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DestoxificaçãoParte 1
Camila Mercali
Pós graduação em Fitoterapia Funcional
Pós graduação em Nutrição Clínica Funcional
Mestre em Ciências Fitoquímica
Docente em cursos de pós-graduação em Nutrição Clínica, Esportiva e Fitoterapia Funcional
@camilamercali
Toxinas
Bifenis policlorinados, dioxina, ftalatos, bisfenol A, poluentes organoclorados,
metais tóxicos, medicamentos, aditivos alimentares, agrotóxicos, álccol, HAPs
Toxinas ambientais
Toxinas Efeitos no sistema reprodutor
BPA Inibe ligação ao receptor androgênico, diminui qualidade do sêmen,disfunção erétil, anormalidades no oócito, aborto recorrente
DDT, DDE, metoxicloro,
pesticidas
Alteração nos níveis hormonais, menstruação irregular, queda defertilidade, queda na qualidade do sêmen, alteração na histologia detestículos, queda na libido, aborto
Dioxina Alteração nos níveis hormonais, alteração da puberdade, endometriose,alteração na menarca, queda na fertilidade, aborto
Ftalatos Queda na qualidade do sêmen, oligozoospermia, menarca adiantada,alteração no ciclo menstrual, infertilidade
Solventes Mudança nos níveis hormonais, queda na qualidade do sêmen,menstruação irregular, queda na fertilidade, aborto,
Toxinas
Fertility and Sterility® Vol. -, No. -, - 2016 0015-0282/$36.00 Copyright ©2016 American Society for Reproductive Medicine, Published by Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2016.06.043
Toxinas ambientais
Bisfenol A e PCBs
Cancer no endométrio
Cancer no ovário
Endometriose
agonistas de Gnrh
IL6 e TNF-α
Bisfenis policlorinados
Disruptor endócrino
Toxinas ambientais: disruptores endócrinos
Toxinas ambientais: disruptores endócrinos
Altern Med Rev; 14(4): 326-346,2009
Toxinas ambientais: obesogênicos ambientais
PREJUDICA VÁRIOS MECANISMOS
ENVOLVIDOS NO CONTROLE DE PESO Preferencialmente estocados no Tecido Adiposo
OBESOS> Concentração desses compostos químicos
quando comparado a indivíduos magros
Estímulos AmbientaisQualidade da Alimentação
Nível de Atividade Física
Exposição a substâncias químicas orgânicas e
inorgânicas
Pesticidas, Solventes, Corantes
FREEDLAND, et al., Nutrition & Metabolism, 1 (12): 2004
Toxinas ambientais: obesogênicos ambientais
✓ Inflamação e Resistência a Insulina: IL-6, TNF-, PPARs
✓ Resistência à Leptina
✓ Estresse oxidativo mediado via NF- B e transcrição gênica
✓ Alterações na função mitocondrial e no metabolismo oxidativo
✓ Alterações Endócrinas (disruptores endócrinos)
Mecanismos Potenciais
Toxinas ambientais: obesogênicos ambientais
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Toxinas ambientais: obesogênicos ambientais
IRS-1 e IRS-2Fosforilação da tirosina
INSULINA
Receptor de InsulinaTirosina cinase
Membrana celular
Toxinas, Stress, ROS, Glicotoxicidade, AGL,TNF-, IL-6
IRS-1 e IRS-2Fosforilação da serina 307
Serina Cinase
JNK-1
+
Intracelular de metabólitos
dos ácidos graxos
(DAG e Acetil CoA)
PKC
+
+
+
SOCS-3
+
IKK
+
+
NF-
+
WELLEN & HOTAMISLIGIL, J. Clin. Invest., 115 (5): 1111, 2005
Inibição da Sinalização de Insulina PI3 cinase
Glut4
Toxinas ambientais: Resistência a insulina
1. Microbiota tem extensiva capacidade de metabolizar químicos ambientais por meio de 5 famílias enzimáticas, envolvidas no metabolismo de mais de 30 contaminantes ambientais
2. O metabolismo dos xenobióticos dependente das bactérias modula a toxicidade do hospedeiro
3. Por outro lado, os contaminantes ambientais alteram a composição e a atividade metabólica da microbiota
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Toxinas ambientais: Disbiose
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Toxinas ambientais: Disbiose
TOXINAS = CARCINÓGENOS
PRÓSTATA
MAMA
CÉREBRO
MEDULA
TESTÍCULOS
VIAS URINÁRIAS
Pesticidas
Poluentes ambientais
Metais tóxicos
Solventes
Plásticos
Esteróides sintéticos e hormônio do crescimento
artificial
Toxinas ambientais: Câncer
Causas:➢ Idade, Menopausa, gravidez, TRH e anticoncepcionais
➢ Estilo de Vida: dieta, álcool e obesidade
➢ Fatores de risco ambientais: poluição, radiações ionizantesGenes: CYP2E1, CYP2C19, CYP2D6, N-acetyl- and gluthatione-S-transferases e mEH, NAT2
➢ Herança Genética – genes BRCA1 e BRCA2
Khedihaier, A. Et al Implication of Xenobiotic Metabolizing Enzyme gene (CYP 2E1, CYP 2C19, CYP 2 D6, mEH and NAT2) Polymorphisms in Breast Carcionoma. BMC Cancer; 8:109 2008
Câncer de mama é a 2ª maior causa de mortalidade em mulheres 1 Milhão de novos casos diagnosticados no mundo inteiro por ano
Somente 5 a 10% de todos os cânceres estão
relacionados a fatores genéticos.
Toxinas ambientais: Câncer
▪ 25% das toxinas são neurotóxicas
▪ Excelente suprimento sanguíneo
▪ Grande conteúdo lipídico no cérebro
▪ Carência de nutrientes no cérebro
da prevalência antes justificada pelo envelhecimento populacional
▪ Trabalho com pesticidas: Prevalência de depressão e maior propensão
a suicídio
▪ Amalgamas dentários: Maiores níveis de sintomas depressivos, com
melhora dos mesmos após remoção da fonte tóxica
▪ Fundição de metais (Pb): > sintomas depressivos
MEYER A. et al. J Toxicol Environ Health A;73(13-14):866-77, Jan 2010.
PETER JV. et al. Regul Toxicol Pharmacol;57(1):99-102, Jun 2010.
WOJCIK DP. et al. Neuro Endocrinol Lett;27(4):415-23, Aug 2006
Toxinas ambientais: Desordens neurológicas
• Crianças são expostas a substânciasquímicas ainda antes do nascimento
• O cérebro em desenvolvimento é aindamais sensível a exposição por mercúrio –ingestão materna e vacinação
“Quanto maior a ingestão de alimentoscontaminados com mercúrio naalimentação da gestante, maiores sãoos problemas de atenção, linguagem ememória na criança, quando completa7 anos”
CATECOLAMINAS
DOPAMINA
Toxinas que depletam catecolaminas e dopamina:
PCB’s, DDT’s e DDE
Maior conexão : aditivos químicos, flavorizantes e
corantes
SAZONOVA NA; DASBANERJEE T; MIDDLETON FA; et al. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet;156B(8):898-912, 2011.
NICOLESCU R; PETCU C; CORDEANU A; et al. Environ Res;110(5):476-83, 2010.
HA M; KWON HJ; LIM MH; et al. Neurotoxicology;30(1):31-6, 2009.
Toxinas ambientais: Déficit de atenção e hiperatividade
➢ Aumento na incidência em 10x desde a década de 80. Eram 6 casos em 10.000 e
agora são 60 casos em 10.000
➢ 25% dos autistas possuem níveis de serotonina no cérebro
➢ Desequilíbrio nos níveis cerebrais de catecolaminas
➢ Disbiose e hiperpermeabilidade intestinal
➢ Hipersensibilidades alimentares
➢ Déficit na capacidade de destoxificação foi encontrada em 100% das crianças
autistas (↓ GSH)Baillie – Hamilton, P. Toxic Overload, 2005.
Glutationa reduzida (GSH)
Glutationa total (GSH + GSSG)
Status de glutationa (GSH/GSSG)
Glutationa redutase (GR)
Glutationa S-transferase (GST)
AL-YAFEE YA; et al. Novel metabolic biomarkers related to sulfur-dependent detoxification
pathways in autistic patients of Saudi Arabia. BMC Neurol;11:139, 2011
Toxinas ambientais: Autismo
Após a administração de ácido fólico e
betaína (3 meses) + vitamina B12 (por
mais 1 mês) – melhora nos níveis de
glutationa em todas as crianças.
Por que o mercúrio é o mais
comentado?
•Toxicidade comprovada ao cérebro,
especialmente quando em
desenvolvimento
• Diversas características dos autistas
são características também da
intoxicação por mercúrio
• Autismo é mais frequente em
meninos, cujas incidências são maiores
também de intoxicação por mercúrio
(estradiol)
• Várias fontes de exposição (peixe
contaminado, amálgamas e vacinas)
BLANCHARD KS; PALMER RF; STEIN Z. The value of ecologic studies: mercury concentration in ambient air and the risk of autism. Rev EnvironHealth;26(2):111-8, 2011.
James SJ, et al. Metabolic biomarkers of increased oxidative stress and methylation capacity in children with autism. Am J Clin Nutr; 80(6):1611-1617, 2004.
James SJ, et al. Unpublished results follow-up testing of 75 autistic children and 42 controls, 2004
O risco relativo de autismo é maior
em áreas geográficas com altos níveis
de mercúrio ambiental
Toxinas ambientais: Autismo
Toxinas: mecanismos de ação
1. Estresse oxidativo (envolvido na fisiopatologia de diversas doenças crônicas),
sendo a mitocôndria o alvo de seus efeitos
2. Disruptores endócrinos (alterando desenvolvimento sexual e utilização
energética, sensibilidade a glicose e desenvolvimento neurológico)
3. Genotoxicidade (promovendo mudanças epigenéticas que alteram a expressão do
genoma)
4. Inibição enzimática (pesticidas que se ligam a receptores ou metais tóxicos que
se ligam a proteínas, inativando diversas enzimas)
5. Disbiose (contaminates e metais tóxicos podem alterar a microbiota intestinal,
modificando as funções do TGI; por outro lado a microbiota parece transformar
alguns compostos, alterando seus efeitos tóxicos)
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CHUNG, R.T. Detoxification effects of phytonutrients against environmental toxicants and sharing of clinical experience onpractical applications.Environ Sci Pollut Res Int, 2015 [Epub ahead of print]
Exposição a Metais
Tóxicos e POP´S
Geração de Radicais
Livres
Aumenta
Inflamações
Dano oxidativo direto nas membranas
celulares, organelas e material genético
Rompimento das atividades
enzimáticas
DCNT: Câncer, DCV, Demência, Diabetes, Osteoporose,
Insuficiência Renal
Toxinas: mecanismos de ação
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Vias de destoxificação
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Fase 1: citocromo P450
Heme proteína: Cit. P450
É o local de ligação do oxigênio
e dos substratos do sistema (Ferro)
Fosfatidilcolina: essencial, facilita o
Transporte de elétrons (1/3 do peso do RE)
Flavoproteína: NADPH-CIP450 redutase
Contém: FAD (Flavina Adenina Dinucleotídeo) e
FMN (Flavina Monucleotídeo) - B2
Carreador eletrônico, do NADPH para [O]
(Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo Fosfato Reduzida) – B3
KOROBKOVA,E.A. Effect of Natural Polyphenols on CYP Metabolism: Implications for Diseases. Chem Res Toxicol, 20;28(7):1359-90 Jul 2015.GONZALES, M. et al. Defining a relationship between dietary fatty acids the cytochrome P450 system in a mouse model of fatty liver disease. Physiol Genomics; 43 (3):135, 2011. 26
Citocromo P450 - nutrientes
Nutrientes envolvidos na ativação epigenética – mudanças na expressão genética durante a transcrição e produção das enzimas do CYP450 – e atuando como cofatores enzimáticos e energéticos
▪ Proteína de boa qualidade e em quantidades
adequadas
▪ Fitoquímicos
▪ Minerais (Mg, Mo, Fe)
▪ Vitaminas (complexo B)
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Citocromo P450 - nutrientes
MUITOS COMPOSTOS CARCINOGÊNICOS SÓ PASSAM A SER MUTAGÊNICOS APÓS A MODIFICAÇÃO EM SEUS COMPOSTOS INTERMEDIÁRIOS
✓ Produção de espécies reativas e metabólitos intermediários mais
reativos que a molécula original
Ataque ao DNA, proteínas, lipídios e todas estruturas celulares !!
BENZOPIRENO (ESTÁVEL)
BENZOPIRENO (ATIVADO)
fase 1 (cit-p450)
adição de ÖH-
Ex:
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ANTIOXIDANTES
Resultado da fase 1
• Ataque ao DNA e RNA e proteínas
• Alteração na conformação de receptores
• Bombas de membrana
• Proteínas carreadoras
• Hormônios e peptídeos
• Ligação aos fosfolipídeos da membrana
• Ligação irreversível ao DNA iniciando a carcinogênese
• Depleção nutricional devido síntese de enzimas
antioxidantes
Metabólitos intermediários
Objetivo: transformar as toxinas ativadas (metabólitos
intermediários) na fase I em moléculas hidrossolúveis -
BIOINATIVAÇÃOEnzimas: transferases
Conjugação com grupos químicos específicos: Sulfotransferases, Glutationa S-transferase, Acetiltransferase, Aciltransferase, Glicuronosiltransferase ou UDP e Metiltransferase
Exemplos:
- Sulfatação conjugação com sulfato inorgânico
- Acetilação conjugação com acetil-CoA
- Acilação conjugação com glicina, taurina, ou glutamina
- Glicuronidação conjugação com ácido glicurônico
- Metilação conjugação com grupo metil - SAME
- Conjugação com glutationa
- Entre outros
São 12 processosde conjugação
conhecidos
HODGES,R.E.; MINICH,D.M. Modulation of Metabolic Detoxification Pathways Using Foods and Food-Derived Components: A ScientificReview with Clinical Application. J Nutr Metabo, 2015:760689, 2015.CLINE, J.C. Nutritional aspects of detoxification in clinical practice. Altern Ther Health Med, 21(3):54-62, 2015.LISKA, J.A. The detoxification Enzyme Systems . Altern Med Rev ; vol 3, p. 187-198, 1998.
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Reações de fase 2: transferases
B5
✓ Glutationa é essencial para o sistema antioxidante
✓ Equilíbrio entre sistema destoxificação e
antioxidante
CISTEÍNA
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Nrf2
ATIVADORES NATURAIS Nrf2/ARE
Sulforafano
Polifenóis
Epigalocatequina 3-galatoCurcumina
MILANI, P.; AMBROSI, G.; GAMMOH, O.; et al. SOD1 and DJ-1 Converge at Nrf2 Pathway: A Clue for Antioxidant Therapeutic Potential in Neurodegeneration. Oxidative Medicine and Cellular Longevity; Volume 2013, Article ID 836760,12pages.
Resveratrol
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Nrf2
HODGES,R.E.; MINICH,D.M. Modulation of Metabolic Detoxification Pathways Using Foods and Food-Derived Components: A ScientificReview with Clinical Application. J Nutr Metabo, 2015:760689, 2015.CLINE, J.C. Nutritional aspects of detoxification in clinical practice. Altern Ther Health Med, 21(3):54-62, 2015. 34
Metilação: Same, serina, betaína, ácido fólico, B2, B12, B6
➢ São proteínas de baixo peso molecular com regiões contendo 4 cisteínas(corresponde de 23 a 33% do seu peso)
➢ Armazenam, transferem e destoxificam metais intracelulares (Cd, Hg) sendo conjugados na fase II pela glutationa
➢ Na ausência de metais tóxicos transportam Zn e Cu
➢ Funções antioxidantes e antiapoptóticas – poupadora de glutationa.
➢ Glutationa e Metalotioneínas reagem contra as mesmas EROs.
Induzida por:-Suplementação Zn
- L-cisteína- Exercícios físicos
KRIZKOVA,S. et al. Microarray analysis of metallothioneins in human diseases -A review. J Pharm Biomed Anal, 5;117:464-73, 2016.CHEN, L.; MA, L.; BAI,Q. et al. Heavy metal-induced metallothionein expression is regulated by specific protein phosphatase 2A complexes. J Biol Chem, 8;289(32):22413-26,
2014.ZALEWSKA, M.; TREFON, J.; MILNEROWICZ, H. The role of metallothionein interactions with other proteins. Proteomics, 14(11):1343-56,2014.
FREISINGER E., VAŠÁK M. Cadmium in metallothioneins. Met Ions Life Sci, 11:339-71, 2013 MONTOLIU,C. et al. Chelation: Harnessing and Enhancing Heavy Metal Detoxification—A Review. Scientific World Journal, 18;2013:219840, 2013.
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Metalotioneínas
@camilamercali