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Demenze metboliche e tossiche

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• Il termine di encefalopatie è riservato alle sofferenze cerebrali diffuse che si traducono con disturbi neurologici non focali, lecui espressioni più frequenti sono: ��Confusione mentale o disturbi del comportamento di tipo Confusione mentale o disturbi del comportamento di tipo

psichiatrico;psichiatrico;

��Disturbi della vigilanza (dallDisturbi della vigilanza (dall’’obnubilazione al coma);obnubilazione al coma);

��Mioclonie ed episodi comiziali Mioclonie ed episodi comiziali

• L’esordio di questa sintomatologia è di tipo acuto o subacuto.• La diffusione dei segni clinici è evocatrice, ma l’orientamento nella diagnosi etiologica è di difficoltà variabile; in assenza di contesto patologico, conviene sempre scartare l’ipotesi di una patologia vascolare cerebrale, in prima istanza.

• Infine non è raro che un disordine metabolico, o un’intossicazione appaia in un paziente affetto da altra patologia neurologica, p.e. disturbi idro-elettrolitici in un demente. In questo caso l’imputabilità non può essere giudicata che dopo la correzione del disturbo.

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Tracciato EEG constituito da bouffées di onde lente delta generalizzate, più ampie

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Principali encefalopatie metaboliche con

deterioramento cognitivo:

• Epatica

• Uremica

• Ipossica

• Ipoglicemica

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Encefalopatia Epatica Acuta e CronicaEncefalopatia Epatica Acuta e Cronica

Infezione virale/overdose

di farmaci

Insufficienza epatica acuta

Sindrome encefalopatica a rapida

evoluzione:

•Progressiva alterazione della coscienza fino al coma

Encefalopatia porto-sistemica

Cirrosi epatica

Sindrome encefalopatica a lenta

evoluzione:

•Modificazioni comportamentali

•Disturbi del sonno•Incoordinazione motoria•Asterixis•Stupor e coma

+

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Emorragia gastro-intestinale,

proteine esogene, farmaci,

uremia

Infezione virale/epatotossineFattori precipitanti

Generalmente sìNoStoria di epatopatia

Insidioso/sub-acutoUsualmente acutoEsordio

Storia

InusualeComuneDolore addominale

InusualeComuneNausea, vomito

Sintomi

Encefalopatia porto-sistemicaInsufficienza epatica acuta

Spesso presenteAssenteAscite

PresentiAssentiCircoli collaterali

CachetticoNormaleStato nutrizionale

Segni

Spesso presentePresenteCoagulopatia

Normali/lievemente elevateMolto elevateTransaminasi

Laboratorio

Criteri diagnostici



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Accumulo di sostanze neurotossiche:

• Ammoniaca con conseguente inibizione post-sinaptica da incremento Cl- endoneurale e ridotta efficienza del recettore glutammatergico

• Altre ?

FisiopatologiaFisiopatologia

Squilibrio neurotrasmettitoriale

• Aumento del tono benzodiazepinico

• Riduzione di Glutammato ed Aspartato

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Il metabolismo dell’ammoniaca nell’uomo: effetti

dell’insufficienza epatica

(adattata da AH Lockwood et al. J Clin Invest. 1979)

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Agevole in un contesto di patologia epatica

conclamata, in caso contrario si basa su:

• riscontro delle alterazioni chimico-clinico tipiche di insufficienza epatica

• rilievo di iperammoniemia (ammoniemia v.r.: 0.8-1.1mg/l o 47-65 µmol/l) nel sangue arterioso

• riscontro EEgrafico (utile soprattutto per la valutazione del grado di compromissione e della

prognosi)

RM: talvolta iperintensità di segnale nel nucleo pallido

Diagnosi

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E’ mirata alla riduzione dell’iperammoniemia:

• Dieta ipoproteica

• Lattulosio per os ad alte dosi

• Sterilizzazione antibiotica dell’apparato digerente

Terapia

Di supporto:• Infusione endovena di aa. ramificati• Antagonisti recettoriali delle benzodiazepine (Flumazenil) (?)• Farmaci dopaminergici presinaptici (L-DOPA) e postsinaptici(bromocriptina) (?)

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Fisiopatologia della Encefalopatia RenaleEncefalopatia Renale

E’ provocata da:

•sostanze di basso peso molecolare dializzabili diverse dall’urea che non è neurotossica

E’ prevenuta e curata mediante:

• emodialisi

Si instaura quando:

• creatininemia > 5 mg/dl

• clearance renale < 10%

Eventi patologici correlati:

• alterazione della barriera emato-encefalica

• aumento osmolarità plasmatica, liquorale e tissutale

• aumento concentrazione di paratormone e Ca++ nel SNC WWW.SUNHOPE.IT

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•Esordio acuto/sub-acuto di:

Encefalopatia RenaleEncefalopatia Renale

Presentazione cinica

• Irritabilità

• Allucinazioni

•Mioclonie

• Crisi epilettiche

• Tremore

• Asterixis

Segni di depressione del SNC Segni di ipereccitabilità neuronale

• Apatia

• Obnubilamento

• Letargia

• Sopore

• Coma

• Paresi (mono-, di-, emi-frequentemente alternanti)



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Encefalopatia RenaleEncefalopatia Renale

• Dimostrazione di insufficienza renale in fase di scompenso

• Riscontro EEgrafico di sofferenza/irritazione di grado variabile (utile soprattutto per la valutazione del grado di compromissione

e della prognosi)

• Rilievo incostante di pleiocitosi ed iperproteinorrachia con segni di rottura della BEE

E’ patogenetica EMODIALISI

Quando l’insufficienza è irreversibile TRAPIANTO RENALE

Criteri diagnostici

Terapia

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Eziopatogenesi

• Infarto del miocardio

• Aritmie ventricolari

• Ipovolemia

• Anemie

•Insufficienza respiratoria

• Insufficienza ventilatoria (Guillain-Barrè, SLA, miastenia gravis, DMD etc.)

• Intossicazione da monossido di carbonio

Ipoemica o ipossiemica

Arresto cardiacoArresto cardiaco

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Encefalopatia Encefalopatia IpoemicaIpoemica e/o e/o IpossiemicaIpossiemica

Fisiopatologia

Ipotensione sistemica

Infarti incompleti

nelle aree di confine

Ipossiemia

Lieve: danno neuroni ippocampali

e cellule di Purkinje cerebellari

Grave: danno neuroni corticali

cerebrali e cerebellari e dei nuclei

della base

Il fattore TEMPO è fondamentale !

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Encefalopatia Encefalopatia IpossiemicaIpossiemicaPresentazione clinicaPresentazione clinica

Ipossia lieve: - disturbi dell’attenzione

- scarsa capacità di giudizio

- incoordinazione motoria

Grave ipossia/anossia: - perdita di coscienza in pochi

secondi

Sindromi Sindromi postpost--ipossicheipossiche:

• Stato comatoso o stuporoso persistente

•Mioclonie d’azione

• Demenza

• Sindrome parkinsoniana con deterioramento cognitivo (da CO)

• Sindrome di Korsakoff

• Coreo-atetosi

• Atassia cerebellare

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Encefalopatia Encefalopatia IpossiemicaIpossiemica

Terapia

• Terapia intensiva cardio-respiratoria

• Ipotermia

• Barbiturici (?)

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Encefalopatia Encefalopatia

IpoglicemicaIpoglicemica

Cause di ipoglicemia

Ipoglicemia post-prandiale

�svuotamento gastrico rapido�intolleranza al fruttosio�Galattosemia�intolleranza alla leucina

Ipoglicemia a digiuno

- Livelli elevati di insulina

�insulina esogena�disordini cellule insulari (adenoma nesidioblastoma, cancro)�eccessiva funzione cellule insulari (prediabete, obesità)�anticorpi anti insulina endogena

- Livelli normali o bassi di insulina

�ipoglicemia chetotica�stato ipermetabolico (sepsi)�deficienza di carnitina

Ridotta produzione di

glucosio

- deficit ormonali

- disordini enzimatici

�metabolismo del glicogeno�metabolismo degli esosi�glicolisi, ciclo di Krebs

Alcol ed altre droghe

Malattie epatiche

Malnutrizione severa



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Encefalopatia IpoglicemicaEncefalopatia Ipoglicemica

Ipoglicemia “acuta”

Glicemia tra 30 e 60 mg/dl : irrequietezza, fame, sudorazione

profusa, cefalea, tremore, stato d’ansia

Glicemia tre 30 e 10 mg/dl : stato confuso-agitato e convulsioni

Glicemia < 10 mg/dl : coma profondo con suzione forzata,

prensione involontaria, rigidità da decerebrazione

Presentazione clinica

Ipoglicemia “cronica”

graduale deterioramento delle funzioni cognitive

Terapia: correzione dell’ipoglicemia e se possibile del meccanismo

patogeneticamente rilevante

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Encefalopatia

-+++++++++Fluttuazioni cliniche

-++++++++++++Obnubilamento sensorio

+++

+++

+ *

+

++

Epatica

+++

+++

+ *

+

+

Uremica

-

++

+ *

/

+

Ipo/Iper

glicemica

-

+++

+ *

+

-

Ipossica

+/-Funzioni attentive

+/-Allucinaz/Deliri

++Dist. Linguaggio

++Dist. Comport.

+++Deficit memoria

AD

* Linguaggio incoerente

Disordini Cognitivi nelle Encefalopatie Metaboliche Disordini Cognitivi nelle Encefalopatie Metaboliche

e nella Demenza di Alzheimere nella Demenza di Alzheimer

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Alcolismo• Intossicazione acuta• Sindrome da sospensione acuta in soggetti che hanno sviluppato una dipendenza fisica da alcool

• Un gruppo vario di disordini neurologici potenzialmente irreversibili secondari all’abuso prolungato di alcool

Intossicazione acutaIntossicazione acuta

��Euforia, disforia, Euforia, disforia, disinibizione, aggressivitdisinibizione, aggressivitàà

��In non alcolisti: 50In non alcolisti: 50--150 150 mg/dlmg/dl

��A concentrazioni A concentrazioni sierichesierichepipiùù alte, letargia, stupore, alte, letargia, stupore, coma od anche morte da coma od anche morte da depressione respiratoria ed depressione respiratoria ed ipotensioneipotensione

��Il livello Il livello siericosierico letale varia letale varia in rapporto allin rapporto all’’uso cronicouso cronico

Sindrome da sospensione acuta

�Ipereccitabilità del SNC o delirium tremens

�Tremore generalizzato, insonnia, agitazione, delirio, allucinazioni visive o uditive, od altri disturbi percettivi

�Sintomi suddescritti, spesso accompagnati da iperattivitàautonomica, come tachicardia, profusa sudorazione, ipertensione ed ipertermia

�Stato di male epilettico WWW.SUNHOPE.IT

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Demenze alcoliche

Diversi fattori possono contribuire allo sviluppo di demenza:

• Effetto tossico diretto (etanolo ed acetaldeide)

• Carenze nutrizionali

• Predisposizione genetica

• Degenerazione epato-cerebrale

• Traumi cranici ripetuti

• Crisi epilettiche con anossia

• Encefalopatia di Wernicke

• Sindrome di Korsakoff

•Malattia di Marchiafava-Bignami

• Demenza alcolica primaria

Encefalopatia di Wernicke

�Disorientamento, sonnolenza, letargia

�Nistagmo, paralisi dell’abducente o dello sguardo

coniugato

�Atassia della marcia

Sindrome di Korsakoff

��Amnesia retrogradaAmnesia retrograda

��Amnesia anterogradaAmnesia anterograda

��ConfabulazioneConfabulazione

Malattia di Marchiafava-Bignami

Raro ma ben documentato

disordine

Sindrome da degenerazione del

corpo calloso

�Sintomatologia varia: rallentamento psicomotorio,

incontinenza, segni di

disinibizione frontale, andatura

a base allargata

�Ma anche: disartria,

emiparesi, aprassia o afasia

�Occasionalmente: stupore e

coma

MRI o CT: lesioni nel corpo calloso

e nella commissura anteriore

Demenza alcolica primaria

�Sindrome demenziale

moderata, parzialmente

reversibile

MRI e CT: atrofia cortico-

sottocorticaleDeficit di TiaminaDeficit di Tiamina

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Encefalopatia

da Monossido

di carbonio

Encefalopatia Encefalopatia

da Monossido da Monossido

di carboniodi carbonio

Da esposizione professionale

Da esposizione accidentale

Da tentato suicidio

Forma acuta:

- ipo-anossia cerebrale diffusa, di gravità variabile fino alla

morte

- segni precoci: dispnea, confusione, vertigini, obnubilamento

Forma cronica:

- latenza di giorni o settimane dall’intossicazione

- deterioramento delle funzioni cognitive con deficit mnesici,

disorientamento temporo-spaziale, apatia, parkinsonismo

- leucoencefalopatia diffusa sottocorticale, lesioni bilaterali di

pallido e putamenWWW.SUNHOPE.IT

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AlluminioAlluminio

Principale responsabile di demenza in corso di emodialisi

Sindrome a decorso progressivo sub-acuto caratterizzata da:

�Disartria (esitazione e balbuzie)

�Disfasia e talvolta aprassia del linguaggio

�Mioclonie (faciali e poi generalizzate)

�Crisi epilettiche

�Alterazioni personalità e comportamento

�Declino delle facoltà intellettive

Negli anni ’70: 600 casi su 100.000 pz. dializzati in Europa

Oggi: quasi scomparsa (Maalox nel dializzato)

Clinica



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EEG: precocemente alterato (può precedere la sintomatologia neurologica)

La concentrazione sierica di alluminio ha un valore diagnostico limitato:

• 0-15 µg/l range fisiologico

• da 15 a >100 µg/l valori compatibili con sindrome demenziale

• < 50 µg/l demenza infrequente

Liquor e RM: sempre negativi

Terapia

Diagnosi

Il trattamento è con agenti chelanti: desferroxamina (che lega l’alluminio in complessi di 600d, facilmente rimuovibili dalla dialisi)

AlluminioAlluminio

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Implicato nella etiopatogenesi della malattia di Alzheimer

Meccanismi

1) Formazione di proteina TAU anomala Degenerazione

neurofibrillare

2) Formazione di beta-amiloide Placche

amiloidi

3) Induzione risposta immune a livello del SNC

AlluminioAlluminio

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Malattia di Wilson

• Una degenerazione dei nuclei della base, associata ad una degenerazione epatolenticolare con cirrosi, per accumulo anormale di rame determina le manifestazioni cliniche maggiori della malattia di Wilson, d’eredità AR e legata al cromosoma 13ql4-q21.

• Il transfert anormale del rame è dovuto ad una mutazione del gene ATP7B, che codifica per una ATPase rame dipendente.

• Per la localizzazione mitocondriale di questa proteina e l’esistenza di una bassa attività del complesso IV della catena respiratoria, che possiede un citocromo rame, si classifica questa malattia tra le affezioni mitocondriali.

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NEUROPATIE PERIFERICHE: sintomi e segni.

Tipo di fibre Sintomi e segni Esiti

irritativi deficitari

Motorie fascicolazioni paresi anchilosiatrofia muscolare contrattureipotonia muscolariipo-areflessia

Sensitive parestesie ipo-anestesia ulcere trofichedisestesiedolori

Autonomiche iperidrosi ipo-anidrosi ulcere trofiche



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• Neuropatia diabetica• Neuropatia renale• Neuropatia demielinizzante nella malattia epatica cronica

• Polineuropatia demielinizzante ed epatiti virali

• Neuropatia sensitiva con cirrosi biliare primaria

Neuropatie dismetaboliche acquisiteNeuropatie dismetaboliche acquisite

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Neuropatia UremicaNeuropatia Uremica

• Circa il 60% dei pz con IRC presenta polineuropatia

• È molto più frequente nei maschi• Si correla con il grado e la durata del danno renale

• È sensitivo-motoria, distale e simmetrica, coinvolge prevalentemente gli arti inferiori

• Crampi muscolari e sindrome delle gambe senza riposo si osservano frequentemente

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• Degenerazione assonale

• Demielinizzazione segmentaria secondaria

• Rimielinizzazione


NeuropatologiaNeuropatologia

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• Nell’insufficienza renale cronica, il rallentamento della conduzione nervosa inizia quando la clearance della creatinina è circa il 10% del normaleAlla base c’è una inibizione tossica della pompa Na+-K+ di membrana assonale, per l’accumulo di metabolitiuremici.È un processo reversibile che non altera la morfologia del nervo

• La polineuropatia clinicamente manifesta èimprevedibile nell’esordio e nel decorso

Sequenza eventi: atrofia assonale sollevamento e retrazione della mielina paranodale demielinizzazione rimielinizzazione


FisiopatologiaFisiopatologia

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• Emodialisi: stabilizza la neuropatia

• Trapianto renale: migliora e talora guarisce la neuropatia


TerapiaTerapia

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• Neuropatia demielinizzante nella malattia epatica cronica: si presenta generalmente in forma molto lieve o infra-clinica; non si conosce il meccanismo responsabile, ma alcuni studi sottolineano l’importanza dello shunt porto-sistemico

• Polineuropatia demielinizzante ed epatiti virali: fenotipo simile alla Guillain-Barrè o CIDP, appare essere mediata da immunocomplessi circolanti, prodotti in corso di infezione da virus epatite B

• Neuropatia sensitiva con cirrosi biliare primaria: clinicamente connotata da parestesie ed iperestesie delle estremità distali, neuropatologicamente è caratterizzata da infiltrati lipidici nel perinevrio e nell’epinevrio

Disordini epatici e neuropatieDisordini epatici e neuropatie



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• Nei paesi occidentali, l'alcool rappresenta la 2° causa di polineuropatia.

• La controversia controversia etiopatogeneticaetiopatogenetica::– La neuropatia è legata ad una tossicità diretta dell’alcool?– Alla malnutrizione?– Ad una combinazione delle due?

• Numerosi AA hanno privilegiato il fattore nutrizionale nella genesi della neuropatia alcolica. D’altra parte, lavori clinici ed istologici dimostrano che non esistono significative differenze tra la neuropatia dell’alcolista denutrito e quella dell’alcolista ben nutrito.

• I risultati rimangono equivoci, tuttavia è certo che il deficit vitaminico, non è sufficiente per generare una neuropatia alcolica, dal momento che la supplementazione vitaminica non èefficace nella maggior parte dei pazienti.

• In ogni caso, la diagnosi di neuropatia alcolica sarà posta dopo esclusione di altra potenziale causa etiologica.

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• 10-50% degli alcolisti

• Primi sintomi a carattere progressivo:– agli arti inferiori, in maniera simmetrica, con parestesie e dolori (sensazione di piedi freddi, dolori urenti, dolori lancinanti….)

• Ed anche:– crampi e faticabilità nella marcia;– Instabilità nella marcia (per coinvolgimento della sensibilità profonda e per degenerazione cerebellare).

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Neuropatia diabeticaNeuropatia diabeticaNeuropatia diabetica

•• PrevalenzaPrevalenza didi diabetediabete mellitomellito

- 60.000/milione di persone

•• PrevalenzaPrevalenza delledelle neuropatieneuropatie in in generalegenerale

- 80000/milione di persone

•• PrevalenzaPrevalenza didi neuropatianeuropatia in in diabetediabete mellitomellito

- All’esordio: 7.5% - 25 anni dall’esordio: 50% - Overall: 30% - 37,5% di tutte le neuropatie

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NeuropatiaNeuropatia diabeticadiabetica

FattoriFattori didi RischioRischio•• EtEtàà –– il rischio di sviluppare neuropatia diabetica aumenta con l’aumentare dell’età.

•• CattivoCattivo controllocontrollo delladella glicemiaglicemia –– peggiore è il controllo dellaglicemia, maggiore è il rischio di neuropatia.

•• DurataDurata del del diabetediabete –– il rischio aumenta con la durata di malattia..

•• AnormaleAnormale metabolismometabolismo lipidicolipidico –– il rischio è maggiore nei pzcon bassi livelli di HDL.

••Fumo di sigaretteFumo di sigarette

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IPERGLICEMIAIPERGLICEMIA

AttivitAttivitàà della via della via

dei dei poliolipolioli

MioinositoloMioinositolo

tissutaletissutale

Alterazione dei Alterazione dei

fosfoinositidifosfoinositidi

AttivitAttivitàà NaNa++ --K K ++

ATPasiATPasi

Influsso Influsso

di di NaNa++

Blocco canali Blocco canali NaNa++

Disgiunzione Disgiunzione

assoasso--glialegliale

Demielinizzazione Demielinizzazione

paranodaleparanodale

DEMIELINIZZAZIONE DEMIELINIZZAZIONE

SEGMENTARIASEGMENTARIA

VelocitVelocitàà di di

conduzioneconduzione

GlicosilazioneGlicosilazione non non

enzimatica delle proteineenzimatica delle proteine

Alterazioni Alterazioni

microangiopatichemicroangiopatiche

Ipossia Ipossia

endoneuraleendoneurale

Trasporto Trasporto

assonaleassonale

ATROFIA ATROFIA

ASSONALEASSONALE

ETIOPATOGENESIETIOPATOGENESI

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OxidativeOxidative stress and stress and apoptosisapoptosis in in diabeticdiabetic

neuropathyneuropathy



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La neuropatia diabetica può coinvolgere un nervo (mononeuropatia) o diversi nervi(mononeuropatie multiple). Piùfrequentemente la neuropatia diabetica èdiffusa e simmetrica (polineuropatiadistale simmetrica)

Neuropatia diabeticaNeuropatia diabetica

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Neuropatia diabetica:Neuropatia diabetica:Classificazione e Classificazione e stadiazionestadiazioneClasse I: neuropatia subClasse I: neuropatia sub--clinicaclinica

Tests Tests elettrofisiologicielettrofisiologici patologicipatologici1. Ridotta velocità di conduzione del nervo2. Ridotta ampiezza dei pot. evocati del muscolo o del nervo

ModalitModalitàà sensoriali sensoriali quantitativamente anomaliquantitativamente anomali1. Vibratoria/tattile2. Termica3. Altre

Tests autonomici patologiciTests autonomici patologici1. Ridotta funzione sudomotoria2. Aumentata latenza pupillare3. Ridotta aritmia sinusale

Classe II: neuropatia clinicaClasse II: neuropatia clinicaNeuropatia diffusaNeuropatia diffusa1 Polineuropatia simmetrica- distale

a.. neuropatia primariamente delle piccole fibreb. neuropatia primariamente delle grandi fibrec. mista

2. Neuropatia autonomicaa. funzione pupillare anormaleb. disfunzione sudomotoriac. neuropatia autonomica genito-urinariad. neuropatia autonomica gastro-intestinalee. neuropatia autonomica cardiovascolare

Neuropatia focaleNeuropatia focale1. Mononeuropatia2. Mononeuropatia multipla3. Plessopatia4. Radicolopatia5. Neuropatia cranica

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Classificazione della neuropatia diabeticaClassificazione della neuropatia diabetica

• Polineuropatia distale simmetrica (DPN)• Neuropatia autonomica diabetica• Poliradicolopatia diabetica

• Radici L-2, L-3, L-4: amiotrofia diabetica• Radici da T-4 a T-12: radicolopatia toracica diabetica• Radici L-5, S-1(S-2)• Radici C-5, C-6 (C-7 a T-1)

• Poliradicolopatia diabetica più DPN• Mononeuropatia cranica diabetica • Mononeuropatia diabetica degli arti

• Mononeuropatia degli arti superiori• Mononeuropatia degli arti inferiori

• Mononeuropatia diabetica multipla

III paio di III paio di n.c.n.c.

ooDolore Dolore orbitarioorbitarioallall’’esordioesordio(50%)(50%)

ooDiplopia e ptosiDiplopia e ptosi

ooRisparmio della Risparmio della pupillapupilla

IV e VI paio di IV e VI paio di n.c.n.c.

VII meno frequenteVII meno frequente

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11 CONTROLLO CONTROLLO

DELLDELL’’IPERGLICEMIAIPERGLICEMIA

– Dieta e insulina

22 PREVENZIONE DELLA PREVENZIONE DELLA

NEUROPATIANEUROPATIA

– Inibitori dell’aldoso-reduttasi

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–– AntidepressiviAntidepressivi

• Gli antidepressivi triciclici, bloccando il reuptake della norepinefrina, sono frequentemente utilizzati per il trattamento del dolore neuropatico. Farmaci come la Amitriptilina hanno dimostrato una certa efficacia nel 67 %, la Maprotilina nel 42 %, la Imipramina nel 58 %, il Trazodone nel 60-80 %. Talvolta hanno dimostrato una certa efficacia gli SSRI (Fluoxetina, Sertralina, Paroxetina).

–– AntiepiletticiAntiepilettici

• La Carbamazepina (CBZ) o la Difenilidantoina (DPH) sono stati utilizzati senza grandi risultati. Attualmente Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato sono in fase di studio.

–– AntiaritmiciAntiaritmici

• La Mexiletina (analogo della Lidocaina) bloccando i canali del sodio delle piccole fibre nervose mieliniche le rende incapaci di depolarizzarsi e di trasmettere i segnali dolorosi.

–– Terapia topicaTerapia topica

• Capsaicina, il cui meccanismo d’azione è legato alla riduzione della sostanza P, si èdimostrata capace di ridurre il dolore neuropatico.

–– AnalgesiciAnalgesici

• Tramadolo

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Neuropatia Neuropatia autonomicaautonomica::Terapia

•• Gastroparesi Gastroparesi

Antagonisti dei Rec. H2 (Ranitidina) ad alte dosi sono indicati per il controllo dell’acidità gastrica in caso di reflusso conseguente alla gastroparesi. In caso di insuccesso sono indicati inibitori della pompa protonica (Omeprazolo, Lansoprazolo). La perdita di motilità gastrica può beneficiare dell’utilizzo di farmaci procinetici(Domperidone, Metoclopramide)

•• Disfunzioni sessualiDisfunzioni sessuali

Auto-iniezione intrapene di Prostaglandine è un’opportunità terapeutica per questo disturbo. La recente introduzione in commercio di Sildenafil (Viagra) ha incrementato l’utilizzo di terapia orale per il trattamento dell’impotenza. Lubrificanti vaginali, come creme agli Estrogeni, sono un grosso aiuto per le disfunzioni sessuali nelle donne con diabete.

•• Complicanze cardioComplicanze cardio--vascolarivascolari

L’Idrocortisone succinato sodico (Flebocortid) è utilizzato per la sua efficacia nell’aumentare la sensibilità alle catecolamine ed aumentare così il volume plasmatico. Gli Alfa-2 agonisti (Midodrina cloridrato- Gutron) appaiono particolarmente utili per il trattamento dell’ipotensione ortostatica nella neuropatia diabetica.Un importante aiuto per prevenzione e trattamento delle ulcere del piede diabetico èofferto dalla Pentossifillina per la sua azione sulla microcircolazione.



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49

POLINEUROPATIE AMILOIDOSICHE FAMILIARI

PORFIRIE

�Acuta intermittente

�Coproporfiria ereditaria

�Variegata

�Deficit della deidrasi dell’ Ac. Aminolevulinico (AR)

DISORDINI DEL METABOLISMO LIPIDICO

Leucodistrofie

�Metacromatica (AR)

�Krabbe (Cellule globoidi) (AR)

�Adrenoleucomieloneuropatia (X-legata, recessiva)

Malattie da accumulo di Ac. fitanico

�Refsum classica (AR)

Deficit di lipoproteine

�Deficit di HDL (Tangier) (AR)

�Abetalipoproteinemia (Bassen-Kornzweig) (AR)

Deficit di αααα-galattosidasi (Fabry) (X-legata recessiva)

Colestanolosi (Xantomatosi cerebro-tendinea)

Lipidosi sfingomielinica (Niemann-Pick)

DISORDINI DA DIFETTOSA RIPARAZIONE DEL DNAXeroderma pigmentoso (AR)

Sindrome di Cokayne (AR)

Atassia teleangectasia (AR) WWW.SUNHOPE.IT

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50

PorfiriePorfirie

oooooooooooooooo

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Trasmissione Gene e

cromosoma

Funzione

biochimica

deficitaria

Esordio

Marker sierico

e/o urinario

(sostanza di

accumulo)

Neuropatia Neuro-

patologiaSNC

Disordini del Disordini del

meatabolismomeatabolismo

lipidicolipidico

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Trasmissione Gene e

cromosoma

Funzione

biochimica

deficitaria

Esordio

Marker

sierico

e/o urinario

(sostanza di

accumulo)

NeuropatiaNeuro-

patologia SNC

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Trasmissione Gene e

cromosoma

Funzione

biochimica

deficitaria

Esordio

Marker

sierico

e/o urinario

(sostanza di

accumulo)

NeuropatiaNeuro-

patologia SNC

Difettosa Difettosa

riparazione riparazione

del DNAdel DNA

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Caso clinico

Maschio di 3 anni

Genitori consanguinei di II grado;

Anamnesi familiare negativa per patologie geneticamente determinate

Nato a termine da parto operatorio: peso 3,100 kg.

Primi atti fisiologici e condizioni neonatali nella norma:

controllo del capo a 4 mesi;

posizione seduta a 6 mesi;

stazione eretta a 12 mesi con sostegno;

gattonamento o deambulazione con doppio sostegno a 12 mesi;

lallazione a 3-4 mesi;

prime parole a 12 mesi.

A 2 anni regressione delle acquisizioni, soprattutto motorie

Ricovero



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Caso clinico:

osservazione a 2 anni e 2 mesi

Indici auxologici: altezza 84,2 cm (5° percentile);

peso 13 kg (50° percentile);

circonferenza cranica 50,5 cm (50°-75° percentile);

Esame neurologico: bozze frontali prominenti; passaggio dalla

posizione seduta a quella eretta solo con aiuto, deambulazione

possibile solo con doppio sostegno; ipotonia e ipotrofia arti inferiori;

ipo-areflessia osteo-tendinea diffusa; pronuncia pochi vocaboli;

EEG: attività diffusamente disregolata e rallentata per l’età;

EMG/ENG: (tibiale anteriore; peroneale dx, mediano sin.)

sofferenza neurogena; velocità di conduzione motoria ridotte;

Esami ematochimici ed urinari: parametri di routine, oligo test,

aminocidemia, aminoaciduria, oligosaccaridi urinari, nei limiti

fisiologici;

ECG e RX torace: assenza di modificazioni patologiche.WWW.SUNHOPE.IT

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Indici auxologici: altezza 87 cm (<5° percentile); peso 13 kg (25° percentile);

circonferenza cranica 51 cm (75°-90° percentile);

Esame neurologico: capo non controllato; nistagmo; fondo oculare nella norma;

ipoacusia; ipotrofia muscolare ai 4 arti; areflessia osteo-tendinea; tetraparesi

spastica; Babinski bilaterale; atteggiamento cifotico; pianto indotto dal

toccamento;

EEG: modeste anomalie irritative (salve di elementi aguzzi e qualche complesso

punta onda) diffuse ma prevalenti in bi-occipitale;

BSAP: ipoacusia neurosensoriale bilaterale, medio grave;

RMN encefalica: iperintensità diffusa in T2 della sostanza bianca biemisferica;

Biopsia nervo surale: riduzione del numero delle fibre mieliniche (2000/mm2),

istogramma di distribuzione dei diametri con picco unimodale a 3-4 µm; demielinizzazione, accumuli metacromatici nelle c. di Schwann e in macrofagi;

Arilsulfatasi A(leucociti: p-nitro-catecol-solfato): 112 nmol/h/mg (v.n. 80-200);

ββββ-Galattosidasi (leucociti: metil-umbelliferone): 136 nmol/h/mg (v.n.80-220);

Sulfatidi urinari: elevati

Caso clinico:

osservazione a 2 anni e 8 mesi

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Leucodistrofia metacromatica

Tipo Età diesordio(anni)

ClinicaProteine

CSF

Velocitàdi

conduzione

Sulfatidiurinari

Infantile 0,5- 4Disordini andatura; ROT ipo;regressione mentale; perditalinguaggio; atrofia ottica;atassia; tetraparesi spastica.

elevate ridotte elevati

Giovanileprecoce

4 - 6Disturbi andatura e postura;turbe comportamento; atrofiaottica; atassia; tetraparesispastica progressiva.


Giovaniletardiva

6 - 16

Anomalie comportamento;scarso rendimento scolastico;regressione linguaggio;disturbi andatura; tetraparesispastica progressiva.


Adulto > 16

Regressione mentale;disturbi psichiatrici;incontinenza; tetraparesispastica lentamenteprogressiva

normali oelevate

ridotte elevati

��Causata da deficit sia dellCausata da deficit sia dell’’arylaryl--sulfatasesulfatase AA o dal suo o dal suo attivatoreattivatore sfingolipidicosfingolipidico,,la la proteinprotein B (B (saposinsaposin B)B); entrambi formano ; entrambi formano cerebrosidecerebroside sulfatasesulfatase..

��Trasmissione AR, il gene mutato Trasmissione AR, il gene mutato èè stato clonato sul cromosoma 17stato clonato sul cromosoma 17

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58

• sono dovute ad una incapacità della cellula muscolare a produrre l‘energia sufficiente all’attivitàmeccanica del ciclo associazione/dissociazione actina-miosina responsabile della contrazione.

• In altri termini, le miopatie metaboliche sono la traduzione di una inadeguatezza tra la disponibilitàe capacità a produrre dell'adenosinatrifosfato (ATP) e la domanda locale in energia chimica trasformabile in energia meccanica.

• Questa inadeguatezza può essere legata ad un abbassamento delle capacità intrinseche per deficit genetico di vie metaboliche o ad un elemento estrinseco che ne riduce il funzionamento.

• Questo deficit può essere totale ed esprimersi dalle fasi precoci della vita attraverso una ipotonia della muscolatura scheletrica e del diaframma in un contesto di défaillance multitissutale, od essere parziale e non esprimersi che all’adolescenza o nell’adulto all’occasione di sforzi fisici o di digiuno, attraverso un episodio acuto con contratture muscolari dolorose, necrosi muscolari intense e brutali (rabdomiolisi)

• Altrimenti, infine, la sofferenza cronica conduce ad un quadro miopatico progressivo.

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• L’energetica muscolare ed i suoi substrati variano essenzialmente in funzione del tipo dell’intensità e della durata dell’esercizio, ma anche in funzione dell’allenamento fisico.

• A riposo, il muscolo utilizza essenzialmente acidi grassi. • All’opposto, l‘energia per un esercizio intenso, prossimo al consumo massimo in ossigeno (VO2max), all’atto di un esercizio dinamico, o di sviluppo di una forza massimale isometrica, proviene dalla glicolisi anaerobia, particolarmente quando l’attività è brutale e l’accelerazione massimale.

• Per un esercizio sotto-massimale, l’energia utilizzata dipende dall’intensità dell’esercizio: – Per una debole intensità al 50 % del VO2max, la sorgente essenziale è il glucosio sanguigno e gli acidi grassi.

– Ad una intensità più elevata, la proporzione d’energia proveniente dall’ossidazione dei carboidrati aumenta ed il glicogeno diviene la sorgente energetica più importante.

– A 70-80 % del VO2max, il glicogeno è essenziale e la fatica compare quando non è più disponibile.

• L’energetica muscolare ed i suoi substrati variano essenzialmente in funzione del tipo dell’intensità e della durata dell’esercizio, ma anche in funzione dell’allenamento fisico.

• A riposo, il muscolo utilizza essenzialmente acidi grassi. • All’opposto, l‘energia per un esercizio intenso, prossimo al consumo massimo in ossigeno (VO2max), all’atto di un esercizio dinamico, o di sviluppo di una forza massimale isometrica, proviene dalla glicolisi anaerobia, particolarmente quando l’attività è brutale e l’accelerazione massimale.

• Per un esercizio sotto-massimale, l’energia utilizzata dipende dall’intensità dell’esercizio: – Per una debole intensità al 50 % del VO2max, la sorgente essenziale è il glucosio sanguigno e gli acidi grassi.

– Ad una intensità più elevata, la proporzione d’energia proveniente dall’ossidazione dei carboidrati aumenta ed il glicogeno diviene la sorgente energetica più importante.

– A 70-80 % del VO2max, il glicogeno è essenziale e la fatica compare quando non è più disponibile. WWW.SUNHOPE.IT

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• Deficits causa di episodi ricorrenti d'intolleranza all'esercizio con

rabdomiolisi e possibilmente mioglobinuria

déficit en lacticodéshydrogénase

(glycogénose type XI)

déficit en phosphoglycérate mutase

(glycogénose type X)

déficit en phosphoglycérate kinase

(glycogénose type IX)

déficit en phosphofructokinase

(glycogénose type VII, Maladie de

Tarui)

déficit en myophosphorylase (glycogénose

type V, maladie de McArdle)

déficit en phosphorylase kinase

(glycogénose type VIII)

Glicogenosi :

déficit en AMPD

Autre déficit :

déficits en CoQ10

déficits en complexes I, III, IV

Deficits della catena respiratoria

mitocondriale :

déficit de la β -oxydation

déficit en CPT II

Malattie del metabolismo lipidico:



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• Deficits causa di un quadro clinico di tipo miopatico cronico

déficit en aldolase (glycogénose type XII)

déficit en branchante (glycogénose type

IV, maladie d'Andersen)

déficit en enzyme débranchante

(glycogénose type III, maladie de Cori-

Forbe)

déficit en maltase acide (glycogénose type

II, maladie de Pompe)

Glicogenosi :

Délétion du génome

mitochondrial (CPEO/KSS)

Deficits della catena respiratoria

mitocondriale :

surcharge en triglycérides

déficit en ETF et ETF CoQ

déficit de la β -oxydation

déficit du transporteur carnitine

Malattie del metabolismo dei

lipidi:

CPT = CPT = carnitinecarnitine palmitylpalmityl transftransfééraserase ; ; CoQCoQ = = coenzymecoenzyme QQ ; ETF = ; ETF = flavoprotflavoprotééineinetransporteurtransporteur d'd'éélectronslectrons ; CPEO = ; CPEO = ophtalmoplophtalmopléégiegie progressiveprogressive ; KKS = ; KKS = syndromesyndrome de de KearnsKearns etet SayreSayre ; AMPD = ; AMPD = adadéénylatenylate ddéésaminasesaminase WWW.SUNHOPE.IT

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A,B,C. Malattia di MCArdle Accumulo di materiale PAS + negli spazi sotto-sarcalemmali e nel settore intermiofibrillare

corrisondenti a deposito di glicogeno

D. Deficit in maltasi acida: espressione puntiforme che rivela il carattere lisosomialedi una miopatia vacuolare

E. Miopatia lipidica: colorazione Soudan nero (× 1000) evidenza di inclusioni lipidiche sottosarcolemmaliin una fibra di tipo I.

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F. ME (× 28 000) : mitocondrio anormale a creste anulari e inclusioni paracristalline dovute all’accumulo di CK

G, H. Tagli seriati (× 400) G. Tricromica di Gomori rivela 2 fibre ragged-red per accumulo sotto-sarcolemmale di mitocondri anormali. H. Colorazione istochimica per la citocromo-ossidasi: le fibre ragged-red sono negative per questa colorazione obiettivando un deficit segmentario in citocromo ossidasi. WWW.SUNHOPE.IT

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Disordini Mitocondriali

• I mitocondri sono organellicellulari coinvolti nellaproduzione e utilizzazionedi energia

• Hanno il proprio DNA; i disordini risultano da difettidel mtDNA o del DNA nucleare

• I disordini sono numerosi e vari– Coinvolgimento neurologico: miopatie ed encefalopatie

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I mitocondri sono le sorgenti del potere cellulare

I mitocondri, d'estrema

abbondanza nei tessuti ricchi in energia, sono presenti nel citoplasma di tutte le cellule dei mammiferi, (da qualche decina a varie centinaia),

secondo il tipo.WWW.SUNHOPE.IT

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La matrice La matrice èè lo spazio lo spazio richiuso dalla richiuso dalla

membrana interna.membrana interna.

I mitocondri contengono due membrane che I mitocondri contengono due membrane che delimitano due compartimenti di taglia ineguale: delimitano due compartimenti di taglia ineguale:

uno spazio uno spazio intermembranariointermembranario e la matrice.e la matrice.

La matrice appare La matrice appare moderatamente densa e vi si moderatamente densa e vi si possono ritrovare possono ritrovare strandsstrands di di DNA, DNA, ribosomiribosomi, o piccoli , o piccoli

granuli.granuli.

I mitocondri sono abili a I mitocondri sono abili a codificare per parte delle codificare per parte delle loro proteine con questi loro proteine con questi

toolstools molecolari.molecolari.



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Wiley-Liss, Inc.

Mitochondrial carnitine system. The enzyme carnitine palmitoyltransferase I (CPT-I) is located in the outer mitochondrialmembrane and catalyzes the transfer of acyl groups from acyl-CoA to carnitine to synthesize acylcarnitine and to produce free CoA. The enzyme carnitine/acylcarnitine translocase (CACT) is located in the inner mitochondrial membrane and exchanges cytoplasmic acylcarnitine for mitochondrial free carnitine. The enzyme carnitine palmitoyltransferase II (CPT-II), is located on the matrix side of the inner mitochondrial membrane and reconverts acylcarnitine to acyl-CoA while freecarnitine is produced. WWW.SUNHOPE.IT

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Mitochondrial proton gradient and uncoupling protein (UCP) involvement in proton leaks. To synthesize ATP from ADP, substrates such as fat, carbohydrate, and proteins are metabolized, resulting in the production of NADH and FADH2. NADH and FADH2 can be oxidized to NAD+, FAD, and H+ in the respiratory chain. The protons are transported to the cytosolicside of the inner mitochondrial membrane a mechanism that generates a proton gradient across the membrane by four-enzyme complex: Complex I (NADH-ubiquinone reductase), Complex II (succinate-ubiquinone reductase), Complex III (ubiquinol-cytochrome reductase), Complex IV (cytochrome oxidize). The proton gradient causes protons to flow back across the inner mitochondrial membrane through a F0F1-complex (Complex V: ATPase). The energy thus generated is usedby ATPase to transform ADP into ATP. The proton gradient can be reduced by so-called proton leaks, thereby dissipatingenergy

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• Questa organizzazione strutturale permette al mitocondrio di assicurare differenti funzioni metaboliche.

• La matrice è la sede di numerose funzioni dei metabolismi intermedi, come la beta-ossidazione degli ac.grassi, il ciclo di Krebs, o ancora il ciclo dell’urea nelle cellule epatiche.

• L'organizzazione con un sistema di doppia membrana interna impermeabile e di struttura plissée esterna permeabile assicura i meccanismi della fosforilazione ossidativa che accoppiano alle reazioni d'ossidazione-riduzione della membrana interna (la respirazione cellulare), la fosforilazione dell'ATP, sempre nella membrana interna, ma attraverso il recupero dei protoni pompati fuori della matrice all’atto di queste reazioni e che non hanno potuto diffondersi liberamente fuori dello spazio intermembranario.

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OXIDATIVE STRESS

Le tappe del metabolismo mitocondriale si svolgono schematicamente in 5 fasi : - passaggio attivo di metaboliti attraverso la membrana; - ossidazione dei metaboliti nella matrice; - produzione di un metabolita comune, l'acetil-coenzima A che è ossidato nel ciclo di Krebs ;

- passaggio di prodotti ridotti attraverso la catena respiratoria dove si svolgono una serie di reazioni nelle quali l’accettore di H+ è l’ossigeno, ciò che produce H2O ;

- l’energia liberata in questa sequenza di riduzioni ed ossidazioni è destinata alla pompa a protoni transmembranaria e serve alla produzione di ATP.

Il mitocondrio gioca egualmente differenti ruoli nella detossificazione delle cellule, in particolare nello stress ossidativo con eliminazione dei radicali liberi, nella regolazione delle concentrazioni del Ca++ e permette un’amplificazione dei meccanismi effettori del'apoptosi attivando le cascate delle caspasi.

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In conclusione…….

L'acetil-coenzima A, prodotto comune del metabolismo intramitocondriale, è ossidato dalle reazioni che si producono nel ciclo di Krebs, fino a quando non si libera NADH-H+ le (nicotinamide-adenina-dinucleotideidrogenato) e FADH-H + (flavina-adenina-dinucleotideidrogenato). Così, il ciclo citrico di Krebs è la via finale comune, ed è nella matrice che si svolge l’ossidazione dell'acetil-coenzima A, risultato di tre vie metaboliche, glucidica, proteica, lipidica. Ed è allora che il NADH-H + e il FADH-H +, liberati dall’ossidazione degli zuccheri e dei grassi, devono essere in permanenza riossidati, entrando nella catena respiratoria dei mitocondri.

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Dal momento che le Dal momento che le differenti proteine differenti proteine della catena della catena mitocondrialemitocondriale sono sono codificate in parte codificate in parte dal dal genomagenomamitocondrialemitocondriale e in e in parte dai geni parte dai geni nucleari, un deficit nucleari, un deficit della della fosforilazionefosforilazioneossidativaossidativa può può avere unavere un’’origine sia origine sia mitocondrialemitocondriale, sia , sia nucleare.nucleare.

Doppia origine genetica della catena Doppia origine genetica della catena respiratoria. CI, CII, CIII, CIV, CV : complessi respiratoria. CI, CII, CIII, CIV, CV : complessi

della catena respiratoria; della catena respiratoria; DNAmtDNAmt : acido : acido desossiribonucleico desossiribonucleico mitocondrialemitocondriale..



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• Schematicamente queste anomalie complesse si possono ricondurre a:– insufficienza del trasporto di molecole energetiche all’interno del mitocondrio (p.e. deficit in CPT all’origine di certe mioglobinurie da sforzo) ;

– difetto di utilizzazione di substrati come il piruvato, all’origine di certi casi d’encefalite necrosante di Leigh;

– anomalie del ciclo di Krebs, d'espressione soprattutto neonatale ;

– e principalmente difetti dei 5 complessi della catena respiratoria che costituiscono ormai il nucleo delle encefalomiopatie mitocondriali.

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Classificazione Sindromi cliniche

mtDNAa Riarrangiamenti:

Sindrome di Kearns-Sayre (KSS)Oftalmoplegia esterna progressiva cronica (CPEO)Sindrome di Pearson

Mutazioni puntiformi:

Geni codificanti Debolezza neurogenica, atassia e retinite pigmentosa (NARP)Sindrome di LeighNeuropatia ottica ereditaria di Leber (LOHN)

Geni per tRNA Encefalomiopatia mitocondriale, acidosi lattica ed episodi "stroke-like" (MELAS)Epilessia mioclonica con fibre rosse raggiate (MERRF)

nDNAb Geni nucleari Oftalmoplegia esterna progressiva autosomica dominante (AD-PEO)

a DNA mitocondrialeb DNA nucleare

��Presentazione clinica estremamente variabilePresentazione clinica estremamente variabile��Associazione Associazione multivisceralemultiviscerale (associazione illegittima dei (associazione illegittima dei sintomi) sintomi) citopatiacitopatia mitocondrialemitocondriale

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• E’abitualmente definita da una triade: – esordio prima dei 20 anni; – oftalmoplegia progressiva; – retinite pigmentosa;

• E associazione, secondo i casi a: – blocco cardiaco;– una sindrome cerebellare; – una proteinorrachia elevata; – iposomia;– una sordità neurosensoriale;

• Talora:– episodi di coma , un diabete, un’ipoparatiroidismo, una demenza.

• L’EEG non è specifico. La TC mostra aspetti d’ipodensità della sostanza bianca e calcificazioni in caso d'ipoparatiroidismo.

• La biopsia muscolare mostra delle RRF e un numero variabile di fibre COX negative. La prognosi è, nell’insieme sfavorevole, malgrado l’applicazione di pacemaker. La morte si verifica, abitualmente, tra 20 e 30 anni.

Sindrome di

Kearns e Sayre

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Syndrome de Pearson

• La sindrome pancreas-midollo osseo di Pearson è una malattia del neonato, caratterizzata da:– un’anemia sideroblastica refrattaria, – vacuolizzazione delle cellule progenitrici del midollo, – un’acidosi lattica– e un coinvolgimento del pancreas esocrino.

• Come per le miopatie oculari, la delezione varia di taglia e di sede, secondo i casi. La morte sopravviene in generale, per infezione nella prima infanzia, dovuta a granulopenia. Certi pazienti sopravvivono e sviluppano una sindrome di Kearns e Sayre.

• Che si tratti di miopatia oculare o di sindrome di Pearson, i pazienti hanno abitualmente una delezione isolata, spesso estesa, gigante, spesso su 4977 paia di basi, del gene dell'ATPasi al gene ND5 della NADH deidrogenasi.

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NARP o sindrome da mutazione dell'ATPasi 6

• In questa varietà rara, chiamata anche « complesso atassia-retinite pigmentosa-demenza », i pazienti sono portatori di una semeiologia complessa : retinite pigmentosa, atassia, epilessia, demenza, deficit muscolare prossimale, neuropatia sensitiva, ritardo di sviluppo.

• La biopsia muscolare non comporta anomalie.

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Syndrome de Fukuhara

• Più sovente denominata MERRF syndrome, è un’epilessia mioclonica familiare. Le mioclonie prevalenti si associano a delle crisi epilettiche generalizzate, con punte focali o diffuse sull’EEG e ad un’atassia cerebellare. Inoltre, tremore e sordità si associano a demenza, atrofia ottica, spasticità, neuropatia periferica con areflessia.

• La TC mostra un’atrofia cerebrale e cerebellare e spesso calcificazioni.

• La nozione di eredità materna è importante per la diagnosi, ma la malattia si esprime spesso solo in pochi membri della famiglia, essendo gli altri asintomatici od oligosintomatici.

• Il punto di mutazione più specifico, ma non esclusivo, èsituato in 8344 sul gene dell'ARNtLys con una mutazione d'adenina in guanina.



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Sindrome MELAS

• E’ una vasculopatia cerebrale mitocondriale. Spesso familiare, la malattia esordisce tra 3 e 11 anni, con un ritardo di crescita, spesso crisi epilettiche focali o generalizzate, accessi emicranici con vomito recidivanti. I soggetti sono piccoli di statura. Episodi recidivanti d’emiparesi, emianopsia, cecità corticali appaiono prima di 40 anni. Essi evolvono verso la demenza e la morte sopravviene in qualche anno. La proteinorrachia è spesso elevata. La TC cerebrale mostra aspetti d’ipodensità e talora calcificazioni. Le lesioni sono costituite da zone multiple di necrosi ischemica, soprattutto corticale, con necrosi pseudolaminare e gliosi.

• Multipli mitocondri sono accumulati nella cellula muscolare liscia delle arteriole cerebrali. Calcificazioni vascolari si ritrovano nel pallido e nel nucleo dentato.

• I limiti nosologici tra le due sindromi non sono assoluti, poichéepisodi vascolari cerebrali sopravvengono talora nella sindrome di Fukuhara.

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M I My Ca ou MIMAC

• Questo acronimo proviene da maternally-inheritedadult onset myopathy and cardiomyopathy. Riunisce casi ad eredità materna che associano una miopatia mitocondriale, una cardiomiopatia ipertrofica e un deficit in complessi I e IV.

• Come la sindrome MELAS, questa sindrome è legata ad una mutazione eteroplasmica di A in G del gene dell'ARNt (ARNtLeu (UUR)). Tuttavia la mutazione èin 3260. La gravità è proporzionale al grado di mutazione.

• Delle mutazioni di 3254 di C in G, in 3303 di C in T sono recentemente segnalate egualmente su ARNtLeu(UUR).

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Correlazione genotipo-fenotipo ?

• Nessuna correlazione tra la clinica ed i dati molecolari èpossibile.

• In effetti una stessa delezione del DNAmt può determinare quadri clinici molto differenti (come la sindrome di Kearns-Sayre e la sindrome di Pearson), o uno stesso quadro clinico può essere dovuto a più deficit molecolari (è il caso della sindrome di Leigh che può essere legata ad una mutazione del DNAmt o ad una mutazione di più geni nucleari (SURF1, SDH...), delle associazioni diabete-sordità (mutazioni NARP, MELAS, delezioni del DNA mitocondriale, o mutazioni del genoma nucleare).

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Miopatia da azidotimidina (AZT)

• Un trattamento antiretrovirale con la zidovudina o AZT induce talora una miopatia mitocondriale reversibile.

• L'AZT è in effetti un analogo della timidina; è pertanto incorporato nel DNA in corso di sintesi e ne interrompe l’allungamento, dal momento che è incapace di formare un legame con il nucleotidesuccessivo.

• Inoltre inibisce, oltre alla DNA polimerasi virale anche la DNA polimerasi mitocondriale presente nella matrice. Questo fenomeno èall’origine della mancata replicazione del DNAmt.

• Il quadro clinico associa, nei pazienti AIDS trattati per molti mesi, mialgie importanti, ad una debolezza muscolare prossimale, un tasso elevato di CK sierica, un EMG miogeno.

• La biopsia muscolare mette in evidenza delle RRF con deficit in COX. Le RRF sono atrofiche, s'associano a qualche segno infiammatorio, a una perdita in miofibrille e ad un sovraccarico lipidico.

• I segni regrediscono con la fine del trattamento.

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Miopatia acuta o cronica da alcool

• Sindrome ad evoluzione cronica da debolezza ed affaticamento muscolare prossimale, non dolente

• Come manifestazione meno comune, sindrome ad esordio acuto con dolore muscolare severo, debolezza muscolare e levelli elevati di CK

• La rabdomiolisi e la mioglobinuria, se severe, possono determinare iperkaliemia e danno renale secondario

demenze metboliche e tossiche - sunhope.it e neuromiopatie metaboliche.pdf · insufficienza epatica...

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