sintese

hepatica et consequentemente, dos niveis sericos das proteinas de fase aguda.

Essas protefnas, que incluem fibrinogenio, ferritina, proteina C reativa, haptoglobina,

ceruloplasmina, C3 e C4, alfa-1 antilripsina e amil6ide serico A, as quais tem seus

niveis aumentados de forma proporcional a intensidade da agresseo e da destruir;ao

tecidual. A sedimentaC;80 das hemacias e facilitada par proteinas plasmaticas como

o fibrinogenio, que neutraliza as cargas negativas nas superficies das hemacias,

permilindo sua agregagao sob forma de empilhamento, mais do que de forma

individual. Assim, na RFA 0 aumento do nivel serico de fibrinogenio promove urn

aumento no VHS. Na RFA, a proteina C reativa e urn exame laboratorial mais

sensivel, porque tern uma relaC;8o temporal muito estreita com as niveis de IL-6 e

Qutros marcadores da inflamac;ao, como 0 fibrinogenio.

Muitos autores consideram que a aumento do VHS constitui-se no principal

sinal biol6gico de inflamayao, sendo a exame empregado como metodo de

rastreamento e de documentar;ao de sindromes inflamat6ria. Entretanto, ° VHS

pode permanecer dentro da faixa normal, mesmo na vigencia de inflamar;ao, devido

a condir;6es previas do paciente, incluindo poliglobulia e hemoglobinopatias.

Alem disso, pacientes com hem61ise ou coagular;ao intravascular

disseminada podem ter VHS normal, devido a redugao de haptoglobina ou de

fibrinogemio, Qutros fatores que a infiuenciam sao menor sintese (insuficiencia

hepatica) ou 0 aumento das perdas (intestinal ou renal) de proteinas de fase aguda.

Assim, as valores do VHS resultam de tendencias opostas, sen do muitas vezes

necessaria a determinar;80 concomitante da VHS e de diversas proteinas sericas

( SANTOS, CUNHA e CUNHA, 2000).

29

o Diabetes Mellitus constitui urn fator de risco independente para a

desenvolvimento da aterosclerose ainda sao poucos compreendidos, mas

numerosas observagoes 5uportam a teori8 de que a inflamag8:o cranica esteja

envolvida no processo de progressao das alterayoes vasculares. Estudos recentes

tem demonstrado que a aterosclerose nao e simplesmente uma doen~a de dep6sito

de lipideos e que a inflama~o tern papel fundamental na iniciayao, progressao e

desestabiliza~ao do ateroma (PICCIRILLO et aI., 2004).

Os diabeticos podem apresentar niveis elevados das proteinas de fase aguda,

como a proteina C reativa, a alfa 1 glicoproteina acida e 0 fibrinogenio, cujo

significado difere dependendo do estagio da doen~. No inieio da doenc;a, a reac;:ao

inflamat6ria resulta em urn aumento de citoquinas, incluindo 0 fator de necrose

tumoral (TNF-a), a interleucina 1~ (IL 1 ~) e a interleucina 6 (IL 6), que apresentam

uma inter-relac;ao com as proteinas de fase aguda. Com a evoluyao da doenya, a

persistencia destas proteinas em niveis acima do normal representaria um estado de

inflama9ao cr6nica leve que poderia ser urn dos fatares responsaveis pela

aterosclerose acelerada desta populat;ao. Recentemente, foi demonstrado aumento

da peR em pacientes diabeticos tipo 1, associ ado a uma maior espessura da

camada intima endotelial, que e considerado urn indicador de aterosclerose pre

clinica (PICCIRILLO et aI., 2004).

A proteina C reativa aumenta em resposta a varios estimulos e seu papel como

urn marcador de risco para 0 desenvolvimento de doen98 cardiovascular tern sido

investigado em pacientes diabeticos e em individuos saudaveis (PICCIRILLO et aI.,

2004).

A alfa-1 glicoproteina acida tambem pode estar aumentada nos pacientes

diabeticos como um marcador da inflama<;ao, seu papel ainda nao esta bem

30

definido, mas sabe-se que envolve regulay80 da resposta imune. Guillot e

colaboradores descreveram recentemente, que a o1-GPA seria necessaria para a

manuten<;ao da permeabilidade capilar normal do mesenterio enos glomerulos

renais (PICCIRILLO et ai, 2004).

Fica evidenciado assim, que as diabeticos apresentam niveis maiores tanto

da PCR, quanto da a1-GPA (PICCIRILLO et aI., 2004).

o diagnostico de apendicite aguda e clinica, com base na historia da

molestia enos achados ao exame flsico. Alguns individuos, entretanto, podem

apresentar sinais e sintomas pouco caracteristicos e as dificuldades diagnosticas

ainda conduzem as cirurgioes a realiz8<;.30 de laparotomias desnecessarias. A real

importancia dos testes laboratoriais complementares para 0 diagnostico da

apendicite permanece controversa. Para as casas de dificil conclusao diagnostica,

os exames laboratoriais podem se tomar uteis, diminuindo, por conseguinte, a

incidemcia de erros (CARVALHO et aI., 2003).

o estudo realizado no Hospital das Clinicas da Universidade Federal de

Uberlandia, MG, em pacientes submetidos a apendicectomia por suspeita de

apendicite aguda, cujas amostras de sangue foram feitas dosagens de protein as

aguda e leucograma (CARVALHO et aI., 2003). A utiliza,ao da PCR e mencionada

principal mente apos 6 a 12 horas do inicio dos sintomas. A elevaC;ao da peR

aparece no presente estudo como alterac;ao significativa quando comparados aos

demais exames estudados, principal mente em individuos com mais de 24 horas de

quadro sintomatico, apesar de inespecifica (CARVALHO et aI., 2003).

NaD se observa importancia significativa da VHS nos casos de apendicite

aguda. Apesar de ter importancia na vigencia de proceSSDS inflamatorios com

31

durac;:ao superior a 24 haras, a VHS pode permanecer elevada ap6s a resolUr;80 do

quadro (CARVALHO, et al., 2003).

o presente estudo nao observou rela~o entre 0 tempo de evolug8o dos

sintomas e a elevagao dos niveis da VHS. Os niveis S8 elevam ap6s 24 haras de

evolugao, mas a maior parte dos pacientes permanece com valores dentro da

normalidade. A VHS mostrou-se, ainda, exame de sensibilidade e especificidade

baixas, 0 que nos conduz desconsidefi3-la na propedeutica de cases suspeitos de

apendicite aguda (CARVALHO et aI., 2003).

Nao foram encontrados estudos avaliando a importancia da AGPA no

diagn6stico da apendicite aguda, mas par ser referida como indicador alterado

precocemente na presenc;a de processos agressores aD organismo, mesma antes

do aparecimento de sintomas, acredita-se por bem investigar se ocorre alterag6es

nos casos suspeitos. Os pacientes envolvidos neste estudo nao apresentaram

elevay6es significativamente importantes dos niveis da AGPA, mas estas ocorreram

com maior frequencia em relac;ao ao aumento da VHS com mais de 24 horas de

evoluc;ao sintomatica. As baixas sensibilidade e especificidade, no entanto, nao

sugerem que sua dosagem elemento promissor no auxilio no diagnostico da

apendicite aguda (CARVALHO et aI., 2003).

Alterag6es da PCR sao signitivamente mais frequentes para os casos de

apendicite aguda em rela,ao ao leucograma, a AGPA e a VHS, principalmente para

casos com tempo de evolu,ao superior a 24 horas. As dosagens da VHS e da AGPA

encontram-se alteradas em pequenos nfveis e nao auxiliam no diagnostico da

apendicite aguda.

o leucograma e a dosagem da PCR sao exames de boa sensibilidade e,

apesar da especificidade reduzida, devem ser considerados na propedeutica de

32

todos os cases suspeitos de apendicite aguda. Valores aumentados, entretanto,

devem ser somados e naD substituir a avaliayao clinica do medico examinador

(CARVALHO et aI., 2003).

3 CONSIDERAC;;OE FINAlS

As proteinas da fase aguda refletem a presenya e a intensidade do processo

infiamatorio 8, par essa razaD, tern sido usadas na pratica cHnica como guias no

auxilio diagnostico e na orientayao do tratamento. No entanto, e importante destacar

que nenhum exame laboratorial isolado define uma doenc;a especifica e dessa forma

a interpretayao desses testes laboratoriais deve sempre acompanhar uma hist6ria

clinica e urn exame fisico adequado. (www.cerir.org.br)

Em algumas doenyas podem ser correlacionadas as proteinas da fase

aguda, cnde apenas duas entre elas aumentam, mas dificilmente as tres. A

desvantagem e a baixa correla~o entre as tres diante de uma doen<;a inflarnatoria,

dificultando urn possivel diagnostico, ja que algumas sao inespecificas.

Em nosso meio, infelizmente, 0 metodo mais comumente utilizado para

pesquisa de PCR e 0 da aglutina,ao em latex, teste semiquantitativo que nao

permite avaliar com a sensibilidade devida a flutuac;ao dos niveis da proteina

causada pela varia<;ao da atividade inflamatoria. Testes mais sensivel, como a

nefelometria e 0 ELISA, tem sido introduzidos recentemente, permitindo avaliar

discretas alteragoes nas concentragaes de PCR (SERRA,1997).

A determinar;ao da AGPA e um teste mais especffico, tecnicamente mais

exato, podendo ser aplicado na rotina laboratorial, sendo necessario, entretanto,

uma maior divulga,ao junto a classe medica (PICHETH et aI., 2002).

33

o VHS deve ser usado apenas como auxiliar no diagnostico, tratamento e

acompanhamento de diversas condic;:6es cHnicas. Sendo urn exame inespecifico,

nao dave ser usado como indice geral de saude nem como metoda de rastreamento

em pacientes assintomaticos au com queixas vagas (SANTOS, CUNHA e CUNHA,

2000).

34

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

- PEPYS, Mark B.; HIRSCHFIELD, Gideon M.; C-reactive protein: a critical update.

The journal 01 Clinical Investigation, London, V.111, n.12, p. 1805 - 1812, june.2003.

- SERRA, Celia Regina Barrientos. Contribui,ao das proteinas de lase aguda na

monitoriza,ao das doen<;as reumaticas. Revista Brasileira Reumatologia,V37, n.3, p.

152 -156, mai/jun.1997.

- PICCIRILLO, Laura J.; GONCALVES, Maria de F. R., CLEMENTE, Eliete L. S.;

GOMES, Marilia de B. Marcadores de Inflama9aO em pacientes com Diabetes

Mellitus Tip01. Arq Bras Endocrinol Metab, Rio de Janeiro, VA8, n.2, p. 253 - 259,

abril. 2004.

- CARVALHO, Bruno Ramalho; FILHO, Augusto Diogo; FERNANDES, Cleiton;

BARRA, Cristiane Borges. Leucograma, proteina C reativa, alla1 glicoproteina acida

e velocidade de hemossedimentac;ao na apendicite aguda, Arquivos de

gastroenterologia, Sao Paulo, VAO, n.1, p.irreg, jan/mar. 2003.

- CAVASSOLA, E. P., ROTTA, L. N. Correla,ao entre marcadores de Fase Aguda na

Doen<;a Reumatica. LAES & HAES, V.145, p.irreg., out/nov. 2003.

- Correla,ao entre as Determina,ao de Alla-1 glicoproteina ACida e Mucoproteinas,

Roche in News. Disponivel em: http:// wwvv. rache-

diagnostica.com.br/roche in news/web/lnNews a/artigo cientifico.asp.

Proteina C Reativa, Diagnostico da America. Disponivel em:

http://wwvv.diagnosticosdaamerica.com.brJexames/proteina_c_reativa.shtml. Acesso

em: 12 lev. 2005.

- Velocidade de Hemossedimentayao, Diagnostico da America. Disponivel em

http://W.WIN.diagnosticosdaamerica.com.br/exames/velocidade hemossedimentacao.

shtml. Acesso em: 12 lev. 2005.

35

- LANZARA, Graziela de Almeida; PROVENZA, Jose Roberto; BONFIGUOU,

Rubens. Velocidade de hemossedimenta~o (VHS) de segunda hora: qual a seu

valor? Ver Bras Reumatol, VA1, nA, p. 237 -241, junlago.2001.

- PICHTH, Geraldo; BRESOUN, Paula L.; JUNIOR, Osmar Pereira; JAWORSKI,

Maria Cristina G.; SANTOS, Celso M.; PINTO, Adriana P.; SCARTEZINI, Marflia;

ALCANTARA, Vania M.; PICHETH, Cyntia M. T. Fadel. Mucoproteina versus Alfa-1

glicoproteina acida: 0 que quantificar? Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina

Laboratorial, Rio de Janeiro, V.38, n.2, p. 87 - 91, 2002.

- SANTOS, V. M. dos; CUNHA, S. F. de C. da; CUNHA, D. F. da. Velocidade de

sedimentayao das hemacias: utili dade e limitagoes. Revista da Associat;:ao Medica

Brasileira, Sao Paulo, V.4S, n.3, p.irreg, jul/set.2000.

- TAVARES, Laura Nascimento; SZAJUBOK, Jose Carlos Mansur; CHAHADE,

Wilian Habib. Exames laboratoriais da fase aguda do sora em doeng8s reumaticas,

2001. Disponivel em: www.ceriLorg.br/revistas/marco2001/exameslabS.htm.