defining protease specificity with proteomics: a protease with a dibasic amino acid recognition...
TRANSCRIPT
�������� ������ ��� ��� �� ��� ����� ��� ������ ��� � ������ ���� � �� �� �������� �� �������� �� � �� ����� ������������ �� ����� �� ����������
��������� ������� �� ������� ��� ������ ����� �� �������� ��������� �� ����������� ��� �������������� �� ���� ������� � ���� ������ ��������� �� ���� ����������� �� �� ������� �� ������� ������������ �������� �� �������� ���� � ��������� ������� ������ � ���� ������� �� ��� ����� �� ������ �� � ����������������� ��� � ����������� ���� ���������� ������ ����� ����������� ���������� �� � ���� ����� �� ���������� �� ����� �� �������� ��������� �������� � ��� �� ���������� �����! ������� ����� �� "��#! ��������� ����� �! ���������� ����� $� ��� ��������� ����� %& ������ ���� ������� $�� ���� ������ ��������� ����� ��� ����� ������ � ���� �� � �������� ����� ������ � ������ ��������� ������! ��������� ������� ������ �� �� ������ ����� � �� �������� � ���� '�� ������ ������ �� � ���� �� ������� ��� �������� $� �������� ����� �� �������� ���� �� ��� �� �� �������! ����� ���� ���� �� �� �������� ������ ���� ��������� � � �� ���� ������������(������������� ������������ ��� ���� ��� �� ��)����� �� �� ���� ������ *������� �� ��������� ������ �� �� ��� �������� �� �� ������ ���������� � ������� ����� �������� ������������ �� �� ���� ������ ����� � $�� �������� �� ���� ������� ��������� ������ �� ���� ���� �� �������� � �� ���� �������� ��������� ������������ � ������� ������������ ������ *��������� ! ��� ������ ������ � ������� ����� � ��� �� ����������� �� ��� ��� ����� ���������� ������ ������ ��������� ����� �������� ��� ������� ���� ����
�������� ��������� ( ������� �������� ( %��������� +, -./&
������� ������
�� ���� ������
������� ������
���� ���������
���� !"����
���� #�$
#% ��&�� '(#����
&"������� �� 0��������� 1��������� 0����� ! %������� 0��������� %�������!�������� �� %�������!2�������! �#3"������ �� ����������� �������� 4�������5������! 0�����������! �#
� )���� ��
������ �� �������� �� �� ���� ��������� �� �� ��������� �� �� ��������� ���������� �� ��� ����������������� ����� ���� �������� �� ������� �� ��������� �� � ��� ������! �� ��� ����� � ����� �� ������ �������� � �� ������ ����� �� ��������� %��� �������� �� ������� �����! ��������� �������� �� � ����6&! 37! ���������� �� � ������� ��� ������� �����! ���!8�* � 8�* ������ 6-7 �� ������ �� �� ������ �� ���������� �� ���� � �� �� �� ������������ �������������� 9���! ������ �� 4�% ����� ����� � 5�:� 6/!.7;� *��������� ! ���� ������� ������� �� ����� ����������! ����� �� $����� ��� 0������� �����! ��������������� ������ ������� �������� ��� �� ������� ��� ���� �������� � �� ����� �������� �� �������������! ��� ������ ����� �����! ����� ������� �������������� ����� ������ ������� & ��� 3 6<! =7� 0������
������� �������� �� ��������� �� ���� ��� ������������ �� ��� ���� �������� �� )������� �� �������� ����������� ��������������� *��������� ! ����������� �� ��� �� �������� ���� ������� ��� �� ��������� ��� ���������� ��� ����� ��� ������� ���������� �� ����� ����� ����� �������� ����������$���� �� �������� � ���� ��� � ���������� ������ �������� �� �������� ������� �� ������ �������� ����� ����� �� ������ �� ��������� ���������� 8����� ! ������ ������ ������ ���� ���� �� �������������� ���� ����� �� �������� ���� �� ���� ���������! �� ����� ������ �������� ����� ���� �� � �� �������������� ��� �� ���������� ����������
'�� �� �� ��>�� ��������� ��������� �� ���������� �� �������� 9�������� ����������! ���������� ������� �������$ ��������; �� �� �������� ������ ���������� � ����� ���� ����� �� �� �� ������� ��� �� �� � ���������� ��� ��������� �� ���� ��� ���! ��������� !��� ��� � ���������� � � ����� �� ������������ ������ 6?! @7� *��������� ! �� �� ������� � ��� ��������� ��������� �������� ���� �� ������� ����������������� � ����� � ����� ��� ��� ���� ��������� ��������� ��� ��������� � �� ������ � ��� 6&A! &&7�
#��������� �� "�� 5� "���� 'B5�����! "������ �� 0���������� ! �������� �� %�������! 0���� 5������ +��!%������� %'&< =�:! �#*������ ����C������������+� �//�9A;�&=A-�.@//.@
������� ������ &@@@! ��! 33/&D33/= 33/&
E �8,+F�G52 G����� ���2! <@/.& ��������! &@@@ A&=-�A?-.(@@(&&&&�33/& H&=�.A��.A(A
����� ����$��*
�������� ������ ���� ���������� �� �� �������� � ��� ������� ��� �������� �� ��������� �� ���������������� �� ������� � ���� ���� ��������� �� � ��������� �� �� ������������ ����������� �� ������� �������! ����� ���� 6&37� 8� ��� ���! �� �������� ��������� �� ������� �� ��� ������� �������� � ���������� � ��� �� ����������� ����� ���������������� ������ �� �� � ���� ����! �� ����� �� �������� � ��� �� ���������� �������! ������� ��������� ����� ��������� �� ������� ������ ����� ����������� 5������������� �� �� ���� �� ����� ���������� �� ���� ���� ��������� �������� �� � ������ ������� ��� ������� ��� �� ��� ���������� �������� ����� ���� ���� ���� �� �� ���� ����������� � $�� ������� ��������� �� ��� ������ ��� ���������������� �� ���� ��������� ��������� ������� ������������
$ ,������� ��� �����
$%� -� ����� ������
$�� �� �� ������� ������ ���� ���� %,&-// 6&-7 ����� � ����� ��������� ��� �������� ����������� $�� � ���� ������ ��� ��������� ��� %,&-// ����� �33 ��������� ��������� ���� ��� � ��� ���� I� J���� 6&/7� "������� �� ������ �������� �� �� ���� ���� ���� ����������� ��������� 9J� #�������! �� I�����! *� ����!*� ����! �� �������� ��� 5� "� '�5�����! �� ���������;� 0������ ���� �������� �� ,0 ������! 2 =�3! ��J�������� ������ ��������� &A �� �� &A �� ���� 6&37������ ���� ��)������ ��������� �54 ����������� ���� ������� ������� � ������� ���� ���������
$%$ ���� ������
I�� ���� ��� �� %,&-//! %,&-// � ���� ��� %,&-//�������� �����! �������� ������� ���� ������ & �� &AA��� & ���� �� ����� �������� ������ ��� ����� � -=�5��� ������� � �� *<AA �� A�. ������ ���������� 8� �������! %,&-// ��� %,&-// ��������� ����� ���� ����� ��� *<AA �� &�A � -=
�5 � ���� �� ���� ������� ������������� $� ������ �������� �����! - �� 23'3 �������� ���� ����� ������� �� *<AA �� A�. �� ,0 ��������� ��������� �������� ��� � ������ <A ��� ������ ����������� $� ������ � ��� ���� ���� �������� �������!������������� ���� ����� ����� �� ,0 ������! 2 =�3!���� ������ & �� /A ��� �������� ,0 ������! 2 .�A�I�������� ��������� � -=�5 ��� <A ��� �� ������ �����>���� � 2 -�A ��� 25�! ��� �������� � -=�5 ��� ������� -A ���� 8� ��� �����! ����� ���� �������� � -=�5� ������������ � . AAA �� ��� &. ��� ����� � K,*�&A�.AA ���� ��� 0������ K3�3& ���������! ������
���� �� �������� A�@L J�5� ��� �������� � ������������� � /�5� I�� ���� ���� �� ����� ��������! � �������� ��������� ������ �� ����� ���� ������ ������� ����
$%. !����� ���������
5��� ����� ���� ���������� �� . �, �� � ��� ������ 8 9@ �����! 3L �(� $���� :�&AA! 3L �(� 3�������������! 3L�(� *������� -�.D&A! ? �� ��� ���� ������� � ���������; ��� �������� ����� �� �%+ %����� &.A ��� / �3A � � ���� ��� /A � ������� �� ���� %����� ���� ������������M�� ��� ����� � D=A�5 ���� ����
$%/ 0������������ ��� ��������
$�������������� ��� ������������� ��� ����������������� �� ��������� �������� 6&.D&?7� 8����������2 ������� ���� 92 /D=; ��� &3D&/L ������� ����9*�����������������! 0��������������; ���� ���� ����� ���� ��� ������ ����������! ��������� � *��� ��������� ���� ���� ������ ������ ������� ����������������� ���� ���� ������ ��� 5�������� 0������� 0����
$%1 )���� ��������
���� ���� �������� �� ��������� �������� 6&<7 ��������� ���� ��� ����� ��������3" ������� �� /�A 9��������! J������������$ ��! �#;� '�� ����� ��� ����� � N�������� ���������� �� ��������� �� %,&-// � ���� ����� ������� � �� ���� ������ �� � ���� ���� ���������� ������ ���� ���������� � �� �������� � ���������� � ���� 8����� ���� ������ � *����������� �� .�A ��� �������� ��� �������
$%2 ,��� ��� �����
����� ���� ������������ ��� ������������� ������������ ���� �������� ��������� �� ��������� � ���� � ��� 6&@7� I�������� �� ��� �������� �� ������� ������ ��� ��� � ���! ����� ����� ���� ������ �������� 43 ����� 9A�. �, ��� ������;! ������ ���� ������� ���� ��� ����� �� & �, �� .AL �������O .L ���������� ������ ��� � ����������� ������������� ������� ���� ���� �������� ��� ������� �� ����� �� ,5$��������� ������������$'I �������� 9���������!���������! �#; ��� �� ��������� ������O ������� �������! &3AA GP ���� ������! /<D.3 GP ���������� ���!&AAD3AA ,(�P ������ ��������! ?A�5� "�� ���� ��������� �� �� /AAD&=AA ���� ����� ��� � � -A ��� ������������ ����������� $� ������� ����� ������� ������� � ����� �������� ����! �� B���+� %�)�����B ��������� 9���������; ��� �����
33/3 �� *���� � ��� ������� ������ &@@@! ��� 33/&D33/=
$%3 ������� ���� ����
$�� ����������� ������� ������ �� � �� ��������� ���� � ������ �� ������� ����������� J508 �������� ��� ������� ������ ����� �� �������� ������� ���%�I� �� �� ������ �������� ���� �� ���������63A7�
$%4 '��� � ���5���
8�����������! ����� �������� ��� ����� ��������)������� ���� ������� �� �� ��������� 6&=! 3&7�
. ������
.%� ��� �� � �&�� ���������� �������� �&��� � �� ������6 ������������ �� �����
� ���� ����� �� ���������� ���� ��������� ���������������� � �������� ��� � �� �������� �� ���������� ������������� ������� 9��� ; �� �������� �� � ��� ����� �� �� ������� �� ������������������ 6@! &37� �� �������� ������� �� ���������������� �� ����� � ��� � ���� ����� � ���� �������� ��� ������ �� �������� ��������� � �� �������� ��������� ��������� *���� �� ����� ��� �� ��������� �� �� � ���� ����� �� ����� �� ����� � ��������� �� ����� �� /A! /.! <. ��� <= �"� ��� � ��.�-A! /�?.! /�=. ��� /�@=! ��������� 9I��� &;� $� ����������� �������� �� �� �������� �� ���� ��������������� ��� �������� �� �� �������� � ���! ������ ���� ��� �� ����� ��������� ������� �� ����� ������ ����� �� ��������� ����� � ������ ��� ���������������� � ���� *��� ��� �� ������ ���� ���������� �� ����������� ����� ����� �������� �� ����������! ������ ��������� �� ���� �������� ������������ ��� �������� �� �������� 9I��� 3;�
.%$ 0�� /78 /18 21 ��� 23 "�� ������ ��� ����� �� �� ������� ����� ����8 ����� ����� ������� �����8 � ����� ������ � � �� �� " � +����&� �����
$� �������� �� �� �������� ��������� ������ ���������� ����� ���� ���� ������� ����� ���� ����� ����������! �� ������� ��� ���� ������� �� ������� ��������� ��� �� ����� �� ��� ���� ������ � ��������� ����925�; �� � �������� ������ *��������� ! �� ���� ���� �������� ������� �� ��������� ����� ����� 4�%! �������� ������� ����� �������� 6337! �� 0�*! � ������������� ����� �� �������� �� � ����� �� �������������������� �������� �� ������������� ��� ����� �� ���� 63-7� I����� - ����� �� ���� �� ���� ������������ ���������� ������ �� �� ����� ������ ��)������! ��������� �� ���� �������� �� �� �� �� �
������� ������ &@@@! ��! 33/&D33/= "������� ������ �������� ��� �������� 33/-
������ �% "������ �� ����� �� ����� ��������� ��������� �� �� �������� � ���� ������� ������ ������ � ���� ���� ��� ����� � ����� ��� ����� �� ������ ��� ��������� �����! ��������� � 9�;! 9�; %� &!������ �����P 3! *$� � ����� � ������P -! ����� ���������� ������� �� -A% ��������� ����� %&�� 9�;! 9�;!%� &! "��#P 3! ��������� ����������� ����������������P -! ����� �� �������� ������� �� "��#��9�;! 9�; %� &! -A% ��������� ������ %&P 3! ���+,P-! ����� �� �������� ������� �� ��������� ����� ���9�;! 9�; %� &! ������� ����� ������P 3! ����� ���������� ������� �� ��������� ����� $��� *������� ���� ������ ������ ����� ������ �� ��� ������������ �������� �� � ���� ��� ����� � ������ ��������� ��������� ����� �� �� ������! ��� ������ �� �� !������
������� ����� ������� 9�� ������������ �� ���� ������� �� ��� �������� ����� ���� ��������� ���� �������� ���������;� �� �������� �� �� �������� ���� ������ �� ���������� ������� �� �������� �� ���������� � ����
.%. )������ ��� � �� ���������� �� ���� ���� �������������
$� �������� �� �������� �� �� ������! � � �� ���������������� ������ ��� ���� ��� %����)��� �������� �������� �������� ���� ������ � ��������� ����
33// �� *���� � ��� ������� ������ &@@@! ��� 33/&D33/=
������ $% +���� �� ���� ��� ������� �� ����� �������� �������� �� �� ����� �� ������ ������� ������� ���� ����� � ����� ����� ����� ����������� ������� ���������� ���� ��������� ��� ����� �� �� ������� ��������� �����! ��������� � 9�;! 9�; %� &! �����������P 3! *$� � ����� � ������P -! ����� �� ��������������� �� -A% ��������� ������ %&�� 9�;! 9�; %� &!"��#P 3! ��������� ����������� ����������������P -! ����� �� �������� ������� �� "��#�� 9�;! 9�;%� &! -A% ��������� ����� %&P 3! ���+,P -! ����� ���������� ������� �� ��������� ����� ��� 9�;! 9�; %� &!������� ����� ������P 3! ����� �� �������� �������� �� ��������� ����� $��� *������� �� �� ������ ������� ����� ������ �� ��� ������������ �������� ������� �������� ���������� ��������� ������ ��� ����� ���� ������! ��� ������ �� �� !������
������ .% ��������� �� �� ����� �� ����� �� ����������� �������� � �� ���� � ���� ������� ���� ������� ���� ���������� %,&-// ����� ����� ����� ��������� ����� ��������� �� ��� �������� ���� ������������� 9�; � ���� �����! 9�; ����� � �����! 9�; ������� ���� �����! 9�; � ������ ������������� �����! 9�; ���������� �����! 9�; �������� ���� ������ %� &! �������� ����� ������ 9��M �� 8;P 3! ����� �� �������� �������� �� ��������� ����� $��� $�� ������� �� �� ������������ ������ �� ����� �� �� ������������ ������������� �� �������� ���������� ��������� ������ �������� �� �� ������ ��� ������ �� �� !������
�� $� 9+I�$�;! ��������� ����� %&! "��# ��� ���������� ����� � 9+I��;! ��� �� /A! /.! <. ��� <= �"� �������! ��������� � 2������! ��������� �� �� ���������� ����������� ��������� ��������� ������ ��������� � ��������� �� ���� �� �� �� ����� ��� ������������ ������� ��� ������� $�� ������� ��M�� ������� ������ ��� /-�-! <&�3! <@�& ��� ==�< �"�! ���������� � $��� ����������! ������ ��� �� ��� �� ������ �������� ��������� ��� �� �� ������ ��������������� ��� ��� �� ���� ������! ������ �������� ������ �� �� �� ����� ��� ��������� ����� �� ���������� �� �������� �������� �� �� �������� � ������������� �������� ��� �� ���� ������� �� ������)���� ������� ��������� ����� %&! +I��! +I�$� ���"��#�
.%/ )������ ��� � ������ ���&��� �������� �� � ������6 �������� ������
8��������� �� �� ����� ���� ��)������ �� ���� ������� �� ��� ����� ����� ������� ��� ���� ���� ��������� ����� ���� �� ����� �� � ������� �� ���������� � ���� �� ������� � �������� �� ������ �� ��������� ���� �� ���� �� �� ������� ������ � ������� � �� ����� ��������� � ������������� ������������ 6&@7 ��� �� ��)����� �� �� ���� ������
$�� ������ �� �� � �� ����� ������ �� ������ ������ ���� ����� ��� �������� ��� ���������� ���� 3�" ���� �� �� ��M� �� �� ������� ����� � �� �� �������� ������ �� �� ����� �� �������� ���� ������ ���������� �� ���� �� ���� ������� ���� ��� ���� � ������ ��������� ��)������ �� ���� ��������� � � ����������� ���� ��� � ������� I����� /* ����� �� ������ ������� ����� ��� ���� �� �� ���� ������� *��������� ��� +I�� ��� +I�$� ���� ���������! �������� ���� ������� �� "��# ��� ��������� ����� %& �� ��������� �� �������� ��� �������� �� ������� �� � ���������� ������� ����� ���� ���� 9I��� /0;� $� ������� ���� ���� ��� ������ ���������� � ��� �� �� ���� ��������� ������� ��� � ������� ��� ����������������! �� "�������� ��)����� �� �� ������� ���������� %& ����� ��� ��������� � ������+���� ����������� ��)�������� *� ������! �� ��)����� �������94*G8+%+J%; ����������� ������� � �� ��� ������ ����� � �� ����� ��� �� ��)����� �� �� ���������� %& ������ �������)������� �������� �� ���������� ����� %3 �� ���� �� ������ ����� ����� �����9��� �� �����;� �� �������� �� ��� ������ �������� �� �������� � ��� ���������� ��� ������� �������� ����� ���� ��)������ 8� �� ���� �� �� �������+I�� ��� +I�$� ������! �� ��� ����� �� ��������� �������� � � ������� ����� ���� ��)������ I�� �������! �� +I�� ���� ��� ���� ������� ����� ���� ��)������
9#-<@4-=A! #/=-4/=/! #<A.#<A<! 4<-?4<-@; � ���� ���������� 8�����! �������� ��� ����� ������ �������3-. �� �� ��������� � �� ���� ��� ������� � ��"�������� �� �� ����� ��������� � ������� 3-<�$��� ������� �� ���� �������� ��� �� ��M� �� �� �������� ����� 9<= �"�! ������ �� ==�< �"� ��� �� ���������; ������� ���� 3�" ����� %������� ! �� +I�$� ����� ������� �� ���� ��� ����� �� �������� ��������� � ��� �� ��� �� "� ��� #�������� ������� ���� ����� ��� �� ������ ���� ��� ���� ������� ��������� �������� �� ��� ������ ��� ��� ����� �����%���� ���� ������� ����� �� +I�� ��� +I�$� ��� ���
������� ������ &@@@! ��! 33/&D33/= "������� ������ �������� ��� �������� 33/.
������ /% 9*; ����� �� � �� �������� �� �� ���� ��������� ������ ��� �� ����� ���� ��)������ �� ��"��#! +I��! +I�$� ��� ��������� ����� %& �������$�� ������� �� ���� �� �� � �� ����� ��������� � ������������� ���� �������� ������� � �� ���������� ��)����� �� ����� �� ���� ����� 90; *������� ���� ������� �� "��# ��� ��������� ����� %& �� �������� ����� �� �������� ���� 8� �� ���� ����! �� ������� �� �� �������� ��� ��� ��������� � �������)�������� ����� +���� ����������� 95; 8�������� �� ��������� � ���� ���� ����� � ��� � ���� ���������� ���������� ��� ����'�$ �������� "�������� ��� ����� ������ �� �)��� ������ �� ����� ���� ������ ��������
����� �� ����� ��� �� ������� �������� � ���! ���������� �� �� � ��� ���� �������� � ���� ��� ���������� ��� �� � �����������M�� �������
/ ��� �����$��� ��� ��������� �� �������� �� � � �� ���� ������������� ������ � ���� ������ �������� ��� ������������ �� ����� �� �������� ���� �� ��� �� ����* �� ���������� ������ ��� ������ ��� ����������� �� �� � ���� �� ���������� ��)���� �� ������������ ���������� �� �� ������ �� )������� �������� �������� ������ ����� �� � ����� ���� � ���! �� �� ������ ����! � ��� �� ��������� ������ ����� ������������� ����� �� �������� ������� $�� ��� �� ������ ���� � ��� ���� ��������� �� ������� �� ������� ��������� ������� ��������� �� ������ ������������� ��� �� �������
����� ��� ������! ����� ����� �������� ����� ���� ��������� ��������� ���! ���������� ! ��������������� %&! +I�$� 9��� ����; ��� %3 9����������������; ���� ���� ������ ��� ������������� 8� ���� ���� ������� ���������� ����� �� ���� �������� � �� ���������� �� �� ������9�; ��� ����� �� ���� ����� ������ ������ 4����! �� ��� ����� ��������� �������� � ��� ��� ���� ����� $��� �������� �� ������� �� ��� �� �� ����� ���� �� �� � ���� ��� ���������� ��� ������� 9�� *����! ���������� �����������;�"�� ��� �� �� �� ������� ������! "��# ��� ���������� ����� %&! �� ������ �������� ��� ���� ��������� � ������ ����������� � ������� ����� ���� �����*��������� ! ���� � �� ���� ������������ ��� ��������)������� ������ ���� ����� �� ��������� ����� %3���� ��������� ����� �� �������� ������ �� ���������� ���� �������� 9��� �� �����;� 2������! ��������� ���� ������ �� � ���� ��� ���� ������ ������ ������� ��� �������� ��������! �� �� �� ������� +I�� ��� +I�$� ���� � ������� �� ���� �������� ���� ������� ����� ���� ��)������� 8� ����� ��������� ��������� ������� �������� ��� �� ���� ��� ���������� �������� ! � �� �� �������� � ������������ $��� ����� �� �������� � ��� �� �������� ��������������� �� � ��� �� �� ������� ���� ������5����� ! � �� ���� �� �������� � ���� ���� ���������� ����� ������� �������� ����� ��� ������� 8����� �����! �������! ��������� ������ ����� �����3�" ��� ������������� �� ���� �� ������ �� ���� �������� ���������� �� � ������� �� ��)�����P ������� ���������� ������ ��� �� ������ ��� )�������� �� �����! � �� �� ���������� � ���� ������� ������ ���������� � $��� �� �� ��������� ������ ��� ��������� �� ��� ��� �� ������� �� ����� �������
8� ������� � ���������� �� ������������ �� �������� ���� ������! � �� ���� ������������! ��� �����)���
����� �� �����! ���� ����� ���������� �� �� ������� ��� ����� �� �� ����� �� �������� ����� $��� ����� ��� ���� ������ ����� ���� �� � �� �������� �� ����� � �� ��������� ����� ��� ������! �� ���������� � ���� ��������� ������ �� ������� �������� ����� ���� ���� �� ������� ���������� %��� ����� �� ������������ �� �� ���� ����� �� �������!����� ���� � �� ������ �� �� �������� ���� ��������8��������� ! ���� ����� ��� ������ ����� � ���������� �� �� ��������� ���������� �� ���� ��������I�� ������! �� 8���(%�* ���� �� � ����� �� � ���������������� ������ �� �� ������� �������� �� ���������� �� �� ������������ ���� ���� �� ������ ������� ������ ������� ��� ����� 63/! 3.7� %������� ! ����� ���� �� $������� ����� �� �������� ��� � ����� ���������� �� ����� 8 �� ���������� ��� �������� �� �� �������� ������! ����� ���������� �� � �����������������! ��� ���� ������� �������� - � � ���������� 63<7�
$�� ��� ������������ ���� �� �� '�$ ������ ����� ���� �� ���� ��� ������� ������ ���� ������ ������� � ��� ������ ��������� �������� �� ������ ��������� ���� � ��� 63=7� '�� ������������ ��������� �������� �� ���������� ���� ������� � ��������� �� '�$�2������! �� ������ �� �� ��������� ����� �� ��� ������� ����� �� ������ �� �� � ���� ���� 9I��� /5;�$��� �� �������� ��� �� ����� ���� �� '�$ ������� ������ �� ������������ ���� ������� ���� ���� ����� ����� �� �� ������� �� ��� ���� ��� ������� ������������ 63?7� ����� ���� �������� �������� '�$ �� �� �� ������ �� �� �������� � ���������� � ���! ��� �������� ����� � �� ������ ����� ��� I�� ������! � �� �� � ����� �� �� �������� � ��� ������ � �������� �� ������� ��� �������� ��������� ����� ��� � �������� ���� %� ����� �������
$�� ���� ������� ��������� ��� �� ������ ���'��! ����� ��� ���� ���� ������ �� �� ���� ��� ��+!�� ���� �� �� �������� � � ���� � .3�3 ����������� �� ���������� ���������� 63=! 3@! -A7� * ����� ��� ������� �� '�� �� ����� �� ����������! �� � ��� ��� ���� ������ �� � ������ ������ �� �� ���� ������9� ���� �� ���� � �� ����� �� �� ������ �� �� ����#�&3 ����� ��&<..! ��� ������;� *��������� ! �������)����� ���� ��� ������� �� ���� ���� �� ������������ �� � ������� ������ ����� 0,*%$ ����� �� ��-����� �� �� ����� ������ ��)������ ����� �� � ������� ������������������� ������� 95� "� '�5�����! ����������� �����������;� 4������� ���� �� ����� ���� ����+ ������ ���� ��� �� � ������ /?L ��)���������� ��� '�$ ��� �� �� ���� ��� � �� �������� �� �� ����� �������� �� ������� ����� ����
33/< �� *���� � ��� ������� ������ &@@@! ��� 33/&D33/=
6-A7� I����� ������ ��� �������� �� ������� � ��������� �� �� �������� ��������� ����� ��������� �������������� � ��� �� ���� �������� ���� �� ���� ��������� � �������� �� �� ������� ��� ����� ������� ������ �� �� ���� � ��� �� �� ���� ����������� ��������� � ���� ���������� � ���� ��������� �� ���� � ���! ���! �� ���*0 � ��� 6-&7�������� �� ������ �� ���� ������! ��� ����������������� �� ��� ������ �� �� � �� ��������� � �������� �� ���� ����������� ������� ����� ���������������� ������ �������� �� ���������� ��� ������ �������� ��� ������� ���� ���� $��� ������ ����� ���������� �� ������ ��� �����)��� �������� �� ������������� �� ����� ���� � ����� I������ � ��� ���� ��������� �� ���� � � ������� ������������� �� �� �������������� �� � ����� �� �� �������
&� ��� '� (����� ��% )� "���� *�� ������� &� (����*�� � +��, �����%��� ��% (� )������ �� -���� '�+.��� ��% �� & �� *�� %����������� , � ���������� �* � /�������� �* ��� ����� ������ ��0������ /����% *�������� ������ *��� � 11�'# ��% � &�������,��� �� ���*���� �����.��%�%�
4������� ����� &?! &@@@
1 ������� ��
6&7 2�����! $� 0�! �������! %�! +��������! 2�! 2� 1���� # ���&@=@! �3�! &A=3?D&A=--�
637 0���� ! �� #�! 2����! �� 2�! 0����! K� 8�! ,��! 5� %�!2� "����� ��� &@?@! 34! &..D&<&�
6-7 #�����! ��! 4�������! K�! ,�����! 2�! �������! #�! I�������!+� G�! ��( � &@@<! 5��! -3&D--?�
6/7 �������! *�! I������! "�! *�����! %�! %��M! ��! 2������*������! 4�! �(1+ 2� &@@<! 53! &---D&--@�
6.7 Q���! F�! �������! %�! 2� 1�������� &@@?! 56�!&&./D&&.?�
6<7 %������! ��! �������! 0�! 4�����! '�! 0�������! I�! $���!,�! ���������! 5�! �(1+ 2� &@@3! 55! -.==D-.?-�
6=7 "������ ! J� %�! ����! 5� ��! ,���! %� 2�! ������! G� ��!#�����! #� 4�! 5������! $� "�! *��! J� ��! '��������!�� #�! I�������! #�! �����! #� "�! G���� �����! �� I�!������� &@@?! �6�! =-/D=-=�
6?7 2������! +� ,�! '���! 5� *�! #������! #� ��! ������! %� 8�!2� �*��� 7��� &@@<! 584! &/A?D&///�
6@7 ������! %� 8�! ���������! K� K�! 2� 1�������� &@@A! 58�!3/?.D3/@A�
6&A7 I�����! �� 8�! %������! 4� G�! 2�������! 5� ��! 2������! I�!����� "��� ���%� ���� /�� &@?<! 64! .&?@D.&@-�
6&&7 ����! �� K�! 2������! 5� G�! $�����! J� K�! J������! %� K�!�������! K� "�!(��� (��������� &@@.! 59! /<.D/=<�
6&37 ������ GR�����! +�! %������! I� 5�! ��������! +� *�! #���&@@<! 6�! &<.D&=/�
6&-7 ��� ! 5�! %�>��! �� K�! '�� :�� ���� &@=?! �3! &-@D&/<�
6&/7 5� ����! 5�! 4�����%����! G�! J����! I�! (��� (���������&@@<! ��! &/@D&<A�
6&.7 �S��! *�! �����! ��! �T����! %�! ������� ������ &@??! ;!.-&D./<�
6&<7 �! %��F�! ,�! F�! %M �����! *�! �����! 8� ��! ����! *�! '�5�����!5� "�! 2� 1�������� &@@<! 586! .3-D.-&�
6&=7 �! %��F�! ����! *�! '�5�����! 5� "�! 2� 1�������� &@@<! 586!.A-3D.A-?�
6&?7 '�5�����! 5� "�! I�����! ��! 2��! ,� ��! �����! K� J�! (� ��%� (��������� &@@?! �8! &@&D3A/�
6&@7 ����! ��! %���������! *�! 2�������! $�! 0���! %�!%��������! ,�! I���! $�! ����! ��! "���� &S@@<! 48;!/<<D/<@�
63A7 ������ �������� ��� �� �������� � �4,O �O((�����������������(
63&7 2�������! K� ,�! $� ���! 8� ��! ���! #�! '�5�����! 5� "�! (���(��������� &@@3! 9! 3?3.D3?-3�
6337 2������*�����! 4�! ��O J�������! I� 5�! 5����� 888! 4�!8�������! K� ,�! ,��! +� 5� 5�! ,��! #� 0�! ���������! 0�!4��������! �� %�! 4��� ! ��! %��������! ��! ��������! 2�+�! 9+���; ��� ���� �� ���� ��% ����������� #������� ��% (��������� 1�����! 3�� +��! *%� �����! ��������� "5! �&/@=D&.&3�
63-7 I�����! ��! ����! *�! 4���������! $� 0�! '�5�����! 5� "�!(��� (��������� &@@?! �6! 3<.D3=@�
63/7 +����! 5�! ��2��������! 2�! �����! 5�! %�������! �� K�! (���(��������� &@@=! 3! &A<-D&A=-�
63.7 %����! #� "�! %�������! %�! ��������! *�! "�*�����! $� ��!��������! �� 0�!(��� (��������� &@@=! 4! /.&D/<3�
63<7 %�������! '� *�! %�������� ��! F� G�!%���! #�! ���! $�!0��! F�! ������! K� "�! ������� &@@3! �36! &AA/D&AA=�
63=7 ��������! K�! "���! K� K�! 2� 1�������� &@?@! 585!3@A-D3@A.�
63?7 %���! %�! %�����! 4�! %�����! "� ,�! ��������! ��!0�����! +� ��! 2� 1�������� &@@?! 56�! /AA3D/AA<�
63@7 #�������! *�! %������! F��"�! 2������! ��! 2� 1��������&@@/! 589! -.@D-<=�
6-A7 %�������! #�! J��������! $�! 2� 1�������� &@??! 58�!<3.D.<-3�
6-&7 ����! K� %�! ������! %� 8�! 2� 1�������� &@@<! 586! <?.=D<?</�
������� ������ &@@@! ��! 33/&D33/= "������� ������ �������� ��� �������� 33/=