dekan: prof. dr. med. klaus Überla korreferent: pd dr. med
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Aus der
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
des St. Josef-Hospitals
- Universitätsklinik -
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. Eckard Hamelmann
Inter- und Intraobservervariabilität bei der Auswertung von 24-Stunden-pH-
Impedanzmessungen zur Diagnostik des gastroösophagealen Refluxes bei Kindern
Publikationsbasierte
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Carolin Höfs
aus Berlin
2014
Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla
Referent: PD Dr. med. Anjona Schmidt-Choudhury
Korreferent: PD Dr. med. T. Nüßlein
Tag der Mündlichen Prüfung: 21. Mai 2015
Diese Arbeit widme ich meinen Eltern,
Christina Höfs-Bösel, Harald Höfs und Heinz Bösel,
die mir Flügel und Wurzeln gaben.
1
Inhaltsverzeichnis
1 Einleitung .................................................................................................................. 7
1.1 Gastroösophagealer Reflux und Refluxkrankheit ......................................................... 7
1.2 Diagnostikmöglichkeiten von GÖRK ........................................................................... 9
1.2.1 Manometrie ........................................................................................................... 9
1.2.2 Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD) ................................................................ 9
1.2.3 Ösophagusbreischluck ......................................................................................... 10
1.2.4 Szintigraphie ....................................................................................................... 10
1.2.5 Sonographie......................................................................................................... 11
1.2.6 pH-Metrie ............................................................................................................ 11
1.2.7 Weitere diagnostische Methoden ........................................................................ 14
1.3 Multiple intraluminale elektrische Impedanzmessung (MII) ...................................... 15
1.3.1 Technische Hintergründe .................................................................................... 15
1.3.2 Kombinierte pH-Metrie- und Impedanzmessung ................................................ 20
1.3.3 Durchführung und Auswertung von pH-Impedanzmessungen ........................... 23
2 Zielsetzung der Arbeit ............................................................................................. 26
3 Material, Methoden und Patienten .......................................................................... 27
3.1 Patienten- bzw. Messungskollektiv ............................................................................. 27
3.2 Hard- und Software und Methode ............................................................................... 28
3.3 Studienbeschreibung ................................................................................................... 32
3.4 Vergleich der Analysedaten der Messungen ............................................................... 34
3.5 Statistik........................................................................................................................ 38
3.5.1 Prozentuale Analyse ............................................................................................ 38
3.5.2 Cohen´s Kappa Koeffizient ................................................................................. 38
4 Ergebnisse ................................................................................................................ 43
4.1 Interobservervariabilität .............................................................................................. 43
4.1.1 Cohen´s Kappa Koeffizient ................................................................................. 43
4.1.2 Prozentuale Auswertung ..................................................................................... 47
4.2 Intraobservervariabilität .............................................................................................. 49
4.2.1 Cohen´s Kappa Koeffizient ................................................................................. 49
4.2.2 Prozentuale Bewertung ....................................................................................... 52
4.3 Publikation .................................................................................................................. 54
2
5 Diskussion ............................................................................................................... 55
6 Zusammenfassung ................................................................................................... 65
7 Literaturverzeichnis ................................................................................................. 67
8 Anlagen .................................................................................................................... 78
3
Verzeichnis der Abkürzungen
Abb. Abbildung
bzw. beziehungsweise
COV coefficient of variation = Variationskoeffizient
GÖR Gastroösophagealer Reflux
GÖRK Gastroösophageale Refluxkrankheit
G-PIG German Pediatric Impedance Group = Deutsche Pädiatrische Im-
pedanz Gruppe
H⁺/K⁺-ATPase ATPase in den Belegzellen des Magens, welche durch Austausch
von Protonen gegen Kalium den sauren pH-Wert des Magens auf-
recht erhält
H₂RA Histamin-H₂-Rezeptor-Antagonist
ISFET-Elektroden ionsensitive field effect transistor Elektroden
κ Cohen´s Kappa-Koeffizienten
LOA limits of agreement = Grad der Übereinstimmung
MII Multiple Intraluminale Elektrische Impedanzmessung
MII-Manometrie kombinierte Impedanz- und Manometriemessung
MII-pH kombinierte pH-Impedanzmessung
MII-Videofluoroskopie kombinierte Impedanz- und Videofluoroskopiemessung
Min. Minuten
mind. mindestens
Nr. Nummer
ÖGD Ösophagogastroduodenoskopie
OÖS Oberer Ösophagussphinkter
PPI Protonenpumpeninhibitor
prox. proximal
RBB retrograde Bolusbewegung
RI Reflux Index
SAP symptom association probability score = Symptom assoziierte
Wahrscheinlichkeit
Sek. Sekunden
SI Symptom Index
SIDS sudden infant death syndrome = plötzlicher Säuglingstod
SSI symptom sensitivity index = Symptom Sensitivität Index
Std. Stunden
u.a. unter anderem
UÖS Unterer Ösophagusspinkter
z.B. zum Beispiel
Z1 – Z6 Impedanzkanäle (Z1 proximal, Z6 distal)
zw. zwischen
4
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung 1: vier Phasen des Bolustransportes durch den Ösophagus .......................... 17
Abbildung 2: Impedanzänderung während eines Bolusdurchtritts ................................ 18
Abbildung 3: verlängerte Säureclearance ....................................................................... 18
Abbildung 4: Schluckakt ................................................................................................ 19
Abbildung 5: retrograde Bolusbewegung ....................................................................... 20
Abbildung 6: pH-Kanal mit verschiedenen Refluxarten ................................................ 21
Abbildung 7: Impedanzkatheter und -kurven ................................................................. 22
Abbildung 8: Foto von drei Katheterspitzen unterschiedlicher Größe ........................... 29
Abbildung 9: Foto eines pH-MII-Katheters mit externer Referenzelektrode ................. 29
Abbildung 10: Eicheinrichtung von Sandhill Scientific® für die pH-Impedanzmessung
........................................................................................................................................ 31
Abbildung 11: Aufzeichnungsgerät Sleuth® GER-Monitoring-Recorder ...................... 32
Abbildung 12: Beispiel für Kriterium 1 .......................................................................... 35
Abbildung 13: Beispiel für Kriterium 2 - Auswertung aus Zentrum B .......................... 36
Abbildung 14: Beispiel für Kriterium 3 - derselbe Bildausschnitt wie in Abb. 13 mit der
Auswertung aus Zentrum A ............................................................................................ 37
Abbildung 15: Säulendiagramm des prozentualen Anteils der Schnittmenge an der
Vereinigungsmenge der Werte für die Interobservervariabilität .................................... 48
Abbildung 16: Säulendiagramm des prozentualen Anteils der Schnittmenge an der
Vereinigungsmenge der Werte für die Intraobservervariabilität .................................... 53
Abbildung 17: Beispiel für die Darstellung mit dem Programm ContourVIEW ........... 63
5
Verzeichnis der Tabellen
Tabelle 1: Richtwert zur Interpretation der prozentualen Übereinstimmung ................. 38
Tabelle 2: Allgemeines Beispiele einer Vierfeldertafel zur Errechnung des Cohen´s
Kappa-Koeffizienten ....................................................................................................... 39
Tabelle 3: Ausschnitt aus Tabelle 6 mit den Daten von Patient A1 ............................... 40
Tabelle 4: Vierfeldertafel zur Errechnung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten von Patient
A1 .................................................................................................................................... 41
Tabelle 5: Richtwerte zur Interpretation des Cohen´s Kappa-Koeffizienten (κ) ............ 42
Tabelle 6: Ergebnisse der Interobservervariabilität aller 24 Messungen ....................... 45
Tabelle 7: Ergebnisse der Intraobservervariabilität ....................................................... 51
6
Verzeichnis der Anlagen
Anlage 1: Aufklärungsbogen .......................................................................................... 78
Anlage 2: Einverständniserklärung ................................................................................. 80
Anlage 3: Standardprotokoll für pH-MII ........................................................................ 81
Anlage 4: Auszug aus der Produkt-Broschüre von Sandhill zur Sondenauswahl .......... 83
Anlage 5: Protokollbogen ............................................................................................... 84
Anlage 6: Einfluss der Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereignisse (= kein
Ereignis) auf den Cohen´s Kappa Koeffizienten ............................................................ 86
7
1 Einleitung
1.1 Gastroösophagealer Reflux und Refluxkrankheit
Der gastroösophageale Reflux (GÖR) ist definiert durch ein Zurückfließen von Magen-
inhalt in den Ösophagus. Es handelt sich um einen physiologischen Vorgang, welcher
sowohl bei Neugeborenen, als auch bei Kindern und Erwachsenen mehrmals am Tag
vorkommt. GÖR tritt gehäuft in der postprandialen Phase auf, dauert in der Regel weni-
ger als drei Minuten und ruft keine oder nur geringe Symptome, wie z. B. Aufstoßen,
hervor. [38, 62]
Davon abzugrenzen ist die gastroösophageale Refluxkrankheit (GÖRK). Sie ist dadurch
gekennzeichnet, dass der GÖR von unangenehmen Symptomen und/ oder Komplikatio-
nen begleitet wird. [38, 63]
Die Symptome können sich je nach Altersklasse unterscheiden. Bei Säuglingen beo-
bachtet man z.B. vermehrtes Spucken, Aufstoßen, Erbrechen, unerklärliches Schreien,
Unruhe, dystone Bewegungen, geringe Gewichtszunahme, Schlafstörungen, Nahrungs-
verweigerung, selten persistierenden Husten, Stridor, Laryngitis, Ösophagitis und
Bradykardie. Bei älteren Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen findet man vermehrt
retrosternale und epigastrische Schmerzen, Aufstoßen, Dysphagie, Ösophagitis, aber
auch Husten, Würgen, chronische Lungenerkrankungen, persistierenden Schluckauf,
Schlafstörungen und vereinzelt Hämatemesis. [38, 56, 63, 58, 85]
Vor allem bei Säuglingen tritt ein physiologischer GÖR gehäuft auf. So findet man bei
bis zu 40 - 70 % der drei bis vier Monate alte Säuglinge Regurgitationen ohne weitere
Begleitsymptome. [56, 63] Ursächlich für die vermehrten Refluxereignisse sind ein
noch insuffizienter unterer Ösophagusspinkter (UÖS) mit zwischenzeitiger Relaxation,
auch ohne Bolusdurchtritt, und ein relativ kurzer Ösophagus in Zusammenhang mit
einem erhöhten intraabdominellen Druck, z. B. während des Schreiens oder Pressens
beim Stuhlgang. [16, 91] Das Refluxrisiko wird zusätzlich gesteigert durch eine relativ
große Nahrungsmenge und hohe Osmolalität und die daraus folgende vorübergehende
Relaxation des UÖSs. [59] Mit zunehmender Entwicklung des Ösophagus und des
8
UÖS´s nehmen die Refluxereignisse ab. Bei den meisten Kindern sistiert der physiolo-
gische GÖR im Alter von 12 bis maximal 24 Monaten spontan. [38]
Mit dem physiologischen GÖR reduziert sich auch die Zahl der GÖRK. Bei zweijähri-
gen Kindern sieht man zum Beispiel nur noch in 2 % tägliche Regurgitationen, bei 10 -
17 Jährigen nur noch in 1,4 %. Atypische Symptome wie z.B. Schreien, Unruhe und
Schwierigkeiten bei der Nahrungsaufnahme werden zwischen dem vierten und 24. Mo-
nat vorrangig und verschwinden mit 30 Lebensmonaten. Respiratorische Symptome wie
Apnoe, Bradykardien, Zyanose und Husten nehmen in den ersten sechs Monaten rapide
ab, haben jedoch einen zweiten Altersgipfel nach dem 26. Lebensmonat. Ältere Kinder
und Jugendliche klagen neben Regurgitationen zudem eher über Symptome wie epigast-
rische Schmerzen oder Thoraxschmerzen, Schluckstörungen oder Herzstiche. [8, 38, 56]
Die Ursachen von GÖR sind vielfältig und bis heute nicht vollständig geklärt. Oft liegt
eine Kombination aus verschiedenen Ursachen zugrunde. Am häufigsten handelt es sich
dabei um eine vorübergehende Erschlaffung des UÖS unabhängig vom Schluckakt. [30,
91] Zusätzlich wird GÖR gefördert durch einen den Druck des UÖS´s überschreitenden
intraabdominellen Druck, einen chronisch zu geringen Druck des UÖS´s, gestörte neu-
rale Kontrolle des Schluckaktes, beeinträchtigte ösophageale und gastrale Motilität,
körperliche Aktivität, Schlaf- bzw. Liegephasen, Medikamenteneinnahme, Hormone
und verschiedene Genussmittel wie Schokolade, Nikotin, Alkohol, Fett und Kaffee. [16,
38, 58]
Bei gesunden Menschen sorgen verschiedene Schutzmechanismen dafür, dass der zu-
rückgeflossene Mageninhalt schnell in den Magen zurück transportiert wird und keine
bleibenden Schäden verursacht. Verschiedene Veränderungen, wie eine verminderte
Kontraktionswelle zur Reinigung des Ösophagus, eine geringere Pufferung von saurem
Reflux, eine verzögerte Magenentleerung und ineffiziente Reparaturmechanismen der
ösophagealen Schleimhaut, führen dazu, dass diese Schutzmechanismen nicht mehr
greifen können. [38] Es entstehen je nach Menge, Frequenz und Dauer von GÖR ver-
mehrt Symptome und man spricht von einer GÖRK. [16]
Einige Voraussetzungen erhöhen zusätzlich das Risiko für die Entstehung einer GÖRK,
wie zum Beispiel Hiatushernien, Ösophagusfehlbildungen, schwere neurologische Er-
krankungen, Übergewicht, Frühgeburtlichkeit, ein zu flacher gastroösophagealer Win-
kel, ein zu langer intraabdominaler Ösophagus und einige genetische Syndrome wie
z.B. das Down-Syndrom. [16, 38, 58]
9
Ein gastroösophagealer Bolus kann aus verschiedenen Stoffen, wie zum Beispiel Luft,
Flüssigkeit oder Feststoffen bestehen und verschiedene Eigenschaften haben. Zusätzlich
kann man sauren, schwach sauren, nicht sauren und alkalischen Reflux unterscheiden.
1.2 Diagnostikmöglichkeiten von GÖRK
1.2.1 Manometrie
Die Manometrie ist eine intraösophageale Druckmessung bei der mittels einer Sonde im
Ösophagus die Ösophagusperistaltik, die Druckverhältnisse des oberen und unteren
Ösophagussphinkters und deren Zusammenspiel gemessen werden. Sie ist in der Lage
vorübergehende Sphinktererschlaffungen und Motilitätsstörungen bei Achalasie, Nuss-
knackerösophagus oder Ösophagussklerodermie zu erkennen und ist bei diesen Frage-
stellungen der diagnostische Goldstandard. [6, 29] Bei den oben genannten Erkrankun-
gen handelt es sich aber allenfalls um mögliche Ursachen von GÖRK. GÖRK selbst
lässt sich mit der Manometrie nicht diagnostizieren. [30]
Die Manometrie kann mit der Impedanzmessung (Impedanzmessung siehe Punkt 1.3)
kombiniert werden. Dieses Verfahren birgt mehrere Vorteile: die Beurteilung von Bo-
lustransportmechanismen und -zeiten, die Evaluation der Bolusclearance und die Unter-
suchung des Zusammenhangs zwischen Bolusbewegung und Erschlaffung des
UÖS´s. [39] In der Erwachsenenmedizin hat sich das Verfahren bewährt. In der Pädiat-
rie hat sich diese Kombination zur GÖR Diagnostik allerdings kaum durchgesetzt.
Vermutlich liegen die Gründe darin, dass die Katheter deutlich dicker und teurer als die
der pH-Metrie oder pH-MII sind. Zudem erhält man zwar Informationen über mögliche
Motilitätsstörungen, jedoch keine Aussage über den pH-Wert. Dies ist in der Pädiatrie
jedoch eine entscheidende Information zur Diagnostik von GÖRK. [13]
1.2.2 Ösophagogastroduodenoskopie (ÖGD)
Mittels ÖGD und der histologischen Untersuchung entnommener Proben ist die makro-
skopische und mikroskopische Beurteilung von Ösophagus, Magen und Duodenum
möglich. Ösophagitis, Strikturen, Ulzera, Erosionen, Hiatushernien, Metaplasien, Bar-
10
rett-Ösophagus und Polypen sind mögliche Ursachen und Folgen von GÖR, die durch
die Endoskopie erfasst werden können. [10, 12, 16, 18, 85] Bei der GÖRK beschriebene
histologische Veränderungen sind eine Basalzellhyperplasie, Elongation der Papillen,
Verbreiterung der Interzellularspalten und Infiltration mit Leukozyten. Diese Verände-
rungen sind jedoch nicht spezifisch für eine GÖRK. Sie können u. a. auch bei Infektio-
nen oder M. Crohn auftreten. [4, 55, 71]
Obwohl GÖR mit 16 % zu einer der drei häufigsten Indikationen für eine ÖGD zählt,
finden sich insgesamt nur in 13 % Hinweise auf eine entzündliche Veränderung des
Ösophagus, von der Reflux wiederum nur eine von mehreren möglichen Ursachen
ist. [19]
Der sichere Ausschluss einer GÖRK ist mittels ÖGD somit nicht möglich, da eine
GÖRK auch bei unauffälliger makroskopischer Beurteilung und normaler Histologie
vorkommen kann. Die ÖGD dient vorrangig dem Ausschluss von differentialdiagnosti-
schen Ursachen der GÖRK, wie der eosinophilen Ösophagitis, dem M. Crohn, dem Bar-
rett Ösophagus oder Infektionen. [79]
1.2.3 Ösophagusbreischluck
Beim Ösophagusbreischluck trinkt der Patient unter Röntgenkontrolle Kontrastmittel.
Der Breischluck ist ein gutes Diagnostikum zur Darstellung anatomischer Varianten wie
Hiatushernien, Trachealfisteln, Ösophagusengen, intestinale Malrotationen und Achala-
sien. Sein Einsatz ist sinnvoll bei Kindern, bei denen der dringende Verdacht auf eine
anatomische Malformation oder eine Schluckstörung als Ursache für eine GÖRK be-
steht.
Studien haben jedoch gezeigt, dass sich bei dieser Methode für die Diagnostik der
GÖRK nur eine geringe Sensitivität und Spezifität finden. Aufgrund der kurzen Unter-
suchungszeit, der Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme und des durch die Verwen-
dung von Provokationstests nicht physiologischen Untersuchungsablaufes ist diese Un-
tersuchung zum sicheren Ausschluss oder Beweis der GÖRK ungeeignet. [2, 16, 21, 34,
35, 73]
1.2.4 Szintigraphie
Um eine szintigraphische Messung durchzuführen, trinkt oder isst der Patient mit
99Technetium angereicherte Nahrung. Nach Ablauf einer Stunde und nach 18 Stunden
11
werden Aufnahmen von Ösophagus, Magen und Lunge gemacht. Besonders postprandi-
ale Refluxepisoden oder Mikroaspirationsereignisse können mit dieser Methode nach-
gewiesen werden. Es handelt sich jedoch auch hierbei um relativ kurzfristige Moment-
aufnahme unter unphysiologischen Bedingungen. [48, 85] Der Nachweis von Mikro-
aspirationen lässt zudem nicht auf GÖRK schließen, da diese auch bei gesunden Men-
schen auftreten können. [38] Zusätzlich besteht eine, wenn auch geringe, Strahlenbelas-
tung für den Patienten. [24] Aus diesen Gründen gehört die Szintigraphie nicht zur Rou-
tinediagnostik von GÖRK.
1.2.5 Sonographie
Die Sonographie ist eine nichtinvasive, preiswerte und strahlenfreie Methode um Flüs-
sigkeitsbewegungen im Ösophagus, Länge und Position des UÖSs, den gastroösopha-
gealen Winkel, die abdominelle Ösophaguslänge und –wanddicke sowie Hiatus Hernien
darzustellen. Dies sind diagnostische Indikatoren, welche auf Reflux hinweisen können.
Reflux selbst lässt sich in der meist kurzen Untersuchungszeit von 10 bis 15 Minuten
selten nachweisen. Selbst wenn Reflux nachgewiesen wird, kann man daraus nicht
schließen, dass bei dem Patienten eine GÖRK vorliegt, da es sich auch um physiologi-
schen Reflux beim Gesunden handeln kann. Zudem ist bisher keine Korrelation zwi-
schen der Refluxfrequenz während der Sonographie und dem RI in der pH-Metrie
nachgewiesen worden. [79] Die geringe Spezifität und der Charakter der Momentauf-
nahme sind Gründe dafür, dass die Sonographie zur Diagnostik von GÖRK bei Kindern
nur bedingt anwendbar ist. Sinnvoll ist sie jedoch zum Ausschluss anderer Refluxursa-
chen besonders in den ersten zwei Lebensjahren, wie zum Beispiel einer Pylorusstenose
oder paraösophagealer/ retrosternaler Hernien, welche einer operativen Therapie bedür-
fen. [27, 61, 92]
1.2.6 pH-Metrie
Die pH-Metrie ist ein wenig invasives Verfahren, mit welchem pH-Veränderungen im
Ösophagus gemessen werden können. Sie war lange Zeit der Goldstandard in der Diag-
nostik der GÖRK.
Die pH-Elektroden wurden 1958 von Tuttle und Grossman entwickelt und 1964 von
Miller zur Messung von GÖR eingeführt. [36, 75] Skinner entwickelte 1965 den Stan-
12
dard-Refluxtest, bei dem eine pH-Elektrode 5cm oberhalb des UÖS zur Erfassung von
saurem Reflux während Lagerungsmanövern platziert wurde. [69] Johnson und
DeMeester erweiterten diese Technik zu einer 24 Stunden Messung, um Tag- und
Nachtunterschiede erfassen zu können. [28]
Bei der pH-Metrie verwendet man einen Katheter mit ein bis zwei Antimon-, Glas- oder
ISFET-Elektroden. Obwohl die Antimon Elektrode weniger gut misst als die anderen
beiden, hat sich diese in der Klinik durchgesetzt. Vermutlich liegt es an den geringeren
Kosten im Vergleich zur Glaselektrode und der einfacheren Handhabung im Vergleich
zur ISFET-Elektrode. [89] Der Katheter wird transnasal eingeführt. Mittels Kalkulation
der Ösophaguslänge unter Anwendung der Strobel-Formel und anschließender Lage-
kontrolle unter Durchleuchtung, Manometrie oder Endoskopie wird er bei Kindern so
im Ösophagus platziert, dass die untere Messelektrode auf Höhe des dritten Wirbelkör-
pers über dem Zwergfell bzw. ca. 3 cm oberhalb des UÖSs zu liegen kommt. [14, 72]
Es wird eine Messdauer von mindestens 18 Stunden, besser sogar 24 Stunden empfoh-
len, in denen pH-Schwankungen im Ösophagus registriert werden. Die Aufzeichnung
erfolgt mittels eines portablen Gerätes, so dass sich der Patient in dieser Zeit frei bewe-
gen und alltäglichen Situationen, wie zum Beispiel Schlafen, Essen und Bewegen,
nachgehen kann. [86] Ein von den Eltern oder Kindern zusätzlich geführtes detailliertes
Tagebuch ermöglicht die Untersuchung eines zeitlichen Zusammenhangs zwischen
Symptomen und GÖR.
Seit einigen Jahren ist ein katheterloses pH-Metrie-System auf dem Markt, bei dem der
Sensor an die Mukosa im Ösophagus geklippt wird und dort bis zu zwei Tagen ver-
bleibt. Diese Methode erhöht die Compliance der Patienten, eine Standardisierung die-
ser Methode bei Kindern ist vermutlich aufgrund der höheren Kosten bisher noch nicht
erfolgt. [9, 26, 42]
Die meisten pH-Metrie Systeme arbeiten mit einer computergestützten Auswertung,
deren Beurteilungsmechanismen auf den durch die ESPGAN 1992 festgelegten Stan-
dards beruhen. [14]
Der normale pH-Wert im Ösophagus liegt zwischen 5,5 und 7,0. Beim Durchtritt von
sauren oder alkalischen Boli kommt es zu einer Änderung des pH-Wertes. Da der Ge-
nuss von säurehaltigen Speisen während der Untersuchung unterbleiben sollte, kann bei
Änderungen des pH-Wertes unter 4,0 oder über 7,0 eine GÖR-Episode vermutet wer-
den. [52, 80] Der Grenz-pH-Wert von vier wurde in Studien ermittelt, da ab diesem
13
Wert ein Schmerzempfinden auftrat und im Vergleich zu den Werten drei oder fünf eine
gute Unterscheidung zwischen symptomatischen Patienten und der Kontrollgruppen
möglich war. [28]
Bei den Auswertungsprogrammen muss eine pH-Wert-Änderung eine Mindestdauer
von 15 Sekunden unterhalb eines pH-Wertes von vier oder oberhalb eines pH-Wertes
von sieben erreichen, um als Reflux Ereignis erfasst zu werden. Ein erneuter Reflux
wird erst nach einer Latenzzeit von 30 Sekunden als neues Ereignis gewertet.
Bei der Auswertung werden im Wesentlichen die folgenden Parameter berücksichtigt:
Reflux Index (RI) = Prozentanteil der Gesamtdauer mit einem pH-Wert < 4,0 an der
gesamten Untersuchungszeit
Gesamtmenge der Ereignisse mit pH-Abfall unter vier
Anzahl und Dauer der Ereignisse über fünf Minuten
Dauer des längsten Ereignisses
Symptom Index (SI)
SI = Anzahl der Symptome mit pH <4 bzw. nach einem Refluxereignis
Gesamtanzahl der Symptome 𝑥 100% [68]
Es besteht eine hohe Korrelation zwischen dem RI und der Anzahl der Reflux-
Ereignisse über 5 Minuten (0,86) und zwischen dem RI und der Dauer des längsten Re-
fluxereignisses. [81] Da sich der RI und die Anzahl der Reflux-Episoden über fünf Mi-
nuten am besten reproduzieren lassen, werden sie am häufigsten zur Befundbeurteilung
herangezogen. [82]
Normwerte für die Interpretation bei Kindern sind schwer zu ermitteln, da es ethisch
nicht vertretbar ist bei gesunden Kindern eine nicht indizierte invasive Untersuchung
durchzuführen. [84] In zwei Studien von Vandenplas et al. wurden im Rahmen eines
Screenings bezüglich des plötzlichen Säuglingstodes (SIDS) asymptomatische Säuglin-
ge bis zu einem Alter von 15 Monaten untersucht. [81, 83] Es wurden für den RI alters-
abhängige Normwerte erstellt. Diese sind die Gesamtmenge der Ereignisse mit pH-
Abfall unter 4, die Anzahl der Ereignisse mit pH <4 und einer Dauer über fünf Minuten
sowie die Dauer des längsten Ereignisses mit pH <4. Bei Säuglingen fanden Vandenplas
et al. altersabhängig schwankenden Werte und erstellten Perzentilen, um das Risiko für
falsch positive und falsch negative Ergebnisse zu minimieren. Die 50%-Perzentile vari-
iert in den ersten Monaten zwischen 4 - 5%, fällt im Alter von sieben bis acht Monaten
auf 2,5% ab und steigt mit neun bis 11 Monaten nochmals auf 6% an. Ab einem Alter
von einem Jahr liegt die 50%-Perzentile bei 4,5%. Dies legt die Vermutung nahe, dass
14
bei Kindern, die älter als ein Jahr sind, die Inzidenz für GÖR vergleichbar mit der von
Erwachsenen ist. [81, 83] Daher orientiert man sich bei älteren Kindern weitestgehend
an den Normwerten aus der Erwachsenenmedizin. Bei der Verwendung von Antimon-
Elektroden gilt ein RI < 3% als normal, ein RI > 7% als nicht normal und ein RI zwi-
schen 3% und 7% als Graubereich. [37, 38, 79]
Auf eine visuelle Nachkontrolle der pH-Metrie-Auswertung kann nicht verzichtet wer-
den, da z.B. Artefakte nur bei der Nachkontrolle durch einen erfahrenen Auswerter er-
kannt werden können.
Die pH-Metrie ermöglicht es die Anwesenheit, Dauer und Frequenz von pH-
Wertschwankungen zu messen. Nicht-saurer Reflux, wie er z.B. häufig postprandial bei
Säuglingen auftritt, wird mit Hilfe der pH-Metrie jedoch nicht erfasst. Die Sensitivität
und Spezifität der pH-Metrie für die Gesamtheit von saurem, alkalischem und nicht
saurem GÖR ist dementsprechend gering. [65, 88] Zur Selektion von Kindern, die von
einer säurehemmenden Therapie profitieren könnten und zur Überprüfung dieser Thera-
pie kann man die pH-Metrie gezielt einsetzen. [1, 3, 5]
1.2.7 Weitere diagnostische Methoden
Weitere diagnostische Möglichkeiten, wie z.B. die Messung von Pepsin in Ohr-, Lun-
gen- und Ösophagussekret, sind bisher nicht ausreichend erforscht, um in der Routine-
diagnostik Anwendung zu finden. [38]
In der Diagnostik von GÖRK greift man bei Erwachsenen gern auf die versuchsweise
Gabe von säuresupprimierenden Medikamenten zurück. Dabei können Protonenpum-
peninhibitoren (PPI) wie Omeprazol, welche durch die Hemmung der H⁺/K⁺-ATPase
die Magensäureproduktion blockieren, oder Histamin-H₂-Rezeptor-Blocker (H₂RA),
welche durch die Blockierung der Histamin-H₂-Rezeptoren die Magensäureproduktion
unterdrücken, verwendet werden. Bei Säuglingen und Kindern wird diese Vorgehens-
weise jedoch nicht empfohlen. In einer Studie an Säuglingen mit den Hauptsymptomen
Unruhe und vermehrtes Schreien zeigte die Gabe von PPI keine signifikant bessere
Wirkung im Vergleich zur Gabe von Placebo. Zum anderen haben PPI´s und H₂RA´s
Nebenwirkungen wie Übelkeit, Kopfschmerzen oder Durchfall, denen man die Kinder
nicht ohne genaue Diagnostik aussetzen sollte. [38, 41]
15
1.3 Multiple intraluminale elektrische Impedanzmessung (MII)
1.3.1 Technische Hintergründe
Im Jahre 1991 wurde von Professor Dr. J. Silny erstmals eine neue Verfahrenstechnik
zur Erfassung von Bolusbewegungen im Ösophagus beschrieben: die multiple intralu-
minale elektrische Impedanzmessung (MII). [66] Zur Bezeichnung der MII werden die
Begriffe pH-MII, pH-MII Messungen, 24-h-pH-MII, 24-Stunden-pH-Impedanz-
messung, Impedanzmessung und pH-Impedanzmessung in der vorliegenden Arbeit sy-
nonym gebraucht.
Die elektrische Impedanz ist definiert als Verhältnis von Spannung (U) zu Strom (I). Sie
wird in Ohm () angegeben und ist umgekehrt proportional zur elektrischen Leitfähig-
keit.
Bei der MII wird ein flexibler Katheter mit sieben ringförmigen Metallelektroden im
Ösophagus platziert. Zwischen jeweils zwei Elektroden wird die Leitfähigkeit gemes-
sen.
Beim mechanischen Transport eines Bolus durch einen Messkanal im Ösophagus unter-
scheidet man vier Phasen. [66, 87] (siehe Abb. 3)
In Phase 1 ist die Ösophagusmuskulatur entspannt und die Sphinkter sind geschlossen.
Der dünne Flüssigkeitsfilm auf der Mukosaoberfläche und die an den Katheter angeleg-
te Ösophaguswand haben eine niedrige Leitfähigkeit, welche sich als Impedanz-
grundlinie darstellt. [66, 84, 87]
In Phase 2 wird die Wand durch den eingetretenen Bolus gedehnt. Der Bolus verändert
die Impedanz im Kanal. Handelt es sich um Luft, so wird die elektrische Leitfähigkeit
herabgesetzt und die Impedanz steigt an. Durch Nahrung, Speichel oder Verdauungs-
enzyme wird die elektrische Leitfähigkeit erhöht und die Impedanz erniedrigt. Einem
retrograden Bolus geht in der Regel ein kleines Luftpolster voraus, so dass ein charakte-
ristisches Muster der aufgezeichneten Welle entsteht. Dem anfänglich kurzen Anstieg
der Impedanz durch die Luft folgt ein Abfall für den Zeitraum der Boluspräsens (siehe
Abb. 4). [66]
In Phase 3 bewirkt die Ösophaguskontraktion den Austritt des Bolus aus dem Kanal und
es folgt die Rückkehr zur Basislinie. Vor der Rückkehr zur Basislinie findet sich häufig
16
eine leichte Erhöhung der Impedanz durch die starke Kontraktion und den fehlenden
Flüssigkeitsfilm auf der Ösophaguswand.
In Phase 4 ist die Muskulatur wieder entspannt, der Flüssigkeitsfilm baut sich erneut auf
und die Impedanz ist zur Grundlinie zurückgekehrt. [66, 87]
Nach einem retrograden Reflux-Ereignis schließen sich an die vier Phasen des Bolus-
transportes einige kurze antegrad verlaufene Kontraktionswellen zur Reinigung des
Ösophagus vom Refluxvolumen an. Neben dieser Volumenclearance gibt es die Säu-
reclearance. Sie ist definiert als die Neutralisation des sauren pH-Wertes durch ge-
schluckten alkalischen Speichel und dauert wesentlich länger als die Volumenclearance
(siehe Abb. 5). [22, 23]
17
Phase 4
Phase 3
Phase 2
Phase 1
Bolus
Ösophaguswand
Flüssigkeitsfilm
Aufbau des
Flüssigkeitsfilmes
Luft Sichel
-umgebendes
Gewebe
Abbildung 1: vier Phasen des Bolustransportes durch den Ösophagus [66]
Phase 1 = Ruhephase, Phase 2 = Bolusdurchtritt, Phase 3 = Kontraktionsphase, Phase 4 = Rege-
nerationsphase (Erläuterung siehe Text)
18
Imp
edan
z (i
n O
hm
)
Zeit
Impedanz-
Basislinie
Luftpolster
Kontraktion
Boluseintritt Bolusaustritt
Impedanz-
BasislinieBoluspräsens
50% der Basislinie
Abbildung 2: Impedanzänderung während eines Bolusdurchtritts [76]
Von der Impedanz-Basislinie ausgehender Impedanzanstieg bei Lufteintritt und Impedanzabfall
bei Boluseintritt. Boluspräsens im Zeitraum zwischen Impedanzabfall um 50% der Basislinie
und Wiederüberschreiten dieses Wertes. Durch Kontraktionen Rückkehr zur Basislinie.
Abbildung 3: verlängerte Säureclearance
Die Säureclearance dauert im Vergleich zur Volumenclearance oft länger. Der pH-Wert (im
untersten Kanal dargestellt) liegt auch noch nach Beendigung der RBB unter vier, bevor er sich
durch Schlucken von alkalischem Speichel wieder normalisiert.
Schluckakte
Volumenclearance
Säureclearance
19
Da sich auf dem Katheter mehrere Impedanzelektroden befinden, kann die Impedanz in
mehreren Kanälen, die über die Länge des Ösophagus verteilt sind, zeitgleich abgeleitet
werden. Bei der computergesteuerten Datenanalyse werden diese auf einer Zeitachse
untereinander dargestellt. Diese Technik ermöglicht es Bewegungsrichtung und
-geschwindigkeit eines Bolus zu beurteilen. Nahrung, Speichel und Verdauungsenzyme
sind bessere, Luft ein schlechterer elektrischer Leiter im Vergleich zur Ösophaguswand.
Sie bewirken ausgehend von der Impedanzgrundlinie eine Impedanzänderung. Durch
Luft steigt die Impedanz an, durch feste und flüssige Boli fällt die Impedanz ab. [67]
Tritt ein Impedanzabfall zuerst im proximalen Kanal auf und breitet sich mit der Zeit
nach distal aus, handelt es sich um einen antegraden Schluckakt (siehe Abb. 1). Wird
die Impedanzänderung zuerst im distalsten Kanal und zeitversetzt in den weiter proxi-
mal liegenden Kanälen aufgezeichnet, spricht man von einer retrograden Bolusbewe-
gung (RBB) (siehe Abb. 2 und Abb. 7). [87]
Somit kann mit Hilfe der MII die Passage eines Bolus im Ösophagus dargestellt wer-
den. Mit ihr wird die Bolusbeschaffenheit und -steighöhe sowie Bewegungsrichtung
und -geschwindigkeit erkannt. [44, 87]
Abbildung 4: Schluckakt
Von oben nach unten: 6 Impedanzkanäle von proximal nach distal und 1 pH-Kanal; X-Achse:
Zeit; Y-Achse: elektrische Impedanz in Ohm bzw. pH-Wert; Der Impedanzabfall beginnt im
obersten Kanal und setzt sich nach unten und distal fort. Es handelt sich um einen Schluckakt.
20
Abbildung 5: retrograde Bolusbewegung
Gleiche Aufteilung wie in Abb. 1; Da der Impedanzabfall im untersten Kanal beginnt und sich
mit der Zeit in den darüber liegenden Kanälen fortsetzt, spricht man von einer retrograden Bo-
lusbewegung oder einem Refluxereignis.
1.3.2 Kombinierte pH-Metrie- und Impedanzmessung
Skopnik und Silny stellten 1996 erstmals in einer Studie an Säuglingen die kombinierte
pH-Impedanzmessung (pH-MII) vor. [70]
Bei der kombinierten pH-Impedanzmessung befinden sich auf einem Katheter mehrere
Impedanzelektroden und ein bis zwei pH-Elektroden (siehe Abb. 7). Somit kann neben
der Erkennung von retrograden Bolusbewegungen durch die Impedanzmessung gleich-
zeitig eine Charakterisierung in sauren, schwach sauren, nicht sauren oder alkalischen
Reflux mittels pH-Metrie erfolgen. [51, 70, 84, 90, 93]
Von saurem Reflux spricht man, wenn der pH-Wert unter 4,0 fällt oder wenn Reflux-
Ereignisse auftreten, während sich die Werte bereits unter pH 4,0 befinden. [64] Steigen
die pH-Werte auf über 7,0 an, spricht man von alkalischem Reflux. Treten hingegen
Reflux-Episoden auf, bei denen der pH-Wert zwar um eine Einheit oder mehr fällt, den
Wert von 4,0 aber nicht unterschreitet, spricht man von schwach saurem Reflux (siehe
Abbildung 6). [65]
21
Abbildung 6: pH-Kanal mit verschiedenen Refluxarten
Oben: saurer Reflux mit pH-Abfall unter 4
Mitte: schwach saurer Reflux mit pH-Abfall um mindestens eine Einheit, aber nicht unter pH 4
Unten: nicht saurer Reflux ohne pH-Abfall
22
Zeit
Imp
eda
nz
(in
Oh
m)
Kanal 1
Kanal 2
Kanal 3
Kanal 4
Kanal 5
Kanal 6
pH-Kanal
Elektrode 1
Elektrode 2
Elektrode 3
Elektrode 4
Elektrode 5
Elektrode 6
Elektrode 7
pH-Elektrode
Bolus-Bewegungsrichtung
von distal nach proximal
Abbildung 7: Impedanzkatheter und -kurven [77]
Links: Darstellung eines Impedanzkatheters im Ösophagus mit sieben Impedanz- und einer pH-
Elektrode. Rechts: Darstellung des zeitlichen und räumlichen Verlaufes der Impedanzkurven
und der pH-Kurve während eines retrograden Bolusereignisses.
Bereits in der ersten Studie von Skopnik et al. bei Säuglingen zeigte sich, dass gerade in
der postprandialen Phase vermehrt GÖR auftritt. Fast 90% dieser Refluxereignisse sind
23
nicht sauer und lassen sich mit der pH-Metrie allein nicht feststellen. [70] In einer Stu-
die von Pilic und Fröhlich et al. wurde an 700 symptomatischen Kindern gezeigt, dass
bei Säuglingen signifikant mehr RBBen auftreten, und dass 45% der Patienten mit einer
GÖRK einzig durch die MII erkannt wurden. [45] Gleichzeitig werden aber vor allem
im pädiatrischen Patientengut auch Ereignisse mit ausschließlichem pH-Abfall ohne
begleitende retrograde Bolusbewegung registriert. [45, 51, 90] Mehrere Erklärungsver-
suche für alleinige pH-Ausschläge sind vorhanden. Das Volumen könnte zu gering sein,
um von der MII erkannt zu werden. Die MII erkennt jedoch bereits Volumina von
0,1 ml. [44] Ein zweiter Erklärungsversuch wäre, dass der Reflux den zweiten Impe-
danzsensor nicht erreicht und nur von der pH-Elektrode erfasst wird. Des Weiteren
könnte es sich um geschlucktes Material im Rahmen des Clearanceprozesses nach ei-
nem Reflux handeln. [51]
Seit 2004 sind Geräte zur kombinierten pH-Impedanzmessung erhältlich und werden
zunehmend in der GÖRK Diagnostik verwendet.
Die kombinierte pH-Impedanzmessung nimmt einen zunehmenden Stellenwert in der
GÖRK-Diagnostik, gerade bei Säuglingen und Kindern, ein und ist im Begriff die pH-
Metrie als Goldstandard abzulösen.
1.3.3 Durchführung und Auswertung von pH-Impedanzmessungen
Nach der Kalibrierung auf die pH-Wert 4,0 und 7,0 mittels spezieller Eichlösungen
(z.B. Buffer Solution pH 4,00 oder 7,00 von TECNOMATIX) wird der Katheter trans-
nasal in den Ösophagus eingeführt. Analog zum ESPGHAN EURO-PIG Protokoll wird
der Katheter für die Dauer der Aufzeichnung so im Ösophagus platziert, dass die pH-
Elektrode auf Höhe des 3. Wirbelkörpers oberhalb des Zwergfells liegt. Eine Lagekon-
trolle z.B. mittels Durchleuchtung sollte analog zur pH-Metrie erfolgen. [89] Bei Vor-
handensein einer externen Referenzelektrode muss diese auf die Haut geklebt werden.
Alternativ ist eine interne Referenzelektrode an der Spitze des Katheters enthalten. Die
ermittelten Daten werden mittels eines portablen Gerätes, welches am Körper getragen
wird, aufgezeichnet. [70, 74] Analog zur pH-Metrie erfolgt eine 18- bis 24-stündige
Messung. Nach Beendigung der Messung werden die Daten mit elektronischen Karte
(CompactFlash-Karte®
) auf einen Computer übertragen. Dort kann eine software-
24
gesteuerte automatische Datenanalyse durchgeführt werden, die durch eine anschlie-
ßende visuelle Validierung der Messergebnisse ergänzt wird. [74]
Die Auswertung der Daten einer MII ist zeitaufwändig und erfordert ein gewisses Maß
an Training und Erfahrung. Tracherna et al. stellten 1999 erstmals ein computerbasiertes
System zur Datenauswertung vor (PIAS 8, Helmholtz-Institut, Deutschland). [74] Diese
halbautomatische Analyse soll die Sensitivität des Verfahrens erhöhen und die Auswer-
tungszeit verkürzen. Folgende vier Messprinzipien wurden festgelegt:
Erstens, ein Bolus wird erst dann als solcher gewertet, wenn die Impedanz unter den
Wert von 50 % der Basislinie fällt und endet wieder mit der Überschreitung desselben
Grenzwertes. Zweitens, nur wenn der Impedanzabfall im distalen Kanal startet, handelt
es sich um GÖR. Drittens, die RBB muss mindestens die dritte Impedanzelektrode also
den zweiten Impedanzkanal von unten erreichen, um vom System erkannt zu werden.
Viertens, anhand der Höhe der erreichten Kanäle kann man auf die Steighöhe des GÖRs
schließen. [89]
Die automatische Analyse ist im Vergleich zur manuellen Analyse bisher nur in weni-
gen Studien untersucht worden. Diese zeigen unterschiedliche Werte von guter bis
schlechter Übereinstimmung, überwiegend aber eine hohe Sensitivität mit daraus resul-
tierender geringer Spezifität. [32, 50, 54, 74, 89] In der aktuellsten Studie von Loots et
al. zeigt sich beim Vergleich der automatischen Analyse mittels Auto Scan mit einem
Consensus aus mindestens sechs von 10 Untersuchern eine Sensitivität von 94% und
eine Spezifität von 74% mit einem medianen Kappa Wert von 0,73 (range 0,34 bis
0,81). [32]
Die halbautomatische Analyse ist somit zwar eine Erleichterung und Zeitersparnis, er-
setzt aber keinesfalls die visuelle Analyse durch einen erfahrenen Untersucher.
Die Tatsache, dass es keine Normwerte für die Auswertung der pH-Impedanzmessung
bei Kindern gibt, ist ein weiteres Problem. Aus ethischen Gründen sind Studien an ge-
sunden Kindern zur Ermittlung von Normwerten nicht durchführbar. Einzig López-
Alonso et al. hat in einer Studie durch Verwendung von speziell hergestellten Magen-
sonden, in welche pH- und Impedanzelektroden integriert waren, Untersuchungen an
asymptomatischen Säuglingen durchgeführt. Die Patientenzahl mit 21 Säuglingen reicht
jedoch nicht aus, um Normwerte zu erstellen. [33]
25
Nur sehr wenige Studien haben bisher die Reproduzierbarkeit von MII untersucht und
es finden sich sehr widersprüchliche Aussagen. Dalby et al. fand eine hohe Variabilität
besonders bei saurem und nichtsaurem Reflux mit einer etwas besseren Übereinstim-
mung für alle Refluxereignisse. [11] In der Studie von Omari et al. variierte die Anzahl
der Ereignisse und die Anzahl der Symptome an zwei aufeinanderfolgenden Tagen bei
Säuglingen nicht stark. [40] Mousa et al. berichten von einer guten Reproduzierbarkeit
in Studien an Erwachsenen. [37]
26
2 Zielsetzung der Arbeit
Die kombinierte 24-h-pH-Impedanzmessung bildet Bolusbewegungen im Ösophagus
ab. Im Gegensatz zur pH-Metrie können somit neben sauren auch leicht- oder nicht-
saure und alkalische Refluxepisoden erfasst werden. Zusätzlich kann eine Aussage über
Bolussteighöhe und Passagedauer gemacht werden. Ein Nachteil der Methode liegt in
den höheren Kosten, die derzeit im DRG-System nicht abgebildet werden, und in dem
deutlich höheren Zeitaufwand bei der Datenanalyse. Da die Auswertung nach automati-
scher software-gesteuerter Analyse einer visuellen Kontrolle bedarf, ergibt sich die Ge-
fahr einer Untersucherabhängigkeit der Analyseergebnisse.
Eine sichere Aussage, sowohl über die Inter- als auch die Intraobservervariabilität, ist
allerdings notwendig, um eine adäquate Behandlung der Patienten zu gewährleisten und
um Studien, die mit dieser Methode arbeiten, vergleichen zu können.
Die aktuelle Studienlage bezüglich der Interobservervariabilität von MII ist derzeit wi-
dersprüchlich. Salvatore et al. findet eine hohe Interobservervariabilität für nicht sauren
Reflux, wohingegen Peter et al. ein hohes Maß an Übereinstimmung bei der MII-
Auswertung feststellt. [43, 54] In der Studie von Loots et al. zeigt sich eine moderate
Übereinstimmung der Interobservervariabilität und eine moderate bis exzellente Über-
einstimmung der Intraobservervariabilität. [32] Ein Problem der beiden ersten erwähn-
ten Studien ist, dass sie Ergebnisse von Untersuchern aus gleichen Institutionen verglei-
chen, was theoretisch zu einer höheren Übereinstimmung führen könnte.
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Inter- und Intraobservervariabilität bei der MII
zwischen erfahrenen Untersuchern aus unterschiedlichen Kliniken, welche das Auswer-
ten der MII unabhängig voneinander erlernt haben, zu ermitteln.
27
3 Material, Methoden und Patienten
3.1 Patienten- bzw. Messungskollektiv
Verglichen wurden MII-Messdaten aus dem Patientenkollektiv von vier Zentren der
deutschen pädiatrischen Impedanzgruppe (G-PIG). Diese wurde 2005 von vier Kinder-
kliniken gegründet, die schon sehr früh mit der pH-MII in der täglichen Routine arbeite-
ten und forschten. Der G-PIG gehörten zum Zeitpunkt der Studiendurchführung folgen-
de Zentren an:
Kinderklinik des Universitätsklinikums Aachen
Kinderklinik des Stadtkrankenhauses Worms
Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-Universität Bochum)
Kinderklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen
In jedem der vier genannten Zentren werden routinemäßig MII-Untersuchungen an
Kindern mit vermuteter GÖRK durchgeführt. Aus diesem Datenpool wurden retrospek-
tiv willkürlich die MII-Messdaten von 24 Kindern, aus jedem der vier Zentren sechs
Messungen, ausgewählt und zur Untersuchung herangezogen.
Die Art der Beschwerden der Kinder hatte für diese Studie keine Relevanz und wurde
nicht berücksichtigt. 15 Kinder waren männlich und 9 Kinder weiblich. Das Alter be-
trug zwischen sechs Monaten und 18 Jahren.
Die Eltern wurden routinemäßig vor einer MII durch einen Aufklärungsbogen und ein
Gespräch über die Art der Untersuchung, den Ablauf und die Risiken aufgeklärt. Sie
gaben schriftlich ihr Einverständnis in die Durchführung der Untersuchung und die
anonymisierte Weitergabe der Daten im Rahmen von Studien (Aufklärungsbogen und
Einverständniserklärung siehe Anlage 1 + 2).
Zur Auswahl der Messungen wurden bestimmte Auswahlkriterien festgelegt. Die Mes-
sungen mussten nach dem erarbeiteten Standardprotokoll der G-PIG erfolgt sein (siehe
Anlage 3), sie mussten einen Mindestzeitraum von 18 Stunden umfassen und sollten aus
dem Patientenkollektiv der letzten fünf Jahre zufällig ausgewählt werden. Ein Abfall
des pH-Wertes auf unter null oder eine Erhöhung der Impedanz auf über 100.000 Ohm
28
in einem der sechs Impedanzkanälen über einen längeren Zeitraum wurde als Katheter-
ausfall interpretiert und sollte zum Ausschluss der Messung führen.
3.2 Hard- und Software und Methode
Zur Durchführung der pH-MII wurde von jedem der vier oben genannten Zentren das
ambulante Sleuth® MII-pH system (Sandhill Scientific, Denver, CO) verwendet. Das
System arbeitet mit drei, der Größe des Kindes angepassten flexiblen Einmal- oder
Mehrfachkathetern. Der Säuglingskatheter (ZIN-BS-45E) wird bei einer Ösophaguslän-
ge von < 15 cm verwendet, der Kinderkatheter (ZPN-BS-46E) bei einer Ösophaguslän-
ge von 15 – 18 cm und der Erwachsenenkatheter (ZAN-BS-01E) bei einer Ösophagus-
länge von ≥ 18 cm. Da sich die exakte Länge des Ösophagus nur mittels ÖGD oder Ma-
nometrie ermitteln lässt, orientierte man sich an der Größe des Kindes. Säuglingskathe-
ter (ZIN) verwendet man bei einer Körperlänge < 75 cm. Kinderkatheter (ZPN) sind für
75 – 150 cm Körpergröße gedacht. Die Erwachsenenkatheter (ZAN) kann man ab einer
Körpergröße >150 cm verwenden (siehe Anlage 4). [60, 89]
Alle Katheter haben einen Durchmesser von 2,13 mm. Auf jedem Katheter befinden
sich je nach Länge in gleichbleibendem Abstand von 1,5 - 2,0 cm sieben Impedanz-
elektroden (siehe Abb. 8 + 9). Der ZAN-Katheter bildet mit acht Elektroden eine Aus-
nahme, weil er, aufgrund seiner Länge, zwischen der dritten und vierten Elektrode von
oben eine Lücke von 4 cm aufweist, in der keine Impedanz abgeleitet wird. Die Anti-
mon-pH-Elektrode liegt bei allen Kathetern zwischen der sechsten und siebten Elektro-
de von oben, somit im Impedanzkanal 6 bei ZIN- und ZPN- und im Impedanzkanal 5
bei ZAN-Kathetern (siehe Anlage 4). [60]
29
Abbildung 8: Foto von drei Katheterspitzen unterschiedlicher Größe
Oben: ZIN-BS-45E; Ösophaguslänge < 15 cm; 7 Impedanz- und 1 pH-Elektrode
Mitte: ZPN-BS-46E; Ösophaguslänge zw. 15 und 18 cm; 7 Impedanz- und 1 pH-Elektrode
Unten: ZAN-BS-01E; Ösophaguslänge ≥ 18 cm; 8 Impedanz- und 1 pH-Elektrode
Abbildung 9: Foto eines pH-MII-Katheters mit externer Referenzelektrode
Links pH-Impedanzkatheter, der im Ösophagus platziert wird, mittig Stecker zur Verbindung
mit dem Aufzeichnungsgerät und rechts Kabel für die Referenzelektrode, die auf der Haut fi-
xiert wird.
30
Vor jeder Messung erfolgte die Eichung der pH-Elektrode unter Verwendung spezieller
Eichlösungen auf die pH-Werte 4,0 und 7,0 (siehe Abb. 10).
Zur Lagebestimmung des Katheters wurde die Strobel-Formel verwendet. Strobel et al
untersuchten 1979 ob Körpergröße, Körperoberfläche oder das Alter der Kinder am
besten mit den in der Manometrie gemessenen Ösophaguslängen korreliert. Die größte
Übereinstimmung zeigte sich mit der Körpergröße der Kinder. Er entwickelte die Stro-
bel-Formel: Körperlänge [cm] x 0,252 + 5 cm. Mit dieser lässt sich für jüngere Kinder
die Länge zwischen UÖS und dem Nasenloch annähernd berechnen. Die Ösophagus-
länge ältere Kinder variiert stärker und macht die Rechnung ungenauer. [72]
Der Katheter wurde über ein Nasenloch eingeführt und vorgeschoben, bis es zu einem
pH-Umschlag kam, der die Lage der Sonde im Magen signalisierte. Damit sollte eine
Fehlanlage in die Trachea verhindert werden. Auf dem Katheter befindet sich eine Zen-
timeter-Skalierung mit deren Hilfe sich der Katheter anschließend bis auf die errechnete
Länge zurückziehen ließ. Anschließend wurde die Lage mittels Durchleuchtung kon-
trolliert. Die pH-Elektrode sollte dabei auf Höhe des dritten Wirbelkörpers bzw. ober-
halb des zweiten Wirbelkörpers oberhalb des Zwergfells liegen. [53, 89] Eine Fixierung
an der Nase des Kindes verhinderte das Verrutschen oder versehentliche Herausziehen
des Katheters. Die externe Referenzelektrode wurde auf der Haut des Kindes fixiert und
zusammen mit dem Katheter mit dem Aufzeichnungsgerät (siehe Abb. 11) verbunden.
31
Abbildung 10: Eicheinrichtung von Sandhill Scientific® für die pH-
Impedanzmessung
Linke Röhre: rote Eichlösung für pH 4,00
Mittlere Röhre: Wasser
Rechte Röhre: gelbe Eichlösung für pH 7,00
Während der 18 - 24 Stunden dauernden Messung wurden die Daten von einem Sleuth®
GER-Monitoring-Recorder (Sleuth® MII-pH system (Sandhill Scientific, Denver, CO))
aufgezeichnet (siehe Abb. 11). Von den Eltern sollten währenddessen die Symptome je
nach Fragestellung (z.B. Husten, Würgen, Erbrechen oder Schreien), die Oberkörperpo-
sition (stehen/sitzen oder liegen) und die Nahrungs- oder Flüssigkeitsaufnahme mittels
Funktionstasten in das Aufzeichnungsgerät eingeben werden. Die Bedeutungen der
Symptom-Funktionstasten wurden vor Beginn der Messung eingestellt, sodass auf die
individuellen Symptome des Patienten eingegangen werden konnte. Gleichzeitig führten
32
die Eltern ein handschriftliches Protokoll, in welchem sie die oben genannten Zustände
und Aktivitäten mit zeitlicher Angabe notierten (siehe Anlage 5).
Abbildung 11: Aufzeichnungsgerät Sleuth® GER-Monitoring-Recorder
Sichtbar sind: Anzeigenfeld, Körperpositionstasten (orange), Mahlzeittasten (blau, mittig),
Lichttaste (blau, unten links), Tagebuchtaste für mögliche Kommentare im Protokoll (blau, un-
ten rechts) und Zahlentasten 1 - 3, die mit Symptomen belegt werden können (grün)
Nach Beendigung der Messung wurde der Katheter entfernt und die Daten mittels einer
elektronischen Karte (CompactFlash-Karte®
) vom Messgerät auf den Computer über-
tragen.
3.3 Studienbeschreibung
In jedem der oben genannten Kooperationszentren wurden nach den bereits beschriebe-
nen Auswahlkriterien sechs Messungen aus dem eigenen Patientenpool ausgesucht (sie-
he Abschnitt 2.1). Die Messungen wurden zuerst mit der Analysesoftware BioView®
AutoScan®
(Sandhill Scientific) des Sleuth®
system (Sandhill Scientific, Inc.) bewertet
33
und anschließend von einem mit der Methode vertrauten Arzt aus dem Erstzentrum ei-
nem definierten Protokoll folgend einer visuellen Analyse unterzogen (siehe Anlage 3).
Der teilnehmende Arzt eines jeden Zentrums verfügte zu diesem Zeitpunkt über min-
destens drei Jahre tägliche Klinikerfahrung mit dieser Messmethode und hatte bereits
über 100 visuelle Analysen durchgeführt.
Bei der visuellen Analyse wurde der gesamte Messungszeitraum jeder Messung am
Bildschirm in einem zwei Minuten-Modus durchgesehen und nach retrograden Bolus-
bewegungen (RBBen) durchsucht. Gegebenenfalls wurden Ereignisse hinzugefügt, ent-
fernt oder in der Dauer oder Höhe verändert. Die Anfangs- und Endmarker eines Ereig-
nisses sollten dabei besonders im untersten Impedanzkanal exakt gesetzt werden, um
damit den Beginn und das Ende der RBB genau festzulegen. Eine RBB wurde definiert
als Impedanzabfall unter den Wert von 50 % der Basislinie, welcher mindestens in den
beiden unteren Impedanzkanälen auftritt. Außerdem musste der Impedanzabfall zeitlich
gesehen im distalsten Kanal zuerst auftreten.
Die Erstauswertungen der Daten wurden im koordinierenden Zentrum in Bochum ge-
sammelt.
Zur Zweitauswertung wurde von jeder der 24 Messungen durch Löschung der Analyse-
daten der ersten Analyse eine Kopie mit Rohdaten erstellt. Jedes der vier Zentren erhielt
sechs weitere Messungen zur zweiten Analyse. Dabei handelte es sich um zwei zufällig
ausgewählte Messungen von jedem der anderen drei Zentren. Die Datenanalyse wurde
von dem zuständigen Arzt jedes Kooperationszentrums erneut wie oben beschrieben
durchgefühlt, wobei dieser bei der zweiten Analyse keine Kenntnisse über die Ergebnis-
se der ersten Analyse hatte. Auch die Zweitauswertung der Daten wurden an das Koor-
dinationszentrum Bochum zurückgeschickt. Am Ende dieser beiden Auswertungsrun-
den lagen zu jeder der 24 Messungen zwei von verschiedenen Ärzten unabhängig von-
einander durchgeführte Auswertungen vor.
Zusätzlich wurden für die Intraobservervariabilität sechs ausgesuchte Messungen dop-
pelt durch den gleichen Arzt ausgewertet. Dabei bekamen drei der vier Zentren jeweils
zwei zufällig ausgewählte Messungen aus dem eigenen Datenpool zurückgeschickt.
Diese Messungen, bei denen die Erstanalysen gelöscht wurden, sollten nach den glei-
chen oben genannten Kriterien analysiert und an das Koordinationszentrum in Bochum
zurückgeschickt werden. Zwischen diesen beiden Analysen lagen mehr als drei Monate.
34
Die vorliegende Studie wurde von den Ethik-Kommissionen der Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum und der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschu-
le Aachen (RWTH Aachen) genehmigt.
3.4 Vergleich der Analysedaten der Messungen
In dieser Studie geht es darum die beiden Auswertungen einer Messung zu vergleichen
und der Frage nachzugehen, ob dieselben Ereignisse von zwei unabhängigen Untersu-
chern als retrograde Bolusbewegungen (RBB) erkannt wurden. Die Begriffe retrograde
Bolusbewegung und Ereignis werden dabei synonym verwendet.
Der erste Arbeitsschritt bestand darin, die Anfangs- und Endzeiten jeder markierten
RBB jeder Messung zu notieren. Dabei wurden RBBen, welche während den Mahlzei-
ten (Essen und Trinken) oder den als ungültig markierten störungsreichen Zeitabschnit-
ten auftraten, nicht berücksichtigt. Ebenso aus der Wertung fielen Ereignisse, die nur
den pH-Kanal betrafen, da sie für diese Studie nicht relevant waren.
Anschließend folgte die Auszählung, der von Untersucher 1 und Untersucher 2 erkann-
ten Ereignisse einer Messung. Diese wurden als ´Anzahl der markierten Ereignisse von
Untersucher 1 bzw. Untersucher 2´ bezeichnet (siehe Tabelle 6).
Die beiden Analyseergebnisse von allen 24 Messungen wurden bezüglich der markier-
ten RBBen verglichen. Zur Entscheidungsfindung, ob es sich bei zwei RBBen um das-
selbe Ereignis handelte, wurden folgende Kriterien im Vorfeld definiert:
1. Wenn der Beginn eines Ereignisses in Analyse 1 weniger als 15 Sekunden vom
Beginn eines Ereignisses in Analyse 2 abweicht, wird es als übereinstimmendes
Ereignis gewertet. (siehe Abb. 12)
2. Wenn nach dem Ende eines Ereignisses weniger als 10 Sekunden bis zum Be-
ginn des nächsten Ereignisses derselben Analyse vergehen, werden beide Ereig-
nisse als eines zusammengefasst. (siehe Abb. 13)
3. Wenn ein Ereignis in Analyse 1 den Beginn und das Ende eines Ereignisses in
Analyse 2 umschließt, handelt es sich um dasselbe Ereignis. Wenn das Ende
nicht umschlossen wird, tritt Kriterium 1 in Kraft. (siehe Abb. 14)
35
Abbildung 12: Beispiel für Kriterium 1
Beginn der RBB von Zentrum A: 11 Std. 11 Min. und 13 Sek.
Beginn derselben RBB von Zentrum B: 11 Std. 11 Min. und 20 Sek.
Der Beginn variierte nur um 7 Sek. und wurde als übereinstimmend gewertet.
36
Abbildung 13: Beispiel für Kriterium 2 - Auswertung aus Zentrum B
Ende der ersten RBB: 19:28:27 Uhr; Beginn der folgenden RBB derselben Messung:
19:28:36 Uhr; Zwischen Ende der ersten RBB und Beginn der folgenden RBB vergehen weni-
ger als 10 Sek., weshalb beide RBBen als eine zusammengefasst wurden.
37
Abbildung 14: Beispiel für Kriterium 3 - derselbe Bildausschnitt wie in Abb. 13
mit der Auswertung aus Zentrum A
In Zentrum A liegt der Beginn (19:27:29) vor dem Beginn (19:28:09) und das Ende (19:29:09)
hinter dem Ende (19:29:08) der RBBen aus Zentrum B. Die RBB von Zentrum A umschließt
die zusammengefassten RBBen von Zentrum B. Es wird als dasselbe Ereignis gewertet.
Die RBBen, welche nach den hier beschriebenen Kriterien von beiden Untersuchern als
übereinstimmend gewertet und ausgezählt wurden, erhielten die Bezeichnung
´Schnittmenge der Ereignisse von Untersucher 1 und 2´.
Abschließend wurde die ´Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse´ berechnet,
die alle RBBen beinhaltet, welche von beiden Untersuchern zusammen in einer Mes-
sung gefunden wurden.
Am Beispiel von Patient A1 aus Tabelle 6 zeigt sich, dass 37 Ereignisse von Untersu-
cher 1 und 39 Ereignisse von Untersucher 2 erkannte wurden. Davon waren 32 Ereig-
nisse identisch und sind als ´Schnittmenge der Ereignisse von Untersucher 1 und 2´ auf-
geführt. Dadurch ergibt sich, dass von beiden Untersuchern zusammen insgesamt 44
Ereignisse gefunden und als ´Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse´ bezeich-
net wurden.
Die Auswertung der Analysen für die Intraobservervariabilität verlief nach den identi-
schen Kriterien und Arbeitsschritten, wie oben für die Interobservervariabilität be-
schrieben. Statt der Bezeichnungen ´Anzahl der markierten Ereignisse von Untersucher
38
1 bzw. Untersucher 2´ und ´Schnittmenge der Ereignisse von Untersucher 1 und 2´
wurden hier allerdings die Begriffe ´Anzahl der markierten Ereignisse in Analyse 1
bzw. Analyse 2´ und ´Schnittmenge der Ereignisse in Analyse 1 und 2´ gewählt. Diese
Daten wurden unabhängig von den oberen ausgewertet und sind in Tabelle 7 aufgeführt.
3.5 Statistik
3.5.1 Prozentuale Analyse
Bei der pH-Impedanzmessung handelt es sich um eine relativ neue Methode, die es als
einziges Verfahren ermöglicht nicht-sauren und alkalischen Reflux zu erfassen. Aus
diesem Grund gibt es bisher keine andere Möglichkeit, die wahre absolute Anzahl der
RBBen während einer Messung zu bestimmen. Um eine Basis für den Vergleich der
Übereinstimmung der beiden Analyseergebnisse einer Messung zu haben, wurde die
´Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse´ bestimmt und als annähernd absolute
Anzahl der RBBen einer Messung gewertet. Der Prozentanteil der Schnittmenge beider
Analyseergebnisse an der Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse bezeichnete
die Größe für die Übereinstimmung. In Tabelle 6 sind die Ergebnisse in der Spalte
´Anteil der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge (in %)´ aufgeführt. Zum Runden
der Ergebnisse kamen die Grundregeln der Mathematik zur Anwendung.
Tabelle 1 zeigt die Richtwerte zur Interpretation der prozentualen Übereinstimmung.
Tabelle 1: Richtwert zur Interpretation der prozentualen Übereinstimmung
Wert in % Stärke der Übereinstimmung
≤ 10 schwache
11 – 40 leichte
41 – 60 mittelmäßige
61 – 80 gute
81 – 100 sehr gute
3.5.2 Cohen´s Kappa Koeffizient
Zusätzlich wurde der Cohen´s Kappa-Koeffizient (κ) verwendet. Dieser ist ein Maß zur
Bewertung der Übereinstimmung zweier nominaler Werte. Ihm liegt die Überlegung
39
zugrunde, den Anteil der rein zufälligen Übereinstimmung aus dem beobachteten Anteil
von Übereinstimmung herauszurechnen. [20]
Die Formel zur Errechnung des Kappa Koeffizienten wurde erstmals 1960 von Jacob
Cohen beschrieben [7]:
Cohen´s Kappa-Koeffizient: κ = (p0 – pe) / (1 – pe)
Die Daten jedes Patienten wurden in eine Vierfeldertafel eingetragen. Ein allgemeines
Beispiel einer Vierfeldertafel zeigt Tabelle 2.
Tabelle 2: Allgemeines Beispiele einer Vierfeldertafel zur Errechnung des Cohen´s
Kappa-Koeffizienten
Die Werte für a, d, e und f wurden aus Tabelle 6 in die Vierfeldertafel eingetragen und die rest-
lichen Werte sowie die Prozentzahlen errechnet.
Untersucher 2
Anzahl
Prozent Ereignis kein Ereignis Total
Untersucher
1
Ereignis
a = Schnittmenge
der Ereignisse von
Untersucher 1 und 2
b = e - a
e = Anzahl der
markierten Ereig-
nisse von Untersu-
cher 1
kein
Ereignis c = f - a
d = Anzahl der
2min-Zeitfenster
ohne markierte
Ereignisse
c + d
Total
f = Anzahl der mar-
kierten Ereignisse
von Untersucher 2 b + d N = a + b + c + d
Bei der Berechnung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten beschreibt p0 den relativen An-
teil der übereinstimmenden Messungen an der Gesamtzahl N und wird wie folgt errech-
net:
p0 = (a+d) / N.
Das Maß an Übereinstimmung, welches auch bei rein zufälliger Beurteilung zwischen
den beiden Untersuchern auftreten würde, wird durch pe ermittelt. Die Wahrscheinlich-
40
keit, dass beide Untersucher Ereignisse erkennen, ist p beide Ereignis = (e / N) * (f / N) und
die Wahrscheinlichkeit, dass beide Untersucher keine Ereignisse erkennen, ist p beide kein
Ereignis = ((c + d) / N) * ((b + d) /N). Addiert man diese beiden Wahrscheinlichkeiten
erhält man den Wert für pe:
pe = p beide Ereignis + p beide kein Ereignis
[20]
Zur Berechnung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten benötigt man die Anzahl negativer
Ereignisse, also Abschnitte, die von beiden Untersuchern als „ereignisfrei“ gewertet
wurden. Hierfür wurde jede Messung in zwei-Minuten-Fenster unterteilt. Bei der Er-
mittlung der Daten für die ´Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereignisse´,
wurden von der Gesamtzeit einer Messung die als ungültig markierten Zeitabschnitte
abgezogen. Anschließend wurde die restliche Zeit in zwei-Minuten-Fenster unterteilt
und davon wiederum die Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse subtrahiert.
Das ergab die Werte in der siebten Spalte in Tabelle 6 und 7.
Diese Vereinfachungen waren nur durch die Voraussetzung möglich, dass ab 100 2-
min-Zeitfenstern ohne markierte Ereignisse am Cohen´s Kappa-Koeffizient qualitativ
keine relevante Veränderung mehr eintritt (Anlage 6).
Zur Verdeutlichung wird der Cohen´s Kappa Koeffizient in Tabelle 3 und 4 beispielhaft
bei Patient A1 errechnet.
Tabelle 3: Ausschnitt aus Tabelle 6 mit den Daten von Patient A1
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 1 (e)
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 2 (f)
Vereinigung-
menge aller
markierten
Ereignisse
Schnitt-
menge der
Ereignisse
von Untersu-
cher 1 und 2
(a)
Anzahl der
2min-
Zeitfenster
ohne mar-
kierte Er-
eignisse (d)
Cohen’s
Kappa
Koeffizient
A1 37 39 44 32 561.5 0.83
41
Tabelle 4: Vierfeldertafel zur Errechnung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten von
Patient A1
Untersucher 2
Anzahl/
Prozent Ereignis
kein
Ereignis Total
Untersucher
1
Ereignis 32
5.24
5
0.83
37
6.11
kein
Ereignis
7
1.16
561.5
92.73
568.5
93.89
Total 39
6.44
566.5
93.56
605.5
100.00
p0 = (a+d) / N = (32 + 561.5) / 605.5 = 0.9802
p beide Ereignis = (e / N) * (f / N) = (37 / 605.5) * (39 / 605.5) = 0.0039
p beide kein Ereignis = ((c + d) / N) * ((b + d) /N) = (568.5 / 605.5) * (566.5 / 605.5) =
0.8784
pe = p beide Ereignis + p beide kein Ereignis = 0.0039 + 0.8784 = 0.8823
κ = (p0 – pe) / (1 – pe) = (0.9802 – 0.8823) / (1 – 0.8823) = 0.8317
Der Cohen´s Kappa-Koeffizient A1 beträgt 0.8317 und wurde auf zwei Stellen hinter
dem Komma gerundet.
Der Cohen´s Kappa-Koeffizient wurde mit dem Statistikprogramm SPSS 19.0 errech-
net.
Zur Beurteilung des Cohen´s Kappa-Koeffizienten wurden folgende Richtwerte festge-
legt (Tabelle 5): Ein Kappa-Koeffizient von ≤ 0,1 wurde als schwache Übereinstim-
mung, 0,11 – 0,4 als leichte, 0,41 – 0,6 als mittelmäßige, 0,61 – 0,8 als gute und 0,81 –
1 als sehr gute Übereinstimmung gewertet.
42
Tabelle 5: Richtwerte zur Interpretation des Cohen´s Kappa-Koeffizienten (κ)
Wert von κ Stärke der Übereinstimmung
≤ 0,1 schwache
0,11 – 0,4 leichte
0,41 – 0,6 mittelmäßige
0,61 – 0,8 gute
0,81 – 1 sehr gute
43
4 Ergebnisse
4.1 Interobservervariabilität
Zur Ermittlung der Interobservervariabilität erhielt jedes der vier Zentren je zwei zufäl-
lig ausgewählte Messungen der drei anderen Zentren zur Zweitbeurteilung. Die Zweit-
untersucher hatten dabei keinen Einblick in die Erstanalyse. Die Ergebnisauswertung
erfolgte mittels Cohen´s Kappa Koeffizienten und einer prozentualen Auswertung.
4.1.1 Cohen´s Kappa Koeffizient
Die Ergebnisse der Interobservervariabilität aller 24 Messungen befinden sich in Tabel-
le 6. [47]
In der ersten Spalte sind die Patienten nach Zentren geordnet aufgelistet. Zur besseren
Übersicht erhielt jedes Zentrum einen Buchstaben und eine Farbe. Der Buchstabe A und
die grüne Farbe stehen für die Kinderklinik des Stadtkrankenhauses Worms, der Buch-
stabe B und die blaue Farbe stehen für die Kinderklinik der Friedrich-Alexander-
Universität Erlangen, der Buchstabe C und die rote Farbe stehen für die Kinderklinik
des Universitätsklinikums Aachen und der Buchstabe D und die gelbe Farbe stehen für
die Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-Universität Bochum). Der Buch-
stabe in Klammern weist auf das Zentrum der Zweitbewertung hin und bezieht sich auf
die dritte Spalte der Tabelle. Die zweite Spalte beinhaltet die Anzahl der markierten
Ereignisse von Untersucher 1 aus dem Ursprungszentrum der Messung. Die dritte Spal-
te zeigt die Anzahl der markierten Ereignisse von Untersucher 2, welcher die Zweitbe-
wertung der Messung vornahm. In der vierten Spalte sind die von beiden Untersuchern
insgesamt in einer Messung gefundenen Ereignisse aufgelistet und mit
´Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse´ bezeichnet. Die ´Schnittmenge der
Ereignisse von Untersucher 1 und 2´ beschreibt die von beiden Untersuchern als iden-
tisch erkannten Ereignisse und wird in der fünften Spalte abgebildet. Mit dem ´Anteil
der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge (in %)´ in der sechsten Spalte sind Werte
für die Beurteilung der Übereinstimmung der Ergebnisse aufgeführt. Die in der siebten
44
Spalte dargestellten Werte für die ´Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereig-
nisse´ wurden, wie im Teil Material, Methoden und Patienten beschrieben, ermittelt. In
der letzten Spalte der Tabelle wurde der Cohen´s Kappa-Koeffizient der jeweiligen
Messung aufgelistet.
In der Erstauswertung aller 24 Messungen fanden sich insgesamt 1155 Ereignisse, in
der Zweitauswertung 1142 Ereignisse. Die Vereinigungsmenge beider Auswertungen
aller Messungen ergab eine Summe von 1365 Ereignissen. Die Schnittmenge zwischen
beiden Auswertungen betrug insgesamt 932 Ereignisse und prozentual ergibt sich ein
Anteil von 68% der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge. [47]
45
Tabelle 6: Ergebnisse der Interobservervariabilität aller 24 Messungen [47]
Die Buchstaben A - D bezeichnen die Zentren, aus denen der Erstuntersucher kommt (A = Kinderklinik des Stadtkrankenhauses Worms; B = Kinderklinik der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen; C = Kinderklinik des Universitätsklinikums Aachen; D = Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-
Universität Bochum)). Der Buchstabe in Klammer weist auf das Zentrum des Zweituntersuchers hin.
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse von
Untersucher 1
Anzahl der
markierten
Ereignisse von
Untersucher 2
Vereinigungsmenge
aller markierten Er-
eignisse
Schnittmenge
der Ereignisse
von Untersucher
1 und 2
Anteil der Schnitt-
menge an der Verei-
nigungsmenge (in %)
Anzahl der 2min-
Zeitfenster ohne
markierte Ereignisse
Cohen’s
Kappa Koef-
fizient
A1 (C) 37 39 44 32 73 561,5 0.83
A2 (C) 89 77 94 72 77 670 0.85
A3 (D) 36 32 41 27 66 525,5 0.78
A4 (D) 22 30 30 22 73 754 0.84
A5 (B) 79 76 80 74 93 701 0.95
A6 (B) 50 58 62 45 73 722 0.82
B1 (A) 101 139 160 88 55 642,5 0.69
B2 (A) 4 0 4 0 0 504,5 0.69
B3 (C) 17 10 18 9 50 431,5 0.66
B4 (C) 20 14 30 4 13 583 0.21
B5 (D) 100 58 115 43 37 436 0.47
B6 (D) 34 56 41 29 71 701 0.62
46
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse von
Untersucher 1
Anzahl der
markierten
Ereignisse von
Untersucher 2
Vereinigungsmenge
aller markierten Er-
eignisse
Schnittmenge
der Ereignisse
von Untersucher
1 und 2
Anteil der Schnitt-
menge an der Verei-
nigungsmenge (in %)
Anzahl der 2min-
Zeitfenster ohne
markierte Ereignisse
Cohen’s
Kappa Koef-
fizient
C1 (A) 45 56 60 41 68 660 0.80
C2 (A) 46 40 47 39 83 702,5 0.90
C3 (B) 69 61 72 57 79 684 0.87
C4 (B) 25 32 37 21 57 749,5 0.74
C5 (D) 56 33 59 30 51 658,5 0.65
C6 (D) 63 57 75 46 61 699,5 0.75
D1 (A) 28 32 32 28 88 676,5 0.93
D2 (A) 49 50 50 49 98 695,5 0.99
D3 (C) 21 23 24 20 83 705,5 0.91
D4 (C) 73 74 75 72 96 630,5 0.98
D5 (B) 67 67 72 61 85 704 0.90
D6 (B) 24 28 29 23 79 675,5 0.88
All 1155 1142 1365 932 68 15474 0.80
47
Für die Beurteilung der Cohen´s Kappa-Koeffizienten gibt es keine allgemein gültigen
Interpretationsrichtlinien. Es wurde die in Tabelle 5 aufgelistete, gängige Einteilung zur
Interpretation der Cohen´s Kappa-Koeffizienten verwendet (siehe Abschnitt 2.5.2).
Bei der Auswertung der Daten weisen 13 der 24 Messungen einen Kappa-Koeffizient
von ≥ 0,81 auf, was einer sehr guten Übereinstimmung entspricht. Des Weiteren zeigen
9 Messungen einen Kappa-Koeffizienten zwischen 0,61 und 0,8. Diese Werte werden
als gute Übereinstimmung beurteilt. Bei lediglich einer Messung fand sich eine mittel-
mäßige Übereinstimmung mit einem Kappa-Koeffizienten zwischen 0,41 und 0,6 (Kap-
pa 0,47) und bei einer Messung liegt mit einem Kappa-Koeffizienten von 0,21 eine
leichte Übereinstimmung vor. [47]
Das Mittel aller Messungen zeigt einen Kappa-Koeffizienten von 0,80, welcher als gute
Übereinstimmung zu werten ist. Der Median des Kappa-Koeffizienten beträgt 0,83. [47]
4.1.2 Prozentuale Auswertung
In Abbildung 15 wird die prozentuale Übereinstimmung der erkannten Ereignisse bei-
der Untersucher von der Summe aller markierten Ereignisse einer Messung graphisch
als Säulendiagramm aufgetragen. Die Buchstaben A - D zeigen die Zentren des Erstun-
tersuchers an und die Farbe der Säule weist auf das Zentrum des Zweituntersuchers hin.
Die Kennzeichnung A oder grüne Säulen stehen für die Kinderklinik des Stadtkranken-
hauses Worms, B oder blaue Säulen für die Kinderklinik der Friedrich-Alexander-
Universität Erlangen, C oder rote Säulen für die Kinderklinik des Universitätsklinikums
Aachen und D oder gelbe Säulen für die Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum
(Ruhr-Universität Bochum).
Der überwiegende Anteil der Messungen zeigt eine sehr gute bis gute Übereinstim-
mung. Es fanden sich sieben Messungen mit 81 - 100 % Übereinstimmung und zehn
Messungen mit 61 - 80 % Übereinstimmung. Daneben fanden sich allerdings auch eini-
ge Messungen mit nur mittelmäßiger bis geringer Übereinstimmung, nämlich vier Mes-
sungen mit 41 - 60 % Übereinstimmung und zwei mit 11 - 40 % Übereinstimmung,
sowie eine Messung mit 0 % Übereinstimmung. Insgesamt weisen 21 Messungen einen
prozentualen Anteil der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge von ≥ 50 % und nur
vier Messungen eine Übereinstimmung unter 50 % auf. [47]
48
Abbildung 15: Säulendiagramm des prozentualen Anteils der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge der Werte für die Interobserver-
variabilität [47]
Die Buchstaben A - D bezeichnen das Zentrum des Erstuntersuchers und die Farbe der Säule das Zentrum des Zweituntersuchers (A bzw. grüne Säulen =
Kinderklinik des Stadtkrankenhauses Worms; B bzw. blaue Säulen = Kinderklinik der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen; C bzw. rote Säulen = Kin-
derklinik des Universitätsklinikums Aachen; D bzw. gelbe Säulen = Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-Universität Bochum)).
0
20
40
60
80
100
120
A1 A2 A3 A4 A5 A6 B1 B2 B3 B4 B5 B6 C1 C2 C3 C4 C5 C6 D1 D2 D3 D4 D5 D6
Pro
zen
t
Patienten
Interobservervariabilität
49
4.2 Intraobservervariabilität
Zur Ermittlung der Intraobservervariabilität wurden sechs Messungen, je zwei zufällig
ausgewählte aus einem Zentrum, zur Zweitanalyse in dasselbe Zentrum zurückge-
schickt. Dabei hatten die Untersucher durch Löschen der vorherigen Auswertung keinen
Einblick in ihre Erstanalyse. Die Ergebnisauswertung erfolgte mittels Cohen´s Kappa
Koeffizienten und einer prozentualen Auswertung.
4.2.1 Cohen´s Kappa Koeffizient
Die Ergebnisse der Intraobservervariabilität aller 6 Messungen sind in Tabelle 7 aufge-
führt.
In der ersten Spalte sind die Patienten nach Zentren geordnet aufgelistet. Um den Wie-
dererkennungswert zu steigern, wurden die Buchstaben und Farben von Tabelle 6 der
Interobservervariabilität beibehalten. Die zweite und dritte Spalte beinhaltet die Anzahl
der markierten Ereignisse der beiden Analysen, welche mit ´Anzahl der markierten Er-
eignisse in Analyse 1 bzw. Analyse 2´ beschrieben wurden. Zwischen den beiden Ana-
lysen lagen mehr als drei Monate. In der vierten Spalte ´Vereinigungsmenge aller mar-
kierten Ereignisse´ befinden sich die vom Untersucher in beiden Analysen der Messung
insgesamt gefundenen Ereignisse und die fünfte Spalte ´Schnittmenge der Ereignisse in
Analyse 1 und 2´ zeigt die Schnittmenge der Ereignisse beider Analysen. Wie auch bei
der Interobservervariabilität wurde in der sechsten Spalte der prozentuale Anteil der
Schnittmenge an der Vereinigungsmenge als Maß für die Übereinstimmung der Ereig-
nisse aufgelistet. Die in der siebten Spalte dargestellten Werte für die ´Anzahl der 2min-
Zeitfenster ohne markierte Ereignisse´ wurden, wie bereits im Teil Material, Methoden
und Patienten beschrieben, ermittelt. In der letzten Spalte der Tabelle wurden die Werte
für den Cohen´s Kappa-Koeffizienten aufgelistet.
In der Analyse 1 aller sechs Messungen fanden sich insgesamt 368 Ereignisse, in Ana-
lyse 2 356 Ereignisse. Die Vereinigungsmenge betrug zusammen 401 Ereignisse und
die Schnittmenge beider Analysen ergab 323 Ereignisse mit einem prozentualen Anteil
der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge von 81 %. [47]
50
Zur Beurteilung der Kappa-Werte kamen die zuvor beschriebenen Richtwerte zur Inter-
pretation des Cohen´s Kappa-Koeffizienten (κ) zum Einsatz (Tabelle 5).
51
Tabelle 7: Ergebnisse der Intraobservervariabilität [47]
Die Buchstaben B - D und die Farben bezeichnen die Zentren, in denen die Messungen ausgewertet wurden (B = Kinderklinik der Friedrich-Alexander-
Universität Erlangen; C = Kinderklinik des Universitätsklinikums Aachen; D = Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-Universität Bochum)).
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse in
Analyse 1
Anzahl der
markierten
Ereignisse in
Analyse 2
Vereinigungsmenge
aller markierten
Ereignisse
Schnittmenge der
Ereignisse in
Analyse 1 und 2
Anteil der Schnitt-
menge an der Ver-
einigungsmenge
(in %)
Anzahl der 2min-
Zeitfenster ohne
markierte Ereignisse
Cohen´s
Kappa
Koeffizient
B1 101 102 110 88 80 642,5 0.85
B6 34 31 39 24 62 701 0.73
C3 69 64 71 61 86 684 0.91
C6 63 53 70 49 70 699,5 0.83
D1 28 33 33 28 85 676,5 0.91
D4 73 73 73 73 100 630,5 1.00
All 368 356 401 323 81 4034 0.88
52
Fünf von sechs Messungen erhielten einen Kappa-Wert von ≥ 0,81, welcher einer sehr
guten Übereinstimmung entspricht. Eine Messung zeigt mit einem Cohen´s Kappa Ko-
effizienten von 0,73 eine gute Übereinstimmung. [47]
Zusammengenommen zeigen alle Messungen einen Kappa-Koeffizienten von 0,88,
klassifiziert als sehr gute Übereinstimmung. Der Median des Kappa-Koeffizienten ist
ebenfalls 0,88. [47]
4.2.2 Prozentuale Bewertung
Das Säulendiagramm in Abbildung 16 verdeutlicht graphisch den prozentualen Anteil
der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge der Werte für die Intraobservervariabilität.
Wie bei der Interobservervariabilität sind auch hier Bezeichnung und Farbe des jeweili-
gen Zentrums beibehalten worden.
Die Werte aller sechs Intraobservervariabilitätsmessungen zeigen einen prozentualen
Anteil über 50 %. Drei Messungen zeigen eine sehr gute Übereinstimmung mit ≥ 81 %
und drei Messungen spiegeln mit einer Übereinstimmung von 61 - 80 % eine gute
Übereinstimmung wider. [47]
53
Abbildung 16: Säulendiagramm des prozentualen Anteils der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge der Werte für die Intraobser-
vervariabilität [47]
Die Buchstaben B - D bezeichnen die Zentren, aus denen die Messungen kommen (B bzw. blaue Säulen = Kinderklinik der Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen; C bzw. rote Säulen = Kinderklinik des Universitätsklinikums Aachen; D bzw. gelbe Säulen = Kinderklinik des St. Josef Hospital Bochum (Ruhr-
Universität Bochum)).
0
20
40
60
80
100
120
B1 B6 C3 C6 D1 D4
Pro
zen
t
Patienten
Intraobservervariabilität
54
4.3 Publikation
Die in Abschnitt 3.1 und 3.2 dargestellten Daten wurden im September des Jahres 2011
von Pilic und Höfs et al. im Journal of pediatric gastroenterology and nutrition veröf-
fentlicht. [47]
Mein Anteil an der Publikation bezieht sich auf die unter Abschnitt 2.4 und 2.5 be-
schriebenen Vorgänge der Auswertung der verschiedenen Messungen sowie auf die
Erstellung der Ergebnisse. Im Einzelnen entspricht das folgenden Arbeitsschritten:
Durchsicht der Auswertungen der Messungen bezüglich Anfangs- und Endzeit der
Ereignisse.
Vergleich der Auswertungen anhand der auf Seite 34 beschriebenen Kriterien und
Feststellung, ob es sich um gleiche Ereignisse zweier Auswertungen oder um das-
selbe Ereignis einer Auswertung handelt.
Ermittlung der Anzahl von jedem Untersucher gefundenen Ereignisse in einer Mes-
sung, sowie Ermittlung der Vereinigungsmenge aller Ereignisse und der Schnitt-
menge der Ereignisse von Untersucher 1 und 2.
Erstellung der Datentabellen 6 und 7 für die Inter- und Intraobservervariabilität,
welche in der Publikation veröffentlicht wurden.
Die statistische Auswertung wurde unter Mithilfe der Abteilung für Statistik der Ruhr-
Universität Bochum und der RWTH Aachen durchgeführt. Der Artikel wurde durch
Frau Dr. med. Pilic verfasst und veröffentlicht.
55
5 Diskussion
Die Refluxdiagnostik mittels 24-h-pH-Impedanzmessung ist eine relativ neue Methode.
Sie ist in der Lage neben saurem auch nicht sauren Reflux zu erkennen und die Steighö-
he des Refluxes zu beschreiben. Die Auswertung ist im Vergleich zur pH-Metrie deut-
lich aufwändiger, da zur Erkennung der spezifischen Impedanzmuster ein größerer Zeit-
aufwand und eine größere Untersuchererfahrenheit erforderlich sind. Die automatische
Analyse kann zwar hilfreich sein, ersetzt jedoch nicht die manuelle Nachkontrolle. Be-
sonders bei Messungen mit schlechter Signalqualität, z.B. durch niedrige Impedanz-
grundlinien oder Artefakte, ist die Auswertung anspruchsvoll.
Für die Anwendung der 24-h-pH-Impedanzmessung im klinischen Alltag müssen die
Reproduzierbarkeit der Messdaten und die Untersucherunabhängigkeit der Auswertung
gewährleistet sein.
Nach unserem Wissen ist dies die erste Studie zur Inter- und Intraobservervariabilität
der kombinierten 24-h-pH-Impedanzmessung, welche im pädiatrischen Bereich zwi-
schen unterschiedlichen Zentren durchgeführt wurde.
Bisher lagen drei andere Studien, zwei in der Pädiatrie und eine in der Erwachsenenme-
dizin, mit einer ähnlichen Fragestellung vor. 2012 wurde eine weitere pädiatrische Stu-
die zur Untersuchung der Inter- und Intraobservervariabilität zwischen Experten aus
verschiedenen Zentren veröffentlicht.
Peter et al. untersuchte die Inter- und Intraobservervariabilität von 20 drei bis sechs
Stunden dauernden Messungen an 19 Frühgeborenen. [43] Die Studie von Dalby et al.
hatte zum Ziel die Reproduzierbarkeit und die Interobservervariabilität zwischen zwei
Untersuchern bei 30 24-h-pH-Impedanzmessungen an Säuglingen und Kindern zu prü-
fen. [11] Ravi et al. studierten die Interobservervariabilität an 20 Erwachsenen, welche
zwei Mal täglich einen Protonenpumpenhemmer einnahmen. [48]
Alle drei Studien wurden mit Untersuchern aus derselben Klinik durchgeführt. Ausge-
hend von der Vermutung, dass die Untersucher jeweils von derselben Person ausgebil-
det wurden lässt in den Studien eine höhere Übereinstimmung der Ergebnisse erwarten.
56
In der aktuellsten Studie von Loots et al. wurden die Ergebnisse von 10 Messungen bei
Kindern und Jugendlichen von 10 Untersuchern aus sieben verschiedenen Zentren und
der automatischen Analyse verglichen. Zusätzlich wurde die Intraobservervariabilität
von drei Messungen untersucht. [32]
In unserer Studie untersuchten wir die Interobservervariabilität zwischen vier Zentren
bei der Auswertung von 24 pH-MII Messungen. Wir fanden in den meisten Messungen
Kappa-Werte, welche auf eine gute (9 von 24 Messungen) und sehr gute (13 von 24
Messungen) Übereinstimmung zwischen den Untersuchern hinweisen. Nur eine Mes-
sung zeigte eine mittelmäßige und eine Messung eine leichte Übereinstimmung. Der
Median für den Kappa Koeffizienten betrug 0,83, was einer sehr guten Übereinstim-
mung entspricht. [47]
Peter et al. verglichen die Interobservervariabilität in 20 drei bis sechs stündigen Mes-
sungen an 19 Frühgeborenen zwischen drei Untersuchern derselben Klinik. Einer der
Untersucher bewertete die Messungen doppelt zur Ermittlung der Intraobservervariabi-
lität. Die Auswertung erfolgte mittels des Kappa Koeffizienten. Die Mediane der Kappa
Werte betrugen 0,79, 0,83 und 0,83 zwischen den drei Untersucherpaaren und 0,84 bei
der doppelten Bewertung zur Intraobservervariabilität. Im Vergleich zu unserer Studie
hatten sie keine Ausreißer mit nur mittelmäßigen und leichten Übereinstimmungen. [43]
Da in der Studie von Peter et al. allerdings drei Untersucher aus demselben Zentrum
beteiligt waren, welche vermutlich das gleiche Training zur Auswertung der MII erhiel-
ten, erwarten wir einheitlichere und bessere Ergebnisse. In unserer Studie untersuchten
wir hingegen neben Ergebnissen von Untersuchern verschiedener Zentren auch längere
Messungszeiträume, sodass unsere Studie ein stichhaltigeres Bild der Interobservervari-
abilität wiedergibt.
Dalby et al. prüften die Interobservervariabilität der Analyseergebnisse von zwei Unter-
suchern in 30 24-h-pH-MII mithilfe des Bland-Altman Testes. Sie fanden eine geringe
Variabilität zwischen den Untersuchern. [11] Zur Ermittlung der Übereinstimmung wird
beim Bland-Altman Test die totale Anzahl von Refluxereignissen anstatt der Anzahl der
übereinstimmenden Ereignisse beider Untersucher verwendet. Dies führt zu einer gerin-
geren Variabilität, wie an folgendem Beispiel sichtbar wird. Bei unserem Patienten A1
(in Tabelle 6) wurden vom ersten Untersucher 37 RBBen gefunden und vom zweiten
Untersucher 39 RBBen. Käme der Bland-Altman Test zur Anwendung, würde sich eine
57
geringe Differenz von zwei Ereignissen zwischen den beiden Untersuchern ergeben.
Tabelle 6 zeigt in der vierten Spalte allerdings, dass nur 32 Ereignisse übereinstimmen.
Das entspricht nur 73 % aller markierten Ereignisse, anstatt 94 % wie durch den Bland-
Altman Test angenommen. Die Nutzung des Kappa-Koeffizienten, der in unserer Studie
verwendet wurde, ergibt somit im Vergleich zum Bland-Altman Test ein präziseres Bild
der Interobservervariabilität.
Ravi et al. untersuchten an 20 volljährigen und mit PPI behandelten Patienten die Inter-
observervariabilität zwischen vier Untersuchern. Sie ermittelten für die Bewertung der
gesamten Refluxereignisse einen mittleren Cohen´s Kappa Koeffizienten von 0,72 (0,61
bis 0,89) zwischen den vier Untersuchern. Von diesen vier Untersuchern aus demselben
Zentrum waren jeweils zwei aus einer Abteilungen. Dieser Umstand schlug sich auch in
den Ergebnissen nieder, da jeweils die beiden Untersucher einer Abteilung ähnliche
Ergebnisse erzielten. Diese deckten sich nur gering mit denen der beiden anderen Un-
tersuchern. [49] Da nicht klar ist, in wie weit in der Erwachsenenmedizin ermittelte Da-
ten in die Pädiatrie übertragen werden können, lässt sich diese Studie nur begrenzt mit
der unsrigen vergleichen.
Loots et al. ließen 10 pH-MII Messungen von 10 erfahrenen Experten aus 7 Zentren der
Welt analysieren. Zudem erfolgte nach drei bis fünf Monaten durch drei Untersucher
nochmals eine Auswertung derselben Messungen. Die Messungen wurden im Emma
Kinderziekenhuis in Amsterdam an Kindern zwischen vier Monaten und 14 Jahren
durchgeführt. Fünf der 10 verschickten Messungen waren besser beurteilbar, da sie klar
erkennbare und hoch in den Ösophagus steigende RBBen enthielten. Die anderen fünf
Messungen waren schwieriger auszuwerten, da sie eine geringe Impedanzgrundlinie,
RBBen während Schluckakten und Artefakte enthielten. Die Experten hatten unter-
schiedlich viele Erfahrungen zwischen 6 Monaten und mehr als 15 Jahren in der Aus-
wertung von pH-MII. In der Studie wurden vier verschiedene Aspekte ermittelt: erstens
welche und wie viele RBBen von einem oder mehreren Untersuchern erkannt wurden,
zweitens wie viele Untersucher eine Messung als physiologisch oder pathologisch ein-
stuften, drittens der Vergleich zwischen der automatischen Analyse und dem Konsensus
der Untersucher und viertens die Untersuchung der Intraobservervariabilität.
42 % der 1242 ermittelten RBBen aller Messungen wurden von der Mehrheit (≥ 6) der
Untersucher, dem Konsensus, erkannt. Dies entspricht einer mittelmäßige Überein-
stimmung (κ = 0,46). Die Ereignisanzahl variiert bei den fünf besser beurteilbaren Mes-
58
sungen weniger (interclass coeffizient 0,95) als bei den fünf komplizierteren Messungen
(interclass coeffizient 0,80). Jedoch ergab sich auch bei den fünf besser beurteilbaren
Messungen nur eine mittelmäßige Übereinstimmung (κ = 0,50). [32]
Zur Einschätzung, ob es sich bei der Messung um ein physiologisches oder pathologi-
sches Ergebnis handelt, wurde ein Grenzwert von 73 Ereignissen in 24 Stunden ge-
wählt. [62] Vier Messungen wurden von allen Untersuchern als normal bewertet, bei
fünf Messungen waren sich die Untersucher einig, dass es sich um eine physiologische
oder pathologische Messung handelt, obwohl die Anzahl der RBBen zwischen größer
und kleiner 75 Ereignissen variierte. Nur eine Messung schätzten fünf Untersucher als
physiologisch und die anderen als pathologisch ein. Damit ergab sich für den Grenzwert
von 73 Ereignissen in 24 Stunden ein Median des Cohen´s Kappa Koeffizienten von
0,70, was einer guten Übereinstimmung entspricht.
Verglich man die automatische Analyse mit der Konsensus, dann zeigte sich eine gute
Übereinstimmung (Median Kappa 0,65). Es ergaben sich für die automatische Analyse
eine Sensitivität von 94% und eine Spezifität von 74%. [32]
Bei der Intraobservervariabilität zeigten sich sehr variable Werte (Kappa von 0,49, 0,71
und 0,85), wobei mit zunehmendem Zeitabstand zwischen den beiden Analysen die
Übereinstimmung geringer wurde. In der Studie von Loots et al. finden sich geringere
Übereinstimmungen als in unserer Studie. Die Autoren erklären die mittelmäßige Über-
einstimmung damit, dass es bisher keine einheitlichen Richtlinien in der Auswertung
von pH-MII gibt und jeder Untersucher unterschiedlich vorgeht. [32] In unserer Studie
waren zwar vier unterschiedliche Zentren beteiligt, welche jedoch alle in Deutschland
arbeiten und durch den Zusammenschluss in der G-PIG gemeinsame Richtlinien besit-
zen. Die dadurch entstandene größere Übereinstimmung legt die Vermutung nahe, dass
mit Festlegung internationaler Richtlinien zur Auswertung der pH-MII die Interobser-
vervariabilität verbessert werden kann. [47]
Im Vergleich zur Studie von Loots et al. [32] wurden die Messungen in unserer Studie
von jedem Zentrum selbst ausgewählt. Dadurch konnte kein Einfluss auf die Beschaf-
fenheit der Messungen genommen werden. Das hat den Vorteil, dass eine große Band-
breite an Messungen von leicht bis schwierig auszuwertenden Messungen vorlag und
damit eher das normale Patientenkollektiv widerspiegelt. Es hat jedoch auch den Nach-
teil dass, trotz der Vorgabe keine Messungen mit Artefakten oder Kanalausfällen einzu-
schließen, nicht nur artefaktfreie Messungen berücksichtigt wurden. Es fanden sich ver-
59
einzelt Messungen mit vorübergehendem Ausfall des pH-Kanals oder eines distalen
Impedanzkanals. Beginn und Ende der Refluxereignisse wurde dann anhand des nächs-
ten weiter proximal gelegenen Impedanzkanals ermittelt, was jedoch die Auswertung
erschwerte und ungenau machte. Ebenfalls fiel auf, dass an einigen wenigen Stellen
keine korrekten Markierungen für Anfang und Ende der RBB im distalsten Impedanz-
kanal gesetzt wurden. In diesen Fällen wurden der Beginn und das Ende der Ereignis-
box als Beginn und Ende des Refluxereignisses gewertet. Auch dies kann zu leichten
Ungenauigkeiten in der Auswertung geführt haben.
Wir entschieden uns in unserer Studie für die Verwendung des Cohen´s Kappa-
Koeffizienten als statistischen Test. Hierbei geht die Anzahl der Zeitabschnitte ohne
eine RBB in die Berechnung mit ein. Diese RBB-negativen Abschnitte sind den
RBB-positiven Abschnitten anzahlmäßig um ein Vielfaches überlegen. Dadurch ist es
möglich, dass es zu besseren Kappa Werten und folglich zu einer angeblich besseren
Übereinstimmung zwischen den Untersuchern kommt. Aus diesem Grund haben wir die
Daten unserer Studie nicht nur mithilfe des Cohen´s Kappa Koeffizienten berechnet,
sondern zusätzlich als Prozentwerte der übereinstimmenden Ereignisse beider Untersu-
cher (Schnittmenge) von der Summe aller markierten Ereignisse (Vereinigungsmenge)
aufgeführt (Abbildung 15 und sechste Spalte in Tabelle 6). Hier fanden wir für die In-
terobservervariabilität ein uneinheitliches Bild. Insgesamt wiesen 21 Messungen eine
≥ 50 prozentige Übereinstimmung auf und nur drei Messungen eine Übereinstimmung
unter 50 %. Von den Erstgenannten zeigten sieben Messungen eine 81 - 100 prozentige
Übereinstimmung, zehn Messungen eine 61 - 80 prozentige Übereinstimmung und drei
Messungen eine 51 - 60 prozentige Übereinstimmung. Der überwiegende Anteil der
Messungen zeigt somit eine gute bis sehr gute Übereinstimmung und nur einige Mes-
sungen eine mittelmäßige bis geringe Übereinstimmung.
Ein Problem dieser Methode ist es, dass sich die absolute Anzahl der RBBen einer Mes-
sung mit den bisher zur Verfügung stehenden Mitteln nicht nachweisen lässt. Wir nah-
men stattdessen an, dass die Vereinigungsmenge aller markierten Ereignisse der absolu-
ten Zahl der RBB am nächsten kommt und benutzten diese als Referenzwert. Von der
Vereinigungsmenge errechneten wir den prozentualen Anteil der Schnittmenge.
Dadurch ergab sich allerdings folgendes Problem, welches anhand von Messung B2
erklärt wird (Tabelle 6). Von Untersucher 1 wurden vier RBBen erkannt. Untersucher 2
erfasste in der Messung hingegen keine Ereignisse. Obwohl der Unterschied zwischen
60
den Ergebnissen der beiden Untersucher nur vier Ereignisse beträgt, ist die Prozentzahl
der Übereinstimmung gleich 0 %. In diesem Fall zeigt der Kappa-Koeffizient von 0,69
ein präziseres Bild der wahren Übereinstimmung. In Anbetracht dessen wurden von uns
beide Darstellungsweisen der Ergebnisse gewählt und können auch nur in der Zusam-
menschau ein vollständiges Bild der Ergebnisse bieten. [47]
Die Ermittlung der Intraobservervariabilität ergab, wie von uns erwartet, geringfügig
höhere Werte für den Cohen´s Kappa Koeffizienten (Median 0,88) im Vergleich zu den
Werten der Interobservervariabilität (Median 0,83). Mit Ausnahme einer Messung lagen
sehr gute Übereinstimmungen vor (Kappa Koeffizienten 0,81 - 1,00). Diese Messung
zeigte mit einem Kappa Koeffizienten von 0,73 eine gute Übereinstimmung. Betrachtet
man auch hier die Prozentdarstellung wiederholt sich das heterogene Bild der Interob-
servervariabilität. Die Übereinstimmungen liegen zwischen 62 % und 100 %.
Bei der Messung mit dem Kappa Koeffizienten von 0,73 (Messung B6) handelt es sich
um die gleiche Messung, die auch bei der prozentualen Darstellung mit einer Überein-
stimmung von 62 % im unteren Bereich der guten Übereinstimmung liegt. Vergleicht
man die relativ geringe Übereinstimmung der Intraobservervariabilität mit dem prozen-
tualen Ergebnis der Interobservervariabilität dieser Messung, so fällt auf, dass sie mit
71 % dort im mittleren Bereich der guten Übereinstimmung liegt. Dies macht eine
schlechte Messqualität als Ursache für die geringe Intraobservervariabilität eher un-
wahrscheinlich. [47]
Bei der Betrachtung der Ergebnisse stellte sich die Frage, warum neben der großen An-
zahl an Messungen mit guter und sehr guter Übereinstimmung auch einige Messungen
mit nur geringer Übereinstimmung auftraten. Dies schien nicht auf die Qualität der
Auswertung durch den Untersucher zurückzuführen zu sein. Betrachtet man in unserer
Studie die Messungen A5, A6, B1 und B2, so erkennte man dass, obwohl alle vier Mes-
sungen von demselben Untersucherpaar ausgewertet wurden, ein sehr heterogenes Bild
bezüglich der Übereinstimmung entsteht. Die gleiche Beobachtung kann man bei den
Messungen B5, B6, D5 und D6 machen. Diese Tatsache lässt die Annahme zu, dass die
Unterschiede in den Ergebnissen nicht durch den Untersucher bedingt sind, sondern
durch die unterschiedliche Messqualität. [47] Zwei Studien stützen diese Annahme.
Bei allen drei Untersucherpaaren in der Studie von Peter et al. zur Inter- und Intraobser-
vervariabilität der MII zeigten sich in einigen Messungen durchweg hohe Kappa-Werte
61
und in anderen Messungen konstant niedrige Werte. Sie fanden zum Beispiel vermehrt
RBBen im Zusammenhang mit einem möglicherweise gleichzeitig auftretenden
Schluckakt oder in Phasen, in denen die Säuglinge wach waren und sich stark bewegten.
Die Unterschiede in der Übereinstimmung einiger Messungen führten sie deshalb auf
eine schlechtere Qualität der Messungen zurück. [43] Kinder und besonders Säuglinge
haben andere, meist unreifere, physiologische Voraussetzungen als Erwachsene. Hinzu
kommt, dass Säuglinge deutlich häufiger Nahrung aufnehmen und mehr Luft- und Flüs-
sigkeitsbewegungen im Ösophagus aufweisen. Hieraus ergibt sich die Vermutung, dass
die schlechtere Signalqualität bei Kindern und besonders bei Säuglingen ein grundsätz-
liches Problem darstellen könnte. Zusätzlich ist zu beachten, dass Kinder mit GÖRK
häufiger an anderen Grunderkrankungen leiden, wie zum Beispiel psychomotorischen
Behinderungen, die mit einer Beeinträchtigung der ösophagealen Motilität einhergehen
können. Auch kann eine schwere GÖRK mit einer Störung der Ösophagusmotilität ver-
bunden sein. [58] In Studien an Erwachsenen und jeweils einer Studie von Pilic et al.
und Salvatore et al. an Kindern finden sich zudem bei einer schweren GÖRK oder bei
Säuglingen eine niedrige Impedanzgrundlinie, welche die Auswertung weiter erschwert.
[15, 31, 46, 57] Das wäre eine zusätzliche Erklärung für die unterschiedliche Bildquali-
tät der Messungen.
In der Studie von Fröhlich et al. wurde unter anderem ein Schlucktest mit flüssigem
oder zähflüssigem Material an fünf Kindern und Jugendlichen mit Zustand nach Öso-
phagusatresie-OP durchgeführt. Als Kontrollgruppe dienten sechs Kinder und Jugendli-
che mit GER-Symptomen, welche operiert wurden. In der MII Beobachtung war die
Morphologie der Schluckakte bei den Patienten mit Ösophagusatresie im Vergleich zu
den Kontrollpatienten auffällig. Es zeigte sich, dass der Bolusein- und -austritt in den
Impedanzkanälen meistens unkoordiniert und nur schwer erkennbar war. Zusätzlich
fielen bei den Ösophagusatresiepatienten in den beiden unteren Impedanzkanälen (Z5 +
Z6) deutlich niedrigere Impedanzgrundlinien auf. [17] Diese Ergebnisse stützen die
Vermutung, dass bei einigen Patienten, zum Beispiel durch Vorschädigung des Öso-
phagus, oder bei unruhigen Säuglingen eine schlechtere Aufzeichnungsqualität und
demzufolge eine schwierigere Auswertung zu erwarten ist.
Um die Übereinstimmung bei geringerer Bildqualität zu verbessern, muss mehr über die
Gründe für eine geringe Bildqualität und die Auswertungsmöglichkeiten solcher Mes-
sungen in Erfahrung gebracht werden. Könnte man zum Beispiel im Voraus in Erfah-
62
rung bringen, ob es sich um eine Messung mit einer möglicherweise geringeren Bild-
qualität handelt, wäre eine kritischere Einordnung des Befundes möglich.
Fröhlich et al. führten in ihrer Studie einen Impedanz-Schlucktest durch und konnten
erstmalig ohne Röntgenaufnahmen die Morphologie des unkoordinierten oder inkom-
pletten Bolusdurchtritts durch den distalen Ösophagus von Patienten mit Ösopha-
gusatresie zeigen. [17] Hila et al. führten zu Beginn ihrer MII Untersuchungen an Er-
wachsenen ebenfalls einen standardisierten Schlucktest durch. Sie konnten zeigen, dass
die Impedanz-Schluckteste in 93% der Fälle zu den gleichen Ergebnissen führten, wie
eine Impedanz-Manometrie Untersuchung. [25] Die routinemäßige Durchführung einer
standardisierten Schluckuntersuchung könnte die Identifizierung von Patienten mit ge-
störter Ösophagusmotilität und/ oder mit geringer Bildqualität in den Messungen er-
möglichen. Dies verstärkt die Aufmerksamkeit bei der Auswertung dieser Messungen
und erlaubt im Vorfeld die kritische Einordnung des erhobenen Befundes.
Eine weitere interessante Untersuchungsmethode zum Verständnis von Bolusbewegun-
gen in Aufnahmen mit geringer Bildqualität wurde von van Wijk et al. angewandt. Sie
untersuchten bei gesunden Probanden nach zwei Trinkversuchen den Gasreflux mittels
MII-Manometrie und MII-Videofluoroskopie und erkannten, dass es zu einem geringe-
ren Impedanzausschlag kommt, wenn auch während des Gasdurchtritts eine oder beide
Elektroden eines Impedanzkanals noch mit der Mukosa in Kontakt stehen. Ebenfalls
fanden sie eine Assoziation zwischen dem in der Videofluoroskopie sichtbaren Ösopha-
gusdurchmesser zum Zeitpunkt des maximalen Impedanzwertes und dem Impedanzaus-
schlag. Je weniger der Ösophagus durch den Gasdurchtritt gedehnt wird, desto geringer
ist der Impedanzausschlag. Dies kann bei Patienten mit GÖRK eine Rolle spielen, bei
denen der Ösophagus an Elastizität verloren hat und könnte somit eine mögliche Erklä-
rung für die geringeren Impedanzausschläge von Gasreflux bei diesen Patienten
sein. [78] Denkbar wäre, dass sich diese Erkenntnisse auch auf Reflux von festen oder
flüssigen Bestandteilen übertragen ließen. Die von van Wijk et al. benutzte Methode
könnte verwendet werden, um mehr über die Bolusbewegungen in Aufnahmen mit ge-
ringer Bildqualität zu erfahren und dadurch zur verbesserten Auswertung dieser Mes-
sungen beizutragen. Nachteilig ist jedoch die Tatsache, dass eine zusätzliche Untersu-
chung und Manipulation am Kind notwendig wäre.
Sandhill Scientific entwickelte eine Erweiterung des Software Programm namens Con-
tourVIEW. Hierbei wird der Impedanzkanal in Abhängigkeit des gemessenen Ohmwer-
63
tes dargestellt. Änderungen des Ohmwertes, also der Impedanz, werden durch eine Än-
derung der Farbe sichtbar gemacht. Bolusbewegungen und Schluckakte werden durch
eine Farbänderung verdeutlicht. In Abbildung 17 ist links ein Schluckakt und zwei
RBBen in der Standard-Darstellung namens Waveform und rechts der gleiche Zeitab-
schnitt in der Darstellung namens ContourVIEW abgebildet. Bereiche mit hohen Ohm-
werten sind violett-blau und Bereiche mit niedrigen Ohmwerten sind gelb-rot darge-
stellt. Der Schluckakt ist an dem schräg von links oben nach rechts unten reichenden
gelben Farbverlauf gut zu erkennen. Die RBBen sind durch ihren starken Impedanzab-
fall als rote Farbeinheiten mit Pyramidenform dargestellt. Die Farbänderung erlaubt
eine bessere Visualisierung und eine leichtere Erkennbarkeit von RBBen. Womöglich
könnte dadurch die Sensitivität der Methode gesteigert werden. [77] Diese Funktion
wurde in der vorliegenden Studie nicht verwendet, hätte aber möglicherweise die Inter-
und Intraobservervariabilität verbessern können.
Abbildung 17: Beispiel für die Darstellung mit dem Programm ContourVIEW
Links: ein Schluckakt und zwei RBBen in der Standard-Darstellung namens Waveform. Rechts:
der gleiche Zeitabschnitt in der Darstellung namens ContourVIEW. Bereiche mit hohen Ohm-
werten sind blau-violett und Bereiche mit niedrigen Ohmwerten sind gelb-rot dargestellt.
In der Studie von Loots et al. wird deutlich, dass einheitliche Richtlinien in der Auswer-
tung der pH-MII erforderlich sind. Alle 10 Experten berichten von sehr unterschiedli-
chen Vorgehensweisen und Kriterien zur Auswertung. [32] In unserer Studie fanden
sich dank eines einheitlichen Analyseprotokolls der G-PIG höhere Übereinstimmungen
für die Inter- und Intraobservervariabilität. Damit die 24-h-pH-Impedanzmessung als
64
Standard für die GÖR-Diagnostik anerkannt wird, besteht das Ziel allerdings darin, in
allen Messungen durchweg sehr gute Übereinstimmungen zu erreichen. Dies gilt beson-
ders auch für die Messungen mit schlechterer Aufzeichnungsqualität. Um dieses Ziel zu
erreichen, müssen Analysestandards entwickelt und festgelegt werden.
2008 wurde ein Standardprotokoll der G-PIG für pH-MII erstellt, mit dem die Rahmen-
bedingungen für die Durchführung und Auswertung der pH-MII definiert sind (siehe
Anlage 3). Dieses Protokoll wurde inzwischen von der Euro-PIG aufgegriffen und 2012
als Richtlinien zur Indikation, Methodik und Interpretation der kombinierten pH-MII
bei Kindern publiziert. [89] Dadurch soll das Vorgehen in Europa vereinheitlicht und
die Interobservervariabilität verbessert werden.
Zur weiteren Verbesserung der Inter- und Intraobservervariabilität ist es notwendig,
dass neue Nutzer durch erfahrene Untersucher ausgebildet werden und ein reger Aus-
tausch zwischen den verschiedenen Zentren herrscht. Sowohl zwischen den Zentren als
auch innerhalb eines Zentrums sollte eine regelmäßige Evaluation der Analysequalität
stattfinden. Nur so kann die 24-h-pH-MII den Anforderungen eines Goldstandards zur
Untersuchung bei Verdacht auf gastroösophageale Refluxkrankheit gerecht werden.
65
6 Zusammenfassung
Seit einiger Zeit wird die kombinierte 24-h-pH-Impedanzmessung zur Untersuchung
von Patienten mit Verdacht auf gastroösophageale Refluxkrankheit angewandt. Auf-
grund der Möglichkeit neben sauren auch nicht-sauren und alkalischen Reflux, z.B. un-
ter Säuresuppression messen zu können, entwickelt sie sich immer mehr zum Goldstan-
dard.
Für die Auswertung der pH-MII ist trotz einer automatischen software-gesteuerten Ana-
lysefunktion weiterhin eine visuelle Kontrolle durch einen Untersucher notwendig. Das
birgt die Gefahr der Untersucherabhängigkeit bei den Analyseergebnissen. Zur routi-
nemäßigen Anwendung der pH-MII ist jedoch eine sichere Aussage über die Inter- und
Intraobservervariabilität notwendig.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Inter- und Intraobservervariabilität bei der
pH-MII zwischen erfahrenen Untersuchern aus unterschiedlichen Kliniken, welche das
Auswerten der MII unabhängig voneinander erlernt haben, zu ermitteln.
In unserer Studie wurden für die Interobservervariabilität insgesamt 24 pH-MII Mes-
sungen von Kindern zwischen sechs Monaten und 18 Jahren, jeweils sechs Messungen
aus vier Zentren, ausgewertet. Der Untersucher des Zentrums, in dem die Zweitauswer-
tung stattfand, hatte keine Kenntnis über die Auswertung aus dem Erstzentrum. An-
schließend wurde überprüft, ob die beiden Untersucher in einer Messung die gleichen
Ereignisse als RBBen erkannten. Ermittelt wurden daraus der Cohens Kappa Koeffi-
zient sowie der prozentuale Anteil der Übereinstimmung der Schnittmenge beider Aus-
wertungen von der Vereinigungsmenge. Derselbe Ablauf wurde zur Ermittlung der Int-
raobservervariabilität für jeweils zwei Messungen aus drei Zentren mit einem zeitlichen
Abstand von mindestens drei Monaten durchgeführt.
Die Auswertung der Interobservervariabilität wies bei 22 der 24 Messungen eine sehr
gute bis gut Übereinstimmung (Kappa-Koeffizient ≥ 0,81 bzw. 0,61 - 0,8) auf. Die pro-
zentuale Auswertung zeigte ein etwas heterogeneres Bild mit 21 Messungen, die einen
prozentualen Anteil der Schnittmenge an der Vereinigungsmenge von ≥ 50 % und drei
Messungen, welche eine Übereinstimmung unter 50 % aufwiesen.
66
Die Auswertung der Intraobservervariabilität zeigte bei fünf von sechs Messungen eine
sehr gute Übereinstimmung (Kappa-Koeffizient ≥ 0,81). Die prozentuale Auswertung
zeigte auch hier ein heterogeneres Bild mit drei Messungen mit einer sehr guten Über-
einstimmung (≥ 81 %) und drei Messungen mit einer guten Übereinstimmung. [47]
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie geben in den meisten Fällen eine gute bis sehr
gute Inter- und Intraobservervariabilität wieder. In einigen der Messungen fanden sich
jedoch nur leichte bis mittelmäßige Übereinstimmungen. Wir vermuten, dass diese hete-
rogenen Resultate auf die unterschiedliche Kurvenqualität zurückzuführen ist. Diese
könnte, wie in Studien von Fröhlich et al. und Hila et al. beschrieben, durch anfängliche
Schluckteste besser erkannt und berücksichtigt werden. [17, 25] Zusätzlich könnte ein
einheitliches Standardanalyseprotokoll, wie es kürzlich von Wenzl et al. entwickelt
wurde, in Zukunft zur Erhöhung der Inter- und Intraobservervariabilität beitragen. [89]
Ein reger Austausch zwischen den Untersuchern verschiedener Zentren, eine gute Aus-
bildung neuer Nutzer der Methode durch erfahrene Untersucher sowie eine regelmäßige
Überprüfung der Analysequalität ist notwendig, um die Inter- und Intraobservervariabi-
lität weiter zu verbessern.
67
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78
8 Anlagen
Anlage 1: Aufklärungsbogen zur Reflux-Untersuchung
Klinik Für Kinder- und Jugendmedizin
Im St. Josef-Hospital Bochum
___________________Universitätsklinik________________
Direktor: Prof. Dr. med. E. Hamelmann
Arbeitsgruppe Pädiatrische Gastroenterologie
OÄ PD Dr. med. Schmidt-Choudhury
FOÄ Dr. med. D. Pilic
S. Tymann Liebe Eltern!
Bei Ihrem Kind soll eine pH-Metrie-Sonden-Untersuchung durchgeführt
werden. Mit dieser Untersuchung kann Säurerückfluss aus dem Magen in
die Speiseröhre nachgewiesen werden. Diese sogenannte Refluxerkrankung
liegt bei ca. 2-10% der Kinder im Alter
von 3 bis 7 Jahren vor und kann zu
Symptomen wie z.B. chronischem Hus-
ten, Bronchitiden, Schmerzen hinter
dem Brustbein oder wiederholtem Erb-
rechen führen.
Bei dieser Untersuchung wird ein dünner
Schlauch, die Messsonde, über die Nase
in die Speiseröhre geführt und oberhalb
des Mageneingangsmuskels in der Spei-
seröhre platziert.
Schließt der Mageneingangsmuskel nicht
vollständig, kommt es zu Rückfluss von
Magensäure in die Speiseröhre, der von
der Messsonde registriert wird.
Im Idealfall sollte Ihr Kind 4-6 Stunden vor der Untersuchung nüchtern
bleiben (Säuglinge 3-4 Stunden). Sollte Ihr Kind magensäurebeeinflussende
Medikamente einnehmen, sprechen Sie mit Ihrem Arzt, ob diese vor der
Untersuchung abgesetzt werden sollten oder nicht.
79
Die Sonde verbleibt für 24 Stunden im Körper Ihres Kindes. Das Legen der
Sonde und die erste Stunde danach wird oft als unangenehm empfunden,
danach wird sie von den meisten Kindern gut toleriert.
Im Anschluss an die Sondenplazierung, muss die richtige Lage der Sonde
mit Hilfe einer Röntgenuntersuchung überprüft und eventuell korrigiert
werden.
Verschiedene Ereignisse können die Messung beeinflussen. So z.B. die Auf-
nahme von Nahrung oder Flüssigkeit, der Unterschied zwischen Liegen und
Stehen oder die Einnahme von Medikamenten. Diese Ereignisse können an
dem angeschlossenen Messgerät registriert werden.
Bitte drücken Sie folgenden Knopf am Messgerät bei folgendem Ereignis:
Bei Symptomen. Welche Taste/Zahl für wel-
ches Symptom steht, kann dem Protokoll entnommen werden.
Bei Flüssigkeits- oder Nahrungsaufnahme!
Beim Beenden der Mahlzeit!
Wenn Ihr Kind steht!
Wenn sich Ihr Kind hinlegt!
Zusätzlich sollten die Ereignisse auf dem Ihnen ausgehändigten Protokoll-
bogen mit Uhrzeit und näheren Bezeichnungen (z.B. Art der Nahrung) no-
tiert werden. Verwenden Sie die Uhrzeit, die vom Gerät angegeben wird,
auch wenn diese nicht mit der reellen Uhrzeit übereinstimmt.
Bitte vermerken Sie die Einnahme von Medikamenten auf dem Protokoll.
Während der Messung stellt sich das Gerät von selbst in einen Sparmodus.
Das bedeutet, dass auf dem Gerät keine Anzeige zu sehen ist. Beim Drü-
cken der Glühlampen-Tasten sollte die Anzeige allerdings wieder erschei-
nen.
Sollte dies nicht der Fall sein oder sollten andere Probleme auftreten, wen-
den Sie sich bitte an eine Krankenschwester, die dann einen der zuständi-
gen Ärzte informieren kann. Pilic/Schmidt-Choudhury 05
1 2 3
80
Anlage 2: Einverständniserklärung zur Reflux-Untersuchung
Klinik Für Kinder- und Jugendmedizin
Im St. Josef-Hospital Bochum
___________________Universitätsklinik________________
Direktor: Prof. Dr. med. E. Hamelmann
Arbeitsgruppe Pädiatrische Gastroenterologie
OÄ PD Dr. med. Schmidt-Choudhury
FOÄ Dr. med. D. Pilic
S. Tymann
Reflux-Untersuchung mittels pH-Metrie und Impedanzmes-
sung
Aufklärungsgespräch durch Dr. am
Einverständniserklärung
Wir sind über die Art der Untersuchung, den Ablauf und die Risiken aufge-
klärt worden und habe das Informationsblatt für Eltern erhalten und gele-
sen. Wir hatten ausreichend Gelegenheit, Fragen zum geplanten Vorgehen
zu stellen, die zu unserer Zufriedenheit beantwortet wurden.
Bitte ankreuzen:
In die Reflux-Untersuchung (pH-Metrie und Impedanzmessung) bei un-
serem Kind willigen wir ein.
Wir sind damit einverstanden, dass gespeicherte Patientendaten anony-
misiert, das bedeutet ohne Namensnennung, für Studien gesammelt wer-
den, unter Einhaltung der Regeln des medizinischen Datenschutzes.
Das Einverständnis kann jederzeit widerrufen werden.
________________________________________________________
Datum Unterschrift Eltern Unterschrift Arzt
81
Anlage 3: Standardprotokoll für pH-MII
G-PIG Wenzl (V7, 25.8.2008) GERMAN PEDIATRIC IMPEDANCE GROUP (G-PIG) PH / IMPEDANZMESSUNG IM KINDESALTER: STANDARDPROTOKOLL Indikation - Kinder 0-18 Jahre (FG, NG, Säuglinge, Kinder, Jugendliche) - V.a. sauren GÖR - V.a. GÖR-assoziierte Symptome (sauer / schwach sauer / nicht-sauer)
gastrointestinal (G) pulmonal / laryngopharyngeal / HNO (P) neurologisch (N)
Vorbereitung - Anamnese
- Symptome / Grunderkrankung / Therapie / Besonderheiten - Alter / Körpermaße
- Aufklärung - schriftliche Einverständniserklärung Hardware (Mindestanforderung) - ambulante oder stationäre Messeinheit - Erfassung & Speicherung der pH-Impedanzdaten
- ggf. externe Erweiterungen / offene Schnittstelle - ggf. synchrone / synchronisierte Symptomaufzeichnung
- offline-Auswertung - Datenexport Katheter (Mindestanforderung) - 1 distaler pH / 6 Impedanzkanäle - externe oder interne Referenz - flexibel - mindestens 24h verwendbar - alters- / längen-entsprechende Modelle
- ggf. für spezielle Fragestellungen: LPR, Manometrie, Doppel-pH etc. - ggf. Mehrfachbenutzung (nach Zulassung) Software 1 (Mindestanforderung - jeweils aktuelle Aufzeichnungs-Version des Anbieters - alters- / längen-entsprechende Protokolle Messung (Mindestanforderung) - Vorbereitung
- Kalibrierung individuell am Patienten - Sondenplazierung & Lagekontrolle
- 24-Stunden-Messung - Ereignis-Protokoll
82
- schriftlich oder Protokoll-Knöpfe - nach ausführlicher Einweisung durch Eltern / Personal / Patienten - Mahlzeiten (von - bis) - Aktivität (von - bis)
- nach Aufklärung über zu vermeidende Aktivitäten - Symptome (Zeitpunkt bzw. von - bis) - Besonderheiten
Software 2 (Mindestanforderung) - Datenübertragung - ggf. Eingabe der Protokoll-Daten - jeweils aktuelle Auswertungs-Version des Anbieters - visuelle Analyse der gesamten Messung
- GÖR: manuelle Ereignismarkierung (Anzahl der GÖR) - pH / Steighöhe / Clearance
- ggf. automatische Analyse (pädiatrische Validierung läuft) - ggf. extrahierter Reflux-Index Auswertung - Symptomassoziation
Fenster 30sec (P&N) / 120sec (G) nach Beginn eines GÖR 1. Symptome MIT GÖR 2. Symptome OHNE GÖR 3. GÖR OHNE Symptome
Befund (Mindestanforderung) - Reflux-Index - Anzahl der GÖR
- sauer / Schwach sauer / nicht sauer - pathologisch / Symptomassoziation: ja / nein ? - ggf. SI (symptom index)
- Anzahl GÖR-korrelierter Symptome / Gesamtzahl Symptome - positiv, wenn > 50%
- ggf. SAP (symptom association probability) - Anzahl GÖR + Symptome in allen vier Kombinationen - positiv, wenn > 95%
- ggf. SSI (symptom sensitivity index) - Anzahl Symptom-korrelierter GÖR / Gesamtzahl GÖR - positiv, wenn > 10%
83
Anlage 4: Auszug aus der Produkt-Broschüre von Sandhill zur Sondenauswahl
(ProbeBrochure (US)-5-12: http://www.sandhillsci.com/pdf/US%20Probe%20Brochure%205%2012.pdf)
84
Anlage 5: Protokollbogen
pH-Metrie-Impedanz-Protokoll
Arbeitsgruppe Pädiatrische Gastroente-
rologie
OÄ PD Dr. med. A. Schmidt-Choudhury
FOÄ Dr. med. D. Pilic
S. Tymann
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin
im St. Josef-Hospital
Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr. med. E. Hamelmann
Uhr-
zeit
Position -aufrecht
Position -liegend
Nahrungsaufnahme
Beginn Ende
Patientenaufkleber
1 2 3
85
Protokoll Teil 2 Patientenname:
Uhr-
zeit
Position -aufrecht
Position -liegend
Nahrungsaufnahme
Beginn Ende
Bitte lassen Sie Ihr Kind, wenn möglich, folgende angekreuzte Ereignisse
einmalig während der Messung durchführen und vermerken sie auf dem Pro-
tokoll:
Trinken von 100ml Kakao
Trinken von 100ml Milch
Trinken von 100ml Apfelsaft
Trinken von 100ml Mineralwasser
Essen von einem Täfelchen Schokolade
1 2 3
86
Anlage 6: Einfluss der Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereignisse
(= kein Ereignis) auf den Cohen´s Kappa Koeffizienten
Der Kappa Koeffizient wurde bei Patient A1 mit beliebigen Werten zwischen null und 600 für
die Anzahl der 2min-Zeitfenster ohne markierte Ereignisse (rot) errechnet. Ab einer Anzahl von
100 Zeitfenstern tritt am Kappa-Koeffizient qualitativ keine relevante Veränderung mehr ein.
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 1
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 2
Vereinigung-
menge aller
markierten
Ereignisse
Schnitt-
menge der
Ereignisse
von Untersu-
cher 1 und 2
Anzahl der
2min-
Zeitfenster
ohne mar-
kierte Er-
eignisse
Cohen’s
Kappa
Koeffizient
A1 37 39 44 32 0 -0,1416
Untersucher 2
Anzahl
Prozent Ereignis
kein
Ereignis Total
Untersucher 1
Ereignis 32
72.73
5
11.36
37
84.09
kein
Ereignis
7
15.91 0
0.00
7
15.91
Total 39
88.64
5
11.36
44
100.00
87
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 1
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 2
Vereinigung-
menge aller
markierten
Ereignisse
Schnitt-
menge der
Ereignisse
von Untersu-
cher 1 und 2
Anzahl der
2min-
Zeitfenster
ohne mar-
kierte Er-
eignisse
Cohen’s
Kappa
Koeffizient
A1 37 39 44 32 10 0,2276
Untersucher 2
Anzahl
Prozent Ereignis
kein
Ereignis Total
Untersucher 1
Ereignis 32
59,26
5
9,26
37
68,52
kein
Ereignis
7
12,96 10
18,52
17
31,48
Total 39
72,22
15
27,78
54
100.00
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 1
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 2
Vereinigung-
menge aller
markierten
Ereignisse
Schnitt-
menge der
Ereignisse
von Untersu-
cher 1 und 2
Anzahl der
2min-
Zeitfenster
ohne mar-
kierte Er-
eignisse
Cohen’s
Kappa
Koeffizient
A1 37 39 44 32 100 0,7864
Untersucher 2
Anzahl
Prozent Ereignis
kein
Ereignis Total
Untersucher 1
Ereignis 32
22.22
5
3.47
37
25.69
kein
Ereignis
7
4.86 100
69.44
107
74.31
Total 39
27.08
105
72.92
144
100.00
88
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 1
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 2
Vereinigung-
menge aller
markierten
Ereignisse
Schnitt-
menge der
Ereignisse
von Untersu-
cher 1 und 2
Anzahl der
2min-
Zeitfenster
ohne mar-
kierte Er-
eignisse
Cohen’s
Kappa
Koeffizient
A1 37 39 44 32 300 0,8220
Untersucher 2
Anzahl
Prozent Ereignis
kein
Ereignis Total
Untersucher 1
Ereignis 32
9.30
5
1,45
37
10.76
kein
Ereignis
7
2.03 300
87.21
307
89.24
Total 39
11.34
305
88.66
344
100.00
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 1
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 2
Vereinigung-
menge aller
markierten
Ereignisse
Schnitt-
menge der
Ereignisse
von Untersu-
cher 1 und 2
Anzahl der
2min-
Zeitfenster
ohne mar-
kierte Er-
eignisse
Cohen’s
Kappa
Koeffizient
A1 37 39 44 32 600 0,8326
Untersucher 2
Anzahl
Prozent Ereignis
kein
Ereignis Total
Untersucher 1
Ereignis 32
4.97
5
0.78
37
5.75
kein
Ereignis
7
1.09 600
93.17
607
94.25
Total 39
6.06
605
93.94
644
100.00
89
Patienten
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 1
Anzahl der
markierten
Ereignisse
von Unter-
sucher 2
Vereinigung-
menge aller
markierten
Ereignisse
Schnitt-
menge der
Ereignisse
von Untersu-
cher 1 und 2
Anzahl der
2min-
Zeitfenster
ohne mar-
kierte Er-
eignisse
Cohen’s
Kappa
Koeffizient
A1 37 39 44 32 561.5 0,8317
Untersucher 2
Anzahl
Prozent Ereignis
kein
Ereignis Total
Untersucher 1
Ereignis 32
5.24
5
0.83
37
6.11
kein
Ereignis
7
1.16 561.5 92.73
568.5
93.89
Total 39
6.44
566.5
93.56
605.5
100.00
Danksagungen
Mein Dank gilt meiner Doktormutter Frau PD Dr. med. A. Schmidt-Choudhury und in
besonderem Maße Frau Dr. med. Denisa Pilic für die Überlassung des Themas der Dis-
sertation, die fachliche und persönliche Betreuung, die Hilfe bei der Analyse und der
Formulierung der Arbeit.
Für die Ermöglichung der Arbeit durch mehrfache Analysen der Untersuchungen danke
ich Frau Dr. med. S. Weitmann und Herrn Dr. med. T. G. Wenzl aus Aachen, Herrn
Prof. Dr. med. H. Skopnik und Herrn Dr. med. F. Nöh aus Worms, Herrn Dr. med. T.
Fröhlich und Herrn H. Köhler aus Erlangen und Frau Dr. med. D. Pilic aus Bochum.
Ich danke Herrn Dipl.-Math. T. Reineke aus Aachen und Frau R. Klaassen-Mielke aus
Bochum für die Beratung bei der statistischen Auswertung.
Olav Roeske danke ich für die Unterstützung bei der Erstellung der Grafiken und die
anhaltende Motivation bis zur Fertigstellung der Arbeit.
Von Herzen danke ich meiner Familie, Christina Höfs-Bösel, Harald Höfs und Heinz
Bösel, die mir das Studium ermöglicht, mich viel gelehrt und immer wieder ermutigt
haben meinen Weg zu gehen. Mein Dank gilt ebenso Ysabel Zikpi, geb. Höpfner ohne
deren Freundschaft mein Leben ärmer wäre.
Lebenslauf
Persönliche Daten
Name Carolin Höfs
Geburtsdatum / -ort 26. Januar 1985 in Berlin
Familienstand ledig
Schulausbildung
1991 - 1995 Gemeinschaftsgrundschule Börgersbruch, Sprockhövel
1995 - 2004 Gymnasium Holthausen, Hattingen
Erlangung der Allgemeinen Hochschulreife durch Abitur
Hochschulausbildung
2004 - 2010 Studium der Humanmedizin an der Ruhr-Universität Bochum,
Regelstudiengang
08. 2006 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
2009 - 2010 Praktisches Jahr:
Chirurgische Klinik des Marien-Hospitals Witten, Lehrkran-
kenhaus der Ruhr-Universität Bochum
Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Marien-Hospitals
Witten, Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bochum
Medizinische und Kardiologische Klinik des Marien-
Hospitals Witten, Lehrkrankenhaus der Ruhr-Universität Bo-
chum
11. 2010 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung und Approbation
Beruf
Seit 2011 Assistenzärztin für Kinder- und Jugendmedizin im Helios Klini-
kum Wuppertal
Publikation
Die der Dissertation zugrunde liegenden Daten wurden im September 2011 publiziert.
Zu finden ist der Artikel mit folgenden Angaben:
Zeitschrift: Journal of pediatric gastroenterology and nutrition
Jahrgang: Volume 53
Heft: Number 3
Seiten: Page 255–259
Titel: Inter- and Intraobserver Agreement in 24-hour Combined Multiple In-
traluminal Impedance and pH Measurement in Children
Autoren: Pilic, D.; Höfs, C.; Weitmann, S.; Nöh, F.; Fröhlich, T.; Skopnik, H. et al.
Online verfügbar unter doi:10.1097/MPG.0b013e318216940e.