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Diabetische Nephropathie:

Ein Update 2014

Priv. Doz. Dr. med. K.A. Brensing

Gesundheitsforum Bonn

- Diabetes mellitus

Bonn, den 26.03.2014

Neue Stadien-Einteilung jeder (!)

chronischen Nephropathie:(2004; Kidney Foundation, USA)

Stadien GFR Pat. (Mill) Konsequenz

(CKD) (ml/Min) (USA 2004)

Stad. 1 > 90 24-35 Risiko meiden

Stad. 2 > 6090 12-18 eng Verlauf

Stad. 3 > 30-60 8,1 Hoch-Risiko

Stad. 4 > 15-30 0,43 Plan: HD/PD

Stad. 5 < 15 0,33 HD/PD, NTx

Neue Stadien-Einteilung jeder (!)

chronischen Nephropathie:(2004; Kidney Foundation, USA)

Stadien GFR Pat. (Mill) Konsequenz

(CKD) (ml/Min) (USA 2004)

Stad. 1 > 90 unklar Risiko meiden

Stad. 2 > 6090 unklar eng Verlauf

Stad. 3 > 30-60 8,1 Hoch-Risiko

Stad. 4 > 15-30 0,43 Plan: HD/PD

Stad. 5 < 15 0,33 HD/PD, NTx

Weiner DE, et al., JASN 2004;15:1307-15

N=22634

Niereninsuffiziente Patienten werden nach Herzinfarkt

schlechter behandelt als Nierengesunde

Wright RS et al., Ann Intern Med 2002; 137: 563

0

20

40

60

80

100

ACE

Hemmer

-Blocker ASS Nitrate

Nieren-

insuffizienz

Stadium:

I (GFR nl)

II (60-90)

III (30-60)

IV (15-30)

V (

Anamnese: Mann; 55 Jahre

Diabetes mellitus Typ 2 seit 5 Jahren

Dit + orale Antidiabetika

Hypertonie seit 3 Jahren

Raucher: 10-20 Zig./Tag

Befund: BMI: 31 (Kg/m2)

RR: 145-155 / 90-95 mmHg

Labor: HbA1c: 8-9 %

Kreatinin: 2,3-2,5 mg/dl

Proteinurie: 2,5-3,0 g/Tag

Diagnose: diabetische Nephropathie Stad. IV


Kasuistik (1)

Prognose:

>75% terminales Nierenversagen in 3-5 Jahren

Mortalittsrisiko unter Nierenersatz-Therapie:

2-3 Jahren: 30-50%

4-5 Jahren: 70-90%

Achtung: Hochrisiko-Patient!!


Kasuistik (2)

Im Vergleich zu einer Normalbevlkerung ist die Mortalitt von

Dialysepatienten dramatisch erhhtUSRDS

I. Diabetes mellitus:Prvalenz: Deutschland: 5-8%

4-6 Millionen Diabetiker

Typ 1 DM: 10-20%

Typ 2 DM: 80-90%

Inzidenz: ansteigend mit Alter (Typ 2)

II. Diabetische Nephropathie:Prvalenz: unklar,

ca. 30-35% der Diabetiker

Typ 1 DM: 35-40%

Typ 2 DM: 20-30%

Inzidenz: ansteigend mit Dauer des Diabetes mellitus

Fazit: Drittel erleidet eine diabetische Nephropathie

Genetische Disposition wirksam!!

DN: - Epidemiologie (1) -


Allgemeine Pathogenese (1):

Risiko/KlinikDiabetische

Stoffwechsellage = Hyperglykmie Koma

diabetische Nephropathie

Mikroangiopathie diabetische Retinopathie

+ diabetische. Neuropathie

Makroangiopathie

KHK (AP/Infarkt)

CVI (TIA/Apoplex)

pAVK (Schmerz/Gangrn)

Infektneigung Haut- u. Wundinfektion

(Bakterien/Pilze) Harnwege/Blase

Wundheilungsstrung Schleimhute

Diabetes-Typ Hauptrisiken Klinik/Verlauf

Typ 1 DM 1. Koma klarer Beginn= Insulin-Mangel junges Alter

wenig Komorbiditt

2.Mikroangiopathie hohe Analogie

zu Retinopathie (90%)

--------------------------------------------------------------------------------------------

Typ 2 DM 1.Makroangiopathie lange stumme Phase= Insulin-Resistenz - Metabol. Syndrom

- Hypertonie Retinopathie (ca. 50%)

- Hyperlipidmie

renale Komorbiditt

2. Mikroangiopathie (25-30% in Biospien)

Diabetische Nephropathie: Pathogenese (2):

Diabetische Nephropathie Klinik/Verlauf

1. Mikroangiopathie meist parallel mit

diabetischer

Retinopathie

2. Glomerulopathie Differential-Diagnose:

- Proteinurie

- GFR-Verlust


Zusammenfassung zur Pathogenese

DD: Diabetes mellitus bekannt (oder neu)

+ GFR-Verlust und/oder Proteinurie

Zusatz-Diagnosen (2004 - 2008):ANCA-pos. Vaskulitis - Cyclophosphamid

Paraproteinmie - MGUS, - Plasmozytom

Reflux-Nephropathie - Anti-Reflux-OP

Hypothyreose - TSH = 50 , MAK positiv

Glomerulonephritis - MC-GN / membranse GNToxisch-allergische Nephritis - Biphosphonate, Proteos

- NSAR + ACE-Hemmer, SSRI

Cave: - Diabetes schtzt nicht vor anderen Pathogenen- Atypischem Verlauf / Klinik Nephrologische Diagnostik, ggf. Nieren-Biopsie


- Differential-Diagnose -

nderung Glomerulopathie Klinik

Hmodynamik Hyperperfusion stumm

Hyperfiltration

GFR erhht

Hypertrophie

Struktur Mesangium Proteinurie

Basalmembran - zunehmend

Morbiditt Hypertonie

Epithelzellen

Narbe Glomerulosklerose Nephron-Tod

Tubulus-Atrophie GFR-Abfall

Interstielle Fibrose Urmie/Tod


Pathophysiologie / Pathologie (1)

Diabetische Glomerulosklerose: Kimmelstiel-Wilson

Basalmembran verdickt!

Glomerulr

+

Tubulr

Diabetische Glomerulosklerose: Kimmelstiel-Wilson

Klassisch bei Typ 1 DM

Hyperglykmie = diabetische Stoffwechsellage

starke Glykosylierung von Proteinen und Zellstrukturen

(Advanced Glycation End-Products=AGE)

Mikroangiopathie Funktionsstrung Narbe(u.a. im Glomerulum)

Proteinurie

1. wenig

Hochdruck: 2. stark Basalmembran

1. imtrarenal Sklerosierung

(Glomerulum) der Nephrone

2. Systemische GFR-Abfall

Hypertonie Urmie


Pathophysiologie (1)

GFR Proteinurie Hypertonie Pathologie

Stadium: 1 erhht normal normal berfunktion

Stadium: 2 erhht normal normal Hypertrophie

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Stadium 3 normal normal normal Struktur-Schden

Krea 1.5 >300 mg/d hyperton Nephron-Narben

Krea >4.0 bis 10 g/d (z.T. stark)

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Stadium 5 Krea >6.0 abnehmend stark hyperton Schrumpfnieren(=Organersatz) Urmie (>2.0 g/d) (oft Krisen)

Klinische Stadien der diabetischen NP:

nach Mogensen 1983 (vereinfacht)

Def.: Mikroalbuminurie: > 30-300 mg/Tag

(> 20-200 ug/Min)

Nur 30-40 % der Diabetiker entwickeln Mikroalbuminurie

Marker der Endotheldysfunktion auch bei Hypertonie und

hohem Alter fr anderen Gefregionen (KHK, Gehirn)

frher sensiber Marker, aber nicht spezifisch (Genetik !!)

3x positiver Mikral-Test ohne Stoffwechselentgleisung

(ber 2-3 Monaten) hypertensive Entgleisung

dekomp. Herzinsuffizienz

Infektion (Harn, Sepsis)


beginnende Klinik = Stadium III

Diabetische Nephropathie: Typ 1 DM = Typ 2 DM

Makroproteinurie

> 300 mg/d

Dialyse-Pflicht

oder

Kreatinin: > 6 mg/d

Niere Herz GehirnGFR: Proteinurie:

NP-Stadium: 3 100% Mikroalbumin Ang. pect. TIA

Funktionell ++++ ++ ++ ++(= reversibel) +++ +++ +++ +++

++ ++++ ++++ ++++

Krea5.0 >4.0 g/d + PTCA / OP + Demenz

NP-Stadium: 5

Organersatz Dialyse / PD Herz-Tx. bzw. Tod

(= Lebensgefahr) Nierentransplantation

Klinische Stadien der diabetischen NP

in Analogie zu anderen Gefregionen:

Cave: vaskulre Nephropathie!

1. Nierenfunktionsstrung ist meist klinisch stumm,

- quasi lautlos und schmerzlos!!

2. Verlauf ist initial (nur) im Labor gut erfabar:

- Mikroalbuminurie = Angina pectoris, TIA

- Kreatinin >1.5 mg/dl = Herzinfarkt, Apoplex

3. Persistierende Mikroalbuminurie ist bester Prdiktor

fr das Fortschreiten der Nephropathie:

80-90% Risiko fr Typ1 + Typ 2 Diabetes mellitus

Diabetische Nephropathie: Typ 1 DM

konventionelle vs. intensivierte Insulin-Therapie

1. Mikroalbuminurie-Rate:

- 34% (p


Therapiestudien: RAAS-Hemmung (1)

Studien-Patienten Endpunkte Resultate

Typ 1 DM- Mikoalbuminurie Krea verdoppelt ACE-Hemmer

- Krea < 1.5 mg oder >3.5 mg/dl besser als Placebo

Captopril: - 40%NEJM, Lewis 1991

Typ 2 DMMikroalbuminurieAbfall (6-12 Monate) alle ACE besser Placebo !!

MikroalbuminurieMakroproteinurie 3 Jahre vs. Placebo Hypertonie

Lorsartan: -45%

Irbesartan: -75%

Makroproteinurie Dialyse/Krea>6 mg/dl Irbesartan: -25%

+ Krea < 3 mg/dl Tod Mortalitt idem !!RENAL, IRMA, IDNT NEJM 2001


Studien zur kombinierten RAAS-Hemmung (2)

Typ 2 DM: ACE-Hemmer + Sartane (AT-1 Ant.)

A: Enalapril MikroalbuminurieC besser als A od. B

B: Candesartan 6 Monate A = B

C: Kombination CALM Studie 2001

(n=150)

A: Ramipril 4 - 5 Jahre (56 Monate)

B: Telmisartan Kardiovaskul. Morbiditt ONTARGET-Studie

C: Kombination (n=25.620)

D: Placebo NEJM 2008; 358

Typ 2 DM: Mikroalbuminurie (>10 mg/d)

und Risiko-Konstellation (z.B. Genetik, Familie)

ONTARGET StudiePrimrprophylaxe bei CV Risiko-Pat. (>55 J):

n=25.620 Follow-up: 4,5 Jahre

Ramipril Telmisartan Ramipril

(10 mg/d) (80 mg/d) +Telmisartan

n=8576 n=8542 n=8502

PE: MACE 16,5% 16,7% 16,3% NS

Angiodem 0,3% 0,1% p

ROADMAP StudieTyp 2 Diabetiker ohne Mikroproteinurie (=MA)

n=4447 Follow-up: Median: 39 Mo.! Ziel RR:

ROADMAP StudieTyp 2 Diabetiker ohne Mikroproteinurie (=MA)

n=4447 Ziel RR:

Positive Effekte durch RAAS Hemmung

als Mono-Therapie!

Zustzliche Anstze 2014 ?

einen anti-inflammatorischen Ansatz

(u.a. Bardoxolon)

und

neue technische vaskulre

Interventionen

(renale Denervation, PTA bei NAST)

BEACON StudieTyp 2 Diabetiker + NP CKD 4 (= 15-30 ml/Min)

n=2185 Follow-up: STOP! Median: 9 Monate!

Bardoxolon Placebo HR (CI)

(20 mg/d; n=1088) (n=1097) (CI 95%)

PE: ESRD+CV-Tod: 69 69 NS

ESRD: 43 51 NS

CV-Tod: 27 19 NS

Herzinsuffizienz: 96 55 1,83

(HF-Hospital od. HF-Tod) (1,32-2,55)

p


de Zeeuw D. et al.

NEJM; 2013; 369:

2492-2503


de Zeeuw D. et al. NEJM; 2013; 369: 2492-2503


de Zeeuw D. et al.

NEJM; 2013; 369:

2492-2503

CORAL StudieDrug + Stent vs. Drug Mono bei arterioskl. NAST

n=947 Follow-up: 3,5 Jahre

Prim.EP: Drug + Stent Drug Mono HR (95% CI)

CV+renaler 161 169 0,94

Mortalitt (0,76-1,17)

ESRD 35,1% 38,8%

Systol. RR -16,6 -15,6 NS

Cooper CJ et al. NEJM; 2014; 370: 13-22

CORAL StudieStent + Drug vs. Drug Mono

bei arteriosklerotischer NAST:

Cooper CJ et al. NEJM; 2014; 370: 13-22

I. Normoglykmische Stoffwechsel-Fhrung:Gute Schulung und Insulin-Therapie anstreben

Ziel: gut HbA1c < 7-8%

optimal HbA1c < 6,5-7%

Cave: Hypoglykmien bei fortgeschrittener NP und Alter

II. Strikte Hochdruck-Senkung (wichtig , aber schwierig!):

Basis: RAAS-Blockade (ACE-Hemmer und/oder AT-1 Blocker)

- bei Mikroalbuminurie (>30 mg/d) auch bei Normotonie!!

- bei Risiko-Konstellation ??

+ Diuretika - nach GFR zu dosieren + auf Proteinurie achten !!)

+ Ca-Antagonisten

+ Sympathikus-Blocker (-Blocker, zentraler Ansatz)

+ Alpha-Blocker und andere Vasodilatatoren

Aktuelle RR-Ziele: gut

III. Meidung weiterer Nierenschden:

Medikamente: Rheuma/Schmerzmittel (NSAR), Aminogykoside etc.

Rntgenkontrast: strengste Indikation, neue MRT-Angiotechniken ,

ggf. CO-2 Angiographie

Infektionen z.B. Zhne, Fe, Harnwege + Blase (asymptomat.!)

Hypovolmie z.B. Diarrhoe)

IV. (Aggressive) Therapie aller kardio-vaskulren Risikofaktoren:

Rauchen,

Fettstoffwechsel: LDL:

Strung: Therapie-Optionen:

Phosphat und Calcium Dit, Orale Phosphatbinder (4-12 Tbl/d)

Sek. Hyperparathyreodismus Vitamin D Prparate (aktives 1,25 OH Vit D)

Metabolische Azidose Orales NaCO3 (2-10 g/d)

Hyperkalimie Dit, ggf. Austauscher-Harze

(Hyperhomozysteinmie Vitamine: B6, B12, Folsure)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Renale Anmie Eisengabe (oral, spter auch IV !!)

Erythropoetin-Faktoren (Ziel Hb 11-12 g/dl)

dembildung Diuretika oft als Kombination aus Thiaziden und

Schleifendiuretika , (selten Aldosteron)

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Malnutrition spontane Nahrungsaufnahme sinkt schleichend

Cave: keine Sulfonyl-Harnstoffe, Insulin-Bedarf sinkt

Nicht-klassische Risikofaktoren bei

Nephropathie mit GFR

V. Beachtung der nicht-klassischen Faktoren:

VI. Rechtzeitige Beratung / Planung der Nierenersatz-Therapie:

Soziale Aspekte: Familie und Beruf

Shunt-OP, ggf. auch Katheter bei Herzinsuffizienz

Hmodialyse, Peritoneal-Dialyse, Nierentransplantation

VII. Frhzeitiger Beginn der Nierenersatz-Therapie:

Bei GFR-Werten:

Prognose:

>75% terminales Nierenversagen in 3-5 Jahren

Mortalittsrisiko unter Nierenersatz-Therapie:

2-3 Jahren: 40-50%

4-5 Jahren: 80-90%

Achtung: Hochrisiko-Patient!!


Kasuistik (2)

alle 12 Min.: ein Apoplex

alle 19 Min.: einHerzinfarkt Makroangiopathie

alle 19 Min.: eine Amputation

-------------------------------------------------------------------------------

alle 60 Min.: eine Dialysepflicht

Mikroangiopathie

alle 90 Min.: eine Erblindung

Liebl et al.; Exp Clin Endocrinol Diabetes 2002; 110: 13

Endorgan-Schden in Deutschland

durch Diabetes mellitus in 2002:

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