Sari Pustaka

DIAGNOSIS DAN TATALAKSANA MALARIA

Martin Winardi PPDS Tahap 2 IPD FKUI/RSCM Periode Juli 2008

DIVISI TROPIK INFEKSI DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO DESEMBER 2011

1

Pendahuluan Malaria masih merupakan penyebab morbiditas dan mortalitas pada anak-anak dan dewasa, khususnya pada negara tropis. Risiko kematian terutama pada kelompok risiko tinggi yaitu bayi, balita dan ibu hamil. Selain itu anemia akibat malaria dapat menurunkan produktivitas kerja. Survei Kesehatan Rumah Tangga tahun 2001 menunjukkan 15 juta kasus malaria dengan 38.000 kematian setiap tahunnya. Sekitar 70% penduduk Indonesia tinggal di daerah yang berisiko tertular malaria. Dari 484 kabupaten/kota di Indonesia, 338 di antaranya merupakan wilayah endemis malaria. Angka kematian karena malaria dapat ditekan dari 0,92% pada tahun 2005 menjadi 0,42% pada tahun 2006 dan 0,2% pada tahun 2007. Kontrol penyakit malaria membutuhkan pendekatan yang terintegrasi, termasuk pencegahan (kontrol vektor) dan pengobatan segera dengan antimalaria yang efektif. Sejak publikasi panduan penatalaksanaana Malaria oleh WHO tahun 2006, kebanyakan negara endemis P. falciparum mengubah kebijakan untuk mengganti pengobatan dengan klorokuin dan sulfadoksin-pirimetamin yang mengalami kegagalan dengan terapi kombinasi berbasis artemisin (artemisinin based combination therapies, ACTs) sesuai anjuran. Namun implementasi di lapangan tidak seperti kebijakan yang telah dibuat karena berbagai faktor seperti biaya yang tinggi. Pada tahun 2010 WHO telah mengeluarkan panduan edisi kedua yang menyederhanakan pengobatan berbasis bukti sehingga dapat diterapkan bahkan pada kondisi dengan sumber daya yang sangat terbatas. Dibutuhkan penyesuaian beberapa faktor pada beberapa area seperti banyaknya kejadian resistensi obat dan latar belakang imunitas. Selain itu, biaya pengobatan juga perlu dipertimbangkan dalam membuat kebijakan.

2

Definisi Malaria adalah penyakit karena infeksi sel darah merah oleh protozoa dari genus Plasmodium. Parasit ditransmisikan oleh nyamuk anopheles betina. Terdapat 4 spesies Plasmodium yang menyerang manusia: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae. Infeksi oleh parasit malaria yang menyerang kera, P. knowlesi, saat ini semakin sering dilaporkan dari area hutan di Asia Tenggara. Spesies yang paling banyak ditemukan di Indonesia adalah P. falciparum dan P. vivax. P. malariae ditemukan di beberapa provinsi seperti Lampung, Nusa Tenggara Timur dan Papua. P. ovale pernah ditemukan di Nusa Tengara Timur dan Papua. Siklus Hidup Plasmodium Parasit malaria memerlukan dua hospes untuk siklus hidupnya: manusia dan nyamuk anopheles betina. 1. Siklus pada manusia Saat nyamuk anopheles yang terinfeksi menghisap darah manusia, sporozoit dalam kelenjar liur nyamuk masuk ke dalam peredaran darah manusia. Kemudian sporozoit masuk ke dalam sel hati dan menjadi tropozoit hati. Setelah itu berkembang menjadi skizon hati yang terdiri dari 10.000-30.000 merozoit hati (tergantung spesiesnya). Siklus ini disebut siklus ekso-eritrositer, berlangsung kurang lebih 2 minggu. Pada infeksi P. vivax dan P. ovale sebagian tropozoit hati tidak berkembang menjadi skizon, tetapi tetap dalam bentuk dorman yang disebut hipnozoit yang dapat hidup selama berbulan-bulan sampai bertahun-tahun. Bila imunitas pejamu menurun dapat timbul kekambuhan. Merozoit yang berasal dari skizon hati yang pecah akana masuk ke peredaran darah dan menginfeksi sel darah merah. Di dalam sel darah merah, parasit berkembang dari stadium tropozoit menjadi skizon (8-30 merozoit, tergantung spesiesnya). Proses perkembangan aseksual ini disebut skizogoni. Selanjutnya eritrosit yang terinfeksi skizon akan pecah, merozoit keluar dan menginfeksi sel darah merah lainnya. Siklus ini disebut siklus eritrositer. Setelah 2-3 siklus skizogoni darah, sebagian merozoit membentuk stadium seksual (gametosit jantan dan betina). 2. Siklus pada nyamuk anopheles betina Gametosit yang dihisap oleh nyamuk anopheles betina akan mengalami pembuahan di dalam tubuh nyamuk menjadi zigot. Zigot berkembang menjadi ookinet yang akan menembus dinding lambung nyamuk. Pada dinding luar lambung, ookinet akan menjadi ookista dan selanjutnya menjadi sporozoit dalam kelenjar liur nyamuk.

3

Gambar 1. Siklus hidup Plasmodium

Manifestasi Klinis Masa inkubasi adalah waktu sejak sporozoit masuk sampai timbulnya gejala klinis (demam). Masa inkubasi bervariasi tergantung spesies (tabel 1). Masa prepaten adalah waktu sejak sporozoit masuk sampai parasit dapat terdeteksi dalam darah dengan pemeriksaan mikroskopik.Tabel 1. Masa inkubasi penyakit malaria Plasmodium P. falciparum P. vivax P. ovale P. malariae Masa inkubasi (hari) 9-14 (12) 12-17 (15) 16-18 (17) 18-40 (28)

Gejala pertama malaria yang muncul tidak spesifik dan menyerupai penyakit viral sistemik yang ringan, seperti

nyeri kepala, kelelahan, fatig, nyeri abdomen, mialgia, artralgia, dan kemudian diikuti oleh demam, menggigil, berkeringat, mual dan muntah. Pada daerah endemis, malaria seringkali didiagnosis berdasarkan gejala klinis. Bila pada stadium awal ini tidak segera dilakukan pengobatan, atau pengobatan diberikan secara tidak efektif, maka jumlah parasit dalam darah terus meningkat dan dapat menjadi malaria berat, khususnya malaria P. falciparum. Demam timbul bersamaan dengan pecahnya sel darah merah terinfeksi (skizon darah) yang mengeluarkan bermacam-macam antigen. Antigen akan merangsang makrofag, monosit dan limfosit untuk mengeluarkan sitokin-sitokin, antara lain TNF yang menyebabkan terjadinya demam. Proses skizogoni terjadi dalam waktu yang berbeda-beda, tergantung spesiesnya. P. falciparum memerlukan 36-48 jam, P. vivax dan P. ovale memerlukan waktu 48 jam, dan P. malariae 72 jam. Sehingga demam pada P. falciparum dapat terjadi setiap hari, P. vivax dan P. ovale selang waktu satu hari, dan P. malariae demam timbul selang waktu 2 hari.

4

Perjalanan klinis malaria tergantung pada imunitas protektif yang didapat sebelumnya. Pada daerah endemis, di mana transmisi malaria bersifat stabil (populasi terpajan secara terus menerus terhadap inokulasi malaria; entomological inoculation rate >10 per tahun), manifestasi yang berat dialami oleh anak-anak. Remaja dan orang dewasa memiliki kekebalan parsial sehingga manifestasinya jarang menjadi berat. Namun pada wanita hamil, imunitas berangsur-angsur menurun, demikian pula pada mereka yang bermigrasi keluar dari daerah endemik untuk waktu yang cukup lama (tahunan). Anemia terjadi karena pecahnya sel darah merah yang terinfeksi maupun yang tidak terinfeksi. P. falciparum menginfeksi semua jenis sel darah merah, sehingga anemia terjadi pada infeksi akut maupun kronik. P. vivax dan P. ovale hanya menginfeksi sel darah merah muda yang jumlahnya hanya 2%, sedangkan P. malariae menginfeksi sel darah merah tua yang jumlahnya hanya 1%. Dengan demikian anemia pada infeksi P. vivax, P. ovale dan P. malariae umumnya terjadi pada keadaan kronik. Splenomegali terjadi karena penghancuran Plasmodium oleh sel-sel makrofag dan limfosit. Penambahan sel-sel radang tersebut akan menyebabkan limpa membesar. Malaria berat biasanya memiliki manifestasi satu atau lebih: koma (malaria serebral), asidosis metabolik, anemia berat, hipoglikemia, gagal ginjal akut atau edema paru akut. Pada stadium ini, fatalitas penyakit pada pasien yang mendapat pengobatan mencapai 10-20%. Eritrosit yang terinfeksi P. falciparum akan mengalami sekuestrasi pada pembuluh darah kapiler. Permukaan eritrosit tersebut akan membentuk konb yang berisi berbagai antigen P. falciparum. Pada saat terjadi sitoadherensi, knob tersebut akan berikatan dengan reseptor sel endotel kapiler sehingga terjadi obstruksi dan iskemia jaringan. Obstruksi juga diperberat oleh timbulnya rosette atau bergerombolnyasel darah merah yang terinfeksi parasit. Sitoadheren akan menyebabkan proses imunologis yaitu pembentukan sitokin-sitokin (TNF, interleukin) yang berperan dalam gangguan fungsi jaringan. Diagnosis Malaria Diagnosis cepat dan akurat sangat diperlukan untuk tatalaksana yang efektif. Diagnosis malaria didasarkan atas kecurigaan klinis dan deteksi parasit dalam darah untuk konfirmasi. Pada daerah endemis malaria diperlukan alat diagnostik yang sensitif, khususnya pada populasi yang sangat rentan menjadi berat (anak-anak dan populasi tanpa imunitas sebelumnya). Sedangkan alat diagnostik yang spesifik diperlukan untuk mencegah pengobatan antimalaria yang tidak diperlukan. Malaria tanpa komplikasi adalah malaria simtomatik tanpa tanda klinis atau laboratoris adanya disfungsi organ vital. Gejala dan tanda malaria tidak spesifik. Secara klinis, malaria diduga berdasarkan adanya demam atau riwayat demam. Diagnosis berdasarkan klinis saja memiliki spesifisitas rendah sehingga sering terjadi over-treatment. Rekomendasi WHO untuk diagnosis malaria tanpa komplikasi berdasarkan klinis berbeda untuk tiap daerah: Pada daerah dengan risiko rendah, diagnosis harus berdasarkan adanya pajanan malaria dan riwayat demam dalam 3 hari terakhir tanpa gambaran penyakit berat lainnya. 5

Pada daerah dengan risiko tinggi, diagnosis harus berdasarkan adanya riwayat demam dalam 24 jam terakhir dan/atau adanya anemia (pucat pada telapak tangan dapat dipakai sebagai patokan anemia pada anak-anak). Pada kedua kondisi di atas, diagnosis harus dikonfirmasi secara parasitologi. Namun bila

tidak memungkinkan, keputusan pemberian obat harus berdasarkan probabilitas penyakit tersebut adalah malaria atau bukan. Penyebab demam lainnya dan pengobatan alternatif harus dipertimbangkan. Diagnosis secara parasitologi memiliki beberapa keuntungan: Memperbaiki tatalaksana pasien dengan parasit yang positif Identifikasi pasien dengan parasit yang negatif sehingga diagnosis lain harus dipertimbangkan Pencegahan pengobatan antimalaria yang tidak perlu, menurunkan kejadian efek samping obat, khususnya pada pasien yang sebenarnya tidak memerlukan pengobatan, menekan angka resistensi Memperbaiki deteksi kasus malaria dan pelaporan Konfirmasi kegagalan pengobatan Dua metode diagnosis parasitologi yang digunakan adalah mikroskop cahaya dan tes diagnostik cepat (rapid diagnostic tests, RDTs). RDT mendeteksi antigen spesifik atau enzim parasit dan tidak semua RDT dapat membedakan spesies Plasmodium. Saat ini RDT yang tersedia dipasaran dapat mendeteksi: histidine-rich protein 2 (HRP2), subtipe laktat dehidrogenase Plasmodium (pLDH) dan aldolase. HRP2 hanya dihasilkan oleh P. falciparum. Aldolase dan pLDH dihasilkan oleh semua spesies Plasmodium. Subtipe pLDH-Pf spesifik untuk P. falciparum, pLDH-Pv spesifik untuk P. vivax, dan pLDH-Pvom spesifik untuk malaria non falciparum. Sensitifitas dan spesifisitas tiap RDT bervariasi. Pada daerah endemis mono infeksi P. vivax yang tidak tersedia pemeriksaan mikroskopik, direkomendasikan pemeriksaan RDT yang mendeteksi antigen pan-malaria. Sedangkan pada daerah yang banyak koinfeksi P. vivax, P. malariae, atau P. ovale dengan P. falciparum, disarankan menggunakan RDT yang mendeteksi P. falciparum saja. Hasil negatif palsu pada pemeriksaan mikroskop cahaya dapat terjadi pada pasien yang telah diobati sebelumnya. Pemeriksaan mikroskopik memiliki keuntungan dapat membedakan spesies Plasmodium, penghitungan jumlah parasit, dan penilaian respons terhadap pengobatan. Namun pemeriksaan mikroskopik memerlukan tenaga terlatih.

Tatalaksana Malaria Panduan tatalaksana malaria falciparum dibagi menjadi tatalaksana untuk malaria tanpa komplikasi dan malaria berat. 1. Malaria falciparum tanpa komplikasi, termasuk kelompok khusus (anak-anak, wanita hamil, pasien HIV positif, pelancong dari area non endemis), dan kondisi epidemi serta situasi kedaruratan kompleks lainnya. 6

Tujuan pengobatan malaria tanpa komplikasi adalah eliminasi parasit secepatnya sehingga mencegah malaria berat dan morbiditas lainnya yang berhubungan dengan kegagalan pengobatan. Evaluasi pengobatan diperlukan selama beberapa waktu untuk menilai kesembuhan. Selain itu tujuan pengobatan adalah menurunkan transmisi infeksi, mengurangi reservoir dan mencegah resistensi obat antimalaria. Terapi antimalaria kombinasi menggunakan 2 atau lebih obat skizontosida darah yang memiliki cara kerja berbeda. Penggunaan obat kombinasi terbukti lebih efektif dan menurunkan risiko resistensi. Terapi kombinasi non artemisin terdiri dari sulfadoksin-pirimetamin plus kloroquin (SP+CQ) atau amodiaquin (SP+AQ). Kombinasi SP+CQ saat ini sudah tidak dianjurkan lagi karena tingginya angka resistensi terhadap obat tersebut. Sedangkan kombinasi SP+AQ lebih efektif dibandingkan penggunaan obat-obat tersebut secara tunggal, namun tetap lebih inferior dibandingkan terapi kombinasi berbasis artemisinin (ACTs). Terapi dengan ACTs terdiri dari artemisinin dan derivatnya (artesunat, artemeter, dihidroartemisinin). Artemisinin dapat membunuh parasit dan memperbaiki gejala dengan cepat dengan menurunkan jumlah parasit 100-1000 kali lipat per siklus aseksual. Artemisinin dan derivatnya dieliminasi secara cepat, bila diberikan dalam kombinasi dengan obat lain yang juga memiliki eliminasi yang cepat (seperti tetrasilin, klindamisin), diperlukan 7 hari pengobatan. Namun bila diberikan dalam kombinasi dengan antimalaria yang dieliminasi lambat, maka dapat diberikan dalam waktu yang lebih singkat, selama 3 hari. Artemisinin juga membunuh gametosit sehingga menurunkan risiko transmisi penyakit. Kombinasi ACTs yang direkomendasikan untuk malaria falciparum tanpa komplikasi adalah: Artemeter plus lumefantrine (AL), artesunat plus amodiaquin (AS+AQ), artesunat plus mefloquin (AS+MQ), artesunat plus sulfadoksin-pirimetamin (AS+SP), dan dihidroartemisinin plus piperaquin (DHA+PPQ). ACTs memberikan manfaat terbaik bila diberikan dalam waktu 24-48 jam setelah onset gejala malaria. Rekurensi malaria P. falciparum dapat disebabkan karena reinfeksi atau rekrudesensi (kegagalan terapi). Kegagalan terapi dapat disebabkan oleh rendahnya kepatuhan, dosis tidak mencukupi, penggunaan obat yang tidak sesuai rekomendasi, dan resistensi obat. Kegagalan terapi harus dikonfirmasi secara parasitologi mikroskopik. Pemeriksaan RDT yang mendeteksi HRP2 masih dapat positif selama berminggu-minggu walaupun tidak terjadi rekrudesensi. Kegagalan terapi dalam waktu 14 hari setelah terapi lini pertama harus mendapat pengobatan dengan lini kedua, yaitu: Alternatif ACT yang diketahui efektif dalam area tersebut, atau Artesunat plus tetrasiklin atau doksisiklin atau klindamisin (selama 7 hari), atau Kuinin plus tetrasiklin atau doksisiklin atau klindamisin (selama 7 hari)

Kegagalan terapi yang terjadi setelah 14 hari pengobatan lini pertama yang ditandai dengan timbulnya demam dan parasitemia kembali dapat disebabkan oleh rekrudesensi atau infeksi baru. Keduanya hanya dapat dibedakan melalui pemeriksaan genotip parasit dengan PCR. Karena PCR 7

tidak rutin dikerjakan, maka semua rekurensi lebih dari 2 minggu setelah terapi dianggap sebagai infeksi baru dan diobati dengan ACT lini pertama. Malaria pada wanita hamil berhubungan dengan berat lahir rendah, memperburuk anemia, meningkatkan risiko malaria berat dan kematian. Dengan demikian wanita hamil yang terinfeksi malaria harus segera mendapatkan pengobatan. Pada daerah yang angka penularan malarianya tinggi, seringkali ditemukan gejala malaria yang asimtomatik pada kehamilan, atau gejala ringan yang tidak spesifik. Wanita pada usia subur harus ditanyakan kemungkinan kehamilan sebelum memberikan obat antimalaria. Obat anti malaria yang aman pada trimester pertama kehamilan adalah kuinin, kloroquin, klindamisin dan proguanil. Wanita hamil trimester pertama dengan malaria falciparum tanpa komplikasi sebaiknya diberikan terapi kuinin plus klindamisin selama 7 hari. Artesunat plus klindamisin selama 7 hari diberikan bila pengobatan sebelumnya gagal. Pada trimester 2 dan 3 kehamilan, derivat artemisinin telah terbukti aman untuk ibu maupun janin. Kuinin dapat meningkatkan risiko hipoglikemia pada kehamilan akhir. Primaquin dan tetrasiklin jangan digunakan pada kehamilan. Antimalaria yang diekskresi melalui air susu ibu relatif sedikit. Tetrasiklin dikontraindikasikan pada wanita menyusui karena dapat menganggu tulang dan gigi bayi. Primaquin sebaiknya tidak digunakan untuk wanita menyusui, kecuali bayi telah terbukti tidak menderita defisiensi G6PD. Pasien dengan HIV dapat menderita malaria dengan gejala-gejala yang berat. Adanya status imunosupresi pada HIV meningkatkan beban parasit dan menurunkan respons terapi terhadap antimalaria. Informasi interaksi antara antiretroviral dan ACTs masih terbats. Pada satu studi, terapi dengan artesunat plus amodiaquin terbukti sangat efektif pada anak dengan HIV, namun terdapat peningkatan risiko neutropenia 7-8 kaliv14 hari setelah inisiasi pengobatan, terutama yang menggunakan zidovudin. Hepatotoksisitas banyak didapatkan bila efavirenz diberikan bersama artesunat plus amodiaquin. Dengan demikian amodiaquin sebaiknya dihindari pada pasien HIV yang mendapat zidovudin atau efavirenz. Informasi interaksi ACTs dengan kotrimoksazol belum adekuat sehingga belum ada rekomendasi penggunaannya. Pengobatan primaquin untuk mencegah kekambuhan diberikan pada infeksi P. vivax dan P. ovale, bila tidak ada kontraindikasi seperti glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency. 1. Malaria berat Tujuan pengobatan malaria berat adalah mencegh kematian. Pada malaria serebral, pencegahan defisit neurologis juga merupakan hal yang penting. Pada kasus malaria berat dalam kehamilan, keselamatan ibu merupakan tujuan utama. Mortalitas malaria berat yang tidak diobati mendekati 100% khususnya pada malaria serebral. Dengan terapi dan perawatan yang efektif, mortalitas turun menjadi 15-20%. Kematian biasanya 8

terjadi dalam beberapa jam setelah masuk rumah sakit, sehingga terapi antimalaria yang efektif harus diberikan sedini mungkin. Malaria berat ditegakkan bila ditemukan 1 atau lebih tanda klinis atau laboratorium di bawah ini. Tanda klinis: Gangguan kesadaran sampai koma Prostrasi (kelemahan umum, pasien tidak dapat berjalan atau duduk tanpa bantuan) Tidak dapat makan Kejang berulang (lebih dari 2 episode dalam 24 jam) Pernafasan yang dalam, distres respirasi (pernafasan asidosis) Kegagalan sirkulasi atau syok, TD sistolik < 70 mmHg pada dewasa dan < 50 mmHg pada anak-anak Ikterus dengan tanda disfungsi organ vital Hemoglobinuria Perdarahan spontan abnormal Edema paru (radiologis) Hipoglikemia (GD < 40 mg/dL) Asidosis metabolik (bikarbonat plasma < 15 mmol/l) Anemia normositik berat (Hb < 5 g/dL, Ht < 15%) Hemoglobinuria Hiperparasitemia (>2% atau 100.000/uL pada daerah dengan intensitas transmisi malaria rendah atau >5% atau 250.000 pada daerah dengan intensitas transmisi malaria tinggi) Hiperlaktatemia (laktat > 5 mmol/L) Gangguan ginjal (kreatinin serum > 3 mg/dL)

Laboratorium:

Penatalaksanaan malaria berat terdiri dari: Pengkajian klinis, Pengobatan antimalaria, Terapi tambahan dan Perawatan suportif. A. Pengkajian Klinis Malaria berat adalah kedaruratan medis. Pasien yang tidak sadar harus diamankan jalan nafasnya dan dinilai pernafasan serta sirkulasinya. Pasien dengan penurunan kesadaran perlu dilakukan skoring (misal dengan Glasgow Comma Scale) untuk evaluasi. Pemeriksaan laboratorium yang diperlukan adalah gula darah (stick test), hemoglobin, hematokrit, parasitemia, fungsi ginjal, bikarbonat (analisis gas darah), laktat. Pasien yang tidak sadar perlu dilakukan pungsi lumbal untuk analisis cairan serebrospinal untuk menyingkirkan meningitis bakterialis. Bila tersedia sarana dilakukan juga cross-match, hitung trombosit, pembekuan darah, kultur darah, dan pemeriksaan biokimia lengkap. Kecukupan cairan penting dinilai pada malaria berat sehingga diperlukan rehidrasi segera bila terdapat hipovolemia dan transfusi darah bila diperlukan. 9

Diagnosis banding yang perlu dipikirkan adalah meningoensefalitis (pasien tidak sadar). Malaria serebral tidak menyebabkan tanda rangsang meningeal (kaku kuduk, fotofobia, tanda Kernig), namun dapat terjadi opistotonik. Bila ada keraguan apakah terdapat sepsis, antibiotik empiris dapat diberikan bersamaan dengan antimalaria. B. Pengobatan Antimalaria Antimalaria pada malaria berat diberikan segera melalui parenteral atau rektal dengan dosis penuh. Obat antimalaria parenteral yang tersedia adalah alkaloid kinkona (kuinin dan kuinidin) serta derivat artemisinin (artesunat, artemeter dan artemotil). Kloroquin parenteral sudah tidak lagi direkomendasikan karena resistensinya yang luas. Sulfadoksin-pirimetamin intramuskular juga tidak direkomendasikan. Penelitian AQUAMAT di multisenter Afrika pada 5425 pasien < 15 tahun menemukan bahwa mortalitas menurun 22,5% pada kelompok yang mendapat terapi artesunat bila dibandingkan kelompok kuinin. Kejadian kejang, koma dan hipoglikemia setelah perawatan juga lebih rendah pada kelompok artesunat, namun gejala sisa neurologis berat tidak berbeda pada kedua kelompok. Pada populasi dewasa, artesunat juga merupakan pilihan terapi utama untuk malaria berat. Dosis artesunat 2,4 mg/kgBB IV/IM jam ke-0, 12, 24, kemudian sehari sekali. Alternatifnya adalah artemeter 3,2 mg/kgBB IM kemudian 1,6 mg/kgBB/hari. Kuinin telah dipakai sebelum metode uji klinis modern digunakan. Garam dihidroklorida merupakan kuinin yang paling banyak digunakan. Pemberian awal kuinin dilakukan loading 20 mg garan/kgBB untuk mengurangi waktu yang diperlukan agar tercapai konsentrasi terapeutik dalam plasma. Dosis pemeliharaan diberikan 10 mg garam/kgBB setiap 8 jam, dimulai 8 jam setelah dosis pertama. Pemberian kuinin dilakukan dalam tetesan (dilarutkan dalam dekstrosa 5%) selama 4 jam. Laju infusan tidak melebihi 5 mg garam/kgBB/jam. Kuinidin dapat menyebabkan hipotensi dan pemanjangan interval QT sehingga hanya digunakan bila tidak tersedia obat lain. Bila kondisi pasien perbaikan dan dapat diberikan terapi oral, terapi dengan ACTs oral diberikan dengan dosis dan durasi penuh. Pendapat para ahli menganjurkan pemberian antimalaria parenteral minimal 24 jam sebelum mengganti ke antimalaria oral. Doksisiklin lebih dipilih dibandingkan tetrasiklin lain karena dapat diberikan sekali sehari dan tidak terakumulasi dalam ginjal. Mefloquine sebaiknya dihindari karena terkait peningkatan risiko komplikasi neuropsikiatrik pada malaria serebral. Risiko kematian pada malaria berat yang tertinggi adalah pada 24 jam pertama. Pasien seringkali terlambat dirujuk ke rumah sakit. Sebelum pasien dirujuk direkomendasikan untuk pemberian dosis pertama secara intramuskular (artesunat, artemeter, kuinin) atau artesunat rektal bila tidak memungkinkan pemberian parenteral. Penyesuaian dosis pada disfungsi organ vital tidak perlu dilakukan untuk derivat artemisinin. Sedangkan kuinin dan kuinidin dapat berakumulasi bila terdapat disfungsi organ 10

vital. Bila terdapat gagal ginjal akut atau disfungsi hati, dosisnya harus dikurangi sepertiga setelah 48 jam. Bila pasien sudah menjalani hemodialisis atau hemofiltrasi, dapat diberikan dosis penuh. C. Terapi Tambahan Terapi tambahan diperlukan pada beberapa keadaan seperti: Koma (malaria serebral): jaga patensi jalan napas, singkirkan penyebab koma lain yang dapat diatasi (hipoglikemia, meningitis bakterialis), hindari pemberian terapi yang tidak bermanfaat seperti kortikosteroid, heparin, adrenalin. Intubasi bila diperlukan. Hiperpireksia: kompres, selimut pendingin, antipiretik (parasetamol lebih dipilih dibandingkan OAINS karena nefrotoksik). Kejang: jaga patensi jalan napas, berikan segera diazepam intravena atau rektal, cek glukosa darah Hipoglikemia: cek glukosa darah, koreksi dan berikan rumatan dengan infus glukosa Anemia berat: transfusi dengan whole blood segar Edema paru akut: pasien diposisikan duduk 45o , berikan oksigen, diuretik, hentikan pemberian cairan intravena, intubasi dan pemberian positive end-expiratory pressure Gagal ginjal akut: singkirkan penyebab prerenal, periksa balans cairan dan natrium urin, bila tidak terkoreksi dapat dilakukan hemofiltrasi, hemodialisis atau dialisis peritoneal Perdarahan spontan dan koagulopati: transfusi kriopresipitat, plasma beku segar, atau konsentrat trombosit sesuai indikasi, berikan injeksi vitamin K. Asidosis metabolik: singkirkan dan atasi hipoglikemia, hipovolemia dan sepsis. Bila asidosis berat dapat dilakukan hemofiltrasi atau hemodialisis Syok: bila dicurigai sepsis, ambil kultur darah, berikan antimikroba spektrum luas, atasi gangguan hemodinamik A. Perawatan Suportif Pasien malaria berat sebaiknya dirawat di unit perawatan intensif. Pemantauan dilakukan pada tanda vital, skor koma, produksi urin. Glukosa darah diperiksa setiap 4 jam, khususnya pada pasien yang tidak sadar. Kebutuhan cairan harus dinilai secara individual (dapat dipasang kateter vena sentral). Pasien dewasa dengan malaria berat rentan untuk kelebihan cairan, sedangkan anak-anak lebih rentan terjadi dehidrasi. empiris seperti sefalosporin generasi ketiga, atau sesuai kebijakan lokal. Pengobatan yang tidak direkomendasikan adalah pemberian heparin, prostasiklin, desferoksamin, pentoksifilin, dekstran berat molekul rendah, urea, kortikosteroid dosis tinggi, asam asetilsalisilat, anti-tumour necrosis factor antibody, siklosporin, dikloroasetat, adrenalin dan serum hiperimun. Pemberian steroid dapat meningkatkan risiko perdarahan gastrointestinal Pasien malaria berat dapat mengalami pneumonia sekunder atau aspirasi sehingga perlu pemberian antibiotik

11

dan kejang. Steroid juga memperpanjang perbaikan koma dibandingkan plasebo. Wanita dengan kehamilan trimester kedua dan ketiga berisiko mengalami malaria berat dengan komplikasi edema paru dan hipoglikemia. Mortalitas ibu sekitar 50%, dan seringkali didapatkan kematian janin atau kelahiran prematur. Obat antimalaria parenteral harus diberikan segera pada wanita hamil. Artesunat parenteral lebih dipilih daripada kuinin pada kehamilan trimester kedua dan ketiga karena pemberian kuinin memiliki efek samping hipoglikemia berulang. Pada trimester pertama, risiko hipoglikemia lebih rendah. 1. Tatalaksa malaria karena P. vivax, P. ovale dan P. malariae P. vivax merupakan penyebab 40% kasus malaria di dunia, terutama di Asia, Amerika Tengah, Amerika Selatan, Timur Tengah dan Oseania. Pada daerah dengan prevalensi P. vivax yang tinggi, laju transmisi malaria ternyata rendah, sehingga populasi yang memiliki imunitas rendah terhadap parasit ini. Dengan demikian, penularan P. vivax dapat terjadi pada seluruh usia dalam populasi tersebut. P. malariae dan P. ovale lebih jarang dijumpai, namun tersebar luas di dunia, khususnya di Afrika. Dari ke-4 spesies Plasmodium yang menyerang manusia, hanya P. vivax dan P. ovale yang membentuk hipnozoit dalam hati yang dapat menyebabkan kekambuhan berulang dalam hitungan minggu sampai bulan setelah infeksi primer. Dengan demikian tujuan pengobatan P. vivax dan P. ovale adalah kesembuhan radikal baik stadium darah maupun stadium hati sehingga dapat mencegah rekrudesensi dan kekambuhan. Infeksi P. vivax selama kehamilan, seperti P. falciparum menyebabkan berat lahir rendah pada primigravida, namun risikonya tidak menurun seperti infeksi oleh P. falciparum pada kehamilan berikutnya. Diagnosis secara mikroskopik masih tidak tergantikan walaupun telah tersedia rapid test dengan metode imunokromatografi untuk malaria non-falciparum. Sensitivitas rapid test rendah untuk mendeteksi parasit dibawah 500/L. Petanda molekuler untuk genotip P. vivax juga telah dikembangkan untuk penelitian epidemiologi dan terapi, namun masih dalam tahap evaluasi. Data kepekaan in vivo P. ovale dan P. malariae terhadap antimalaria masih sedikit. Keduanya masih dianggap sangat sensitif terhadap kloroquin. P. ovale dan P. malariae juga sensitif terhadap amodiaquin, mefloquin dan derivat artemisinin. P. vivax secara umum masih sensitif terhadap kloroquin, walaupun telah terdapat peningkatan angka resistensi pada beberapa daerah (khususnya di Indonesia, Peru dan Oseania). Demikian pula angka resistensi terhadap sulfadoksin-pirimetamin semakin meningkat. Untuk mencapai kesembuhan radikal, perlu pencegahan kekambuhan dengan pemberian primaquin. Sebanyak 50-60% pasien yang terinfeksi P. vivax di Asia Tenggara mengalami kekambuhan. Di Indonesia angka kekambuhan lebih kecil (30%), demikian pula di India (15-

12

20%). Kebanyakan kasus kambuh disebabkan oleh populasi hipnozoit yang berbeda dari populasi penyebab episode akut. Aktivasi hiponozoit yang heterolog merupakan penyebab tersering kekambuhan pertama pada pasien malaria vivax. Pemberian primaquin selama 14 hari lebih superior dibandingkan 5 hari dalam hal kekambuhan (OR 0,24, 95% IK 0,12-0,45). Dosis oral untuk dewasa adalah 15 mg basa (0,25 mg/kgBB/hari), namun di Asia Tenggara, khsusunya Indonesia dan Oseania diperlukan dosis yang lebih tinggi (0,5 mg basa/kgBB/hari). Primaquin diberikan bersama makan untuk mengurangi keluhan abdominal. Primaquin tidak boleh diberikan pada pasien defisiensi G6PD. Pasien defisiensi G6PD memiliki kekebalan sebagian terhadap malaria P. falciparum. Prevalensi defisiensi G6PD bervariasi, namun dapat mencapai 30%. Prevalensi tinggi biasanya ditemukan pada daerah endemik malaria. Primaquin merupakan oksidan yang dapat menyebabkan hemolisis pada pasien defisiensi G6PD. Primaquin juga menyebabkan methemoglobinemia. Beratnya anemia hemolitik tergantung dosis primquin dan variasi defisiensi enzim G6PD. Untungnya, primaquin dieliminasi secara cepat sehingga hemolisis akan berhenti bila primaquin dihentikan. Pasien dengan defisiensi G6PD variasi ringan dapat diberikan primaquin 0,75 mg basa/kg/minggu selama 8 minggu. Bila terjadi hemolisis, primaquin dihentikan. Primaquin juga dikontraindikasikan pada wanita hamil dan anak-anak kurang dari 4 tahun. Belum ada data yang terpercaya mengenai ekskresi primaquin pada air susu ibu. Wanita menyusui dapat menggunakan primaquin namun dengan pengawasan medis. P. vivax jarang menyebabkan malaria berat. Manifestasi malaria berat akibat P. vivax yang pernah dilaporkan adalah malaria serebral, anemia berat, trombositopenia berat, pansitopeni, ikterus, ruptur limpa, gagal ginjal akut, dan acute respiratory distress syndrome (ARDS). Edema paru dan anemia berat cukup sering ditemukan. Mekanisme dasar penyebab manifestasi berat ini belum diketahui sepenuhnya. Tatalaksana segera dengan pengobatan yang efektif perlu dikerjakan seperti pada malaria falciparum dengan komplikasi. 2. Tatalaksana infeksi malaria campuran Infeksi malaria campuran cukup sering dijumpai. Di Thailand sepertiga pasien terinfeksi P. falciparum juga mengalami koinfeksi dengan P. vivax, dan 8% pasien dengan malaria vivax akut didapati koinfeksi P. falciparum. Pemeriksaan mikroskopik menunjukkan angka infeksi campuran yang lebih rendah dari seharusnya. Infeksi P. falciparum tersembunyi (kriptik) dapat ditemukan sebanyak 75% kasus dengan rapid test yang dapat mendeteksi antigen HRP2. ACTs merupakan obat pilihan pada infeksi campuran. Pengobatan radikal dengan primaquin diberikan pada pasien infeksi 13

campuran dengan P. vivax atau P. ovale, kecuali pada daerah dengan risiko transmisi tinggi dimana risiko terjadinya reinfeksi tinggi. Resistensi Obat Antimalaria Pada tahun 1973 ditemukan kasus malaria falciparum yang resisten terhadap kloroquin di Kalimantan Timur dan sejak 1990 telah terjadi resistensi P. falciparum terhadap kloroquindi seluruh provinsi di Indonesia. Selain itu resistensi terhadap sulfadoksin-pirimetamin juga dilaporkan di beberapa tempat di Indonesia. Saat ini telah dilaporkan resistensi P. falciparum terhadap semua obat antimalaria yang digunakan (amodiaquin, kloroquin, mefloquin, quinin, dan sulfadoksinpirimetamin), dan juga terhadap derivat artemisinin. Demikian pula P. vivax telah menunjukkan resistensi terhadap sulfadoksin-pirimetamin di banyak daerah, dan resistensi terhadap kloroquin khususnya di Indonesia, Papua Nugini, Timor Leste, Brazil dan Peru. Resistensi obat antimalaria merupakan ancaman besar untuk mengatasi penyakit ini. Penggunaan yang luas dan tidak teratur menyebabkan tingginya angka resistensi. Pencegahan resistensi dilakukan dengan mengkombinasikan obat antimalaria yang memiliki cara kerja berbeda serta memastikan kepatuhan berobat sesuai regimen yang telah ditentukan. Resistensi P. falciparum terhadap artemisinin telah dilaporkan di perbatasan Kamboja dan Thailand. Mekanisme resistensi tersebut belum diketahui hingga kini. Bukti-bukti terkini menunjukkan resistensi merupakan bawaan genetik parasit yang diturunkan. WHO telah membuat program Global Plan for Artemisinin Resistance Containment untuk mencegah perluasan resistensi tersebut. Kemoprofilaksis Kemoprofilaksis ditujukan kepada orang yang berpergian ke daerah endemis malaria dalam waktu yang tidak terlalu lama. Bila akan berpergian dalam jangka waktu lama sebaiknya menggunakan proteksi personal seperti pemakaian kelambu, repellent, kawat kassa, dan lain-lain. Kemoprofilaksis ditujukan untuk P. falciparum yang virulensinya tinggi. Karena resistensi yang tinggi, kloroquin tidak digunakan lagi sebagai kemoprofilaksis. Saat ini dipakai doksisiklin 2 mg/kgBB/hari sejak 1 hari sebelum keberangkatan dan tidak lebih dari 12 minggu. Doksisiklin tidak boleh diberikan pada anak dibawah 8 tahun dan ibu hamil. Prognosis Prognosis malaria berat sangat tergantung kecepatan dan ketepatan diagnosis serta pengobatan. Bila tidak diterapi, mortalitas mencapai 15% pada anak-anak, 20% pada dewasa, dan 50% pada kehamilan. Mortalitas dengan kegagalan fungsi 3 organ > 50%. Bila disertai kegagalan fungsi 4 organ, mortalitas > 75%. Kepadatan parasit juga berhubungan dengan mortalitas: Kepadatan parasit < 100.000/L, mortalitas < 1% Kepadatan parasit > 100.000/L, mortalitas > 1% 14

Kepadatan parasit > 500.000/L, mortalitas > 50% Gambaran klinis, laboratorium dan parasitologi yang menunjukkan prognosis buruk adalah:

Gambaran klinis: Penurunan kesadaran Kejang berulang (3 kali dalam 24 jam) Distres pernafasan (cepat, dalam) Perdarahan bermakna Syok Gangguan fungsi ginjal (kreatinin > 3 mg/dL) Asidosis (bikarbonat plasma < 15 mmol/L) Ikterus (Bilirubin total serum > 2,5 mg/dL) Hiperlaktatemia (laktat vena > 5 mmol/L) Hipoglikemia (glukosa darah < 40 mg/dL) Peningkatan aminotransaminase (> 3 kali normal) Parasitemia (> 500.000 parasit/mm3 atau > 10.000 trofozoit matur dan skizon/mm3) 5% neutrofil mengandung pigmen malaria

Laboratorium:

Parasitologi:

15

Tabel Pengobatan MalariaTabel 2.1. Pengobatan lini pertama malaria falciparum Hari Jenis obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 2-11 1-4 5-9 10-14 > 15

bulan Bulan tahun tahun tahun tahun Artesunat 1 2 3 4 Amodiakuin 1 2 3 4 Primakuin 1 2 2-3 2 Artesunat 1 2 3 4 Amodiakuin 1 2 3 4 3 Artesunat 1 2 3 4 Amodiakuin 1 2 3 4 Amodiakuin basa = 10 mg/kgBB, artesunat = 4 mg/kgBB, Primakuin = 0,75 mg/kgBB 1 Tabel 2.2. Pengobatan lini pertama malaria falciparum lain (khusus Papua) Hari Jenis obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 2-11 1-4 5-9 10-14 > 15

bulan Bulan tahun tahun Tahun Tahun DHP 1 1 2 3-4 Primakuin 1 2 2-3 2-3 DHP 1 1 2 3-4 DHP = Dihidroartemisinin + Piperakuin Dihidroartemisinin = 2-4 mg/kgBB, Piperakuin = 16-32 mg/kgBB, Primakuin = 0,75 mg/kgBB 1 Tabel 2.3. Pengobatan lini kedua malaria falciparum (doksisiklin) Hari Jenis obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-11 1-4 5-9 10-14 > 15

bulan Tahun tahun Tahun tahun * Kina 3x 3x1 3 x 1 3 x (2-3) Doksisiklin 2 x 1 ** 4 x 1 ** Primakuin 1 2 2-3 * 2-7 Kina 3x 3x1 3 x 1 3 x (2-3) Doksisiklin 2 x 1 ** 2 x 1 *** * Dosis diberikan kg/BB; ** Doksisiklin 2x50 mg; *** Doksisiklin 2x100 mg Doksisiklin dosis dewasa: 4 mg/kgBB/hari Doksisiklin dosis anak 8-14 tahun: 2 mg/kgBB/hari 1 Tabel 2.4. Pengobatan lini kedua malaria falciparum (tetrasiklin) Hari Jenis obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-11 1-4 5-9 10-14 > 15

bulan Tahun tahun Tahun tahun * Kina 3x 3x1 3 x 1 3 x (2-3) * Tetrasiklin 4 x 1 ** Primakuin 1 2 2-3 * 2-7 Kina 3x 3x1 3 x 1 3 x (2-3) * Tetrasiklin 4 x 1 ** * ** Dosis diberikan kg/BB; Tetrasiklin 4x250 mg Dosis tetrasiklin: 4-5 mg/kgBB/kali Tetrasiklin tidak diberikan untuk anak dibawah 8 tahun dan ibu hamil 1

16

Tabel 3.1. Pengobatan lini pertama malaria vivax dan ovale Hari Jenis obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 2-11 1-4 5-9 10-14 > 15 tahun 4 4 1 1

Bulan Bulan tahun tahun tahun Artesunat 1 2 3 Amodiakuin 1 2 3 Primakuin 4-14 Primakuin Dosis Primakuin = 0,25 mg/kgBB Pengobatan disebut efektif bila setelah pemberian obat: Klinis sembuh (sejak hari ke-4), dan Tidak ditemukan parasit stadium aseksual sejak hari ke-7 1-3

Pengobatan tidak efektif bila dalam 28 hari setelah pemberian obat: Gejala klinis memburuk dan parasit aseksual positif, atau Gejela klinis tidak memburuk tetapi parasit aseksual tidak berkurang (persisten) atau timbul kembali sebelum hari ke-14 (kemungkinan resisten) Gejala klinis membaik tetapi parasit aseksual timbul kembali antara hari ke-15 sampai 28 (kemungkinan resisten, relaps, atau infeksi baru) Tabel 3.2. Pengobatan lini kedua malaria vivax dan ovale Hari Jenis obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 2-11 1-4 5-9 10-14 > 15 Bulan*

Bulan * 1-7 Kina 1-14 Primakuin * Dosis diberikan kg/BB Dosis kina = 30 mg/kgBB/hari

-

tahun 3x

tahun 3x1

tahun 3 x 1

Tahun 3x3 1

Pengobatan malaria vivaks relaps (kambuh) diberikan sama dengan regimen sebelumnya, namun dosis primakuin ditingkatkan menjadi 0,5 mg/kgBB/hari selama 14 hari. Tabel 4. Pengobatan malaria malariae Hari Jenis obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 2-11 1-4 5-9 10-14 > 15 Bulan Bulan tahun 1 1 tahun 2 2 tahun 3 3 Tahun 4 4

1-3

Artesunat Amodiakuin

Tabel 5.1. Pengobatan malaria campuran (mix) falciparum dan vivax dengan artesunat + amodiakuin Hari Jenis obat Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 2-11 1-4 5-9 10-14 > 15 tahun 4 4 2-3 4 4 1 4 4 1 1

Bulan Bulan tahun tahun tahun Artesunat 1 2 3 Amodiakuin 1 2 3 Primakuin 1 2 2 Artesunat 1 2 3 Amodiakuin 1 2 3 Primakuin 3 Artesunat 1 2 3 Amodiakuin 1 2 3 Primakuin 4-14 Primakuin Amodiakuin basa = 10 mg/kgBB, artesunat = 4 mg/kgBB Primakuin = 0,75 mg/kgBB hari pertama; 0,25 mg/kgBB hari 2-14 1

Tabel 5.2. Pengobatan malaria campuran (mix) falciparum dan vivax dengan DHP

17

Hari

Jenis obat

Jumlah tablet perhari menurut kelompok umur 0-1 2-11 1-4 5-9 10-14 > 15 Tahun 3-4 2-3 3-4 1 3-4 1 1

Bulan Bulan tahun tahun tahun DHP 1 1 2 Primakuin 1 2 2 DHP 1 1 2 Primakuin 3 DHP 1 1 2 Primakuin 4-14 Primakuin Dihidroartemisinin = 2-4 mg/kgBB, Piperakuin = 16-32 mg/kgBB Primakuin = 0,75 mg/kgBB hari pertama; 0,25 mg/kgBB hari 2-14 1

Daftar Pustaka 1. Pedoman penatalaksanaan kasus malaria di Indonesia. Direktorat Jendral Pengendalian Penyakit dan Penyehatan Lingkungan. Departemen Kesehatan RI. Tahun 2009.

2. Guidelines for the treatment of malaria. 2nd edition. WHO 2010.3. Treatment of malaria. Guidelines for clinicians. Centers for Disease Control and Prevention 2011. 2011. 4. Good practices for selecting and procuring rapid diagnostic tests for malaria. WHO

5. Malaria rapid diagnostic test performance. WHO 2009. 6. Update on artemisinin resistance. WHO September 2011. Available at: http://www.who.int/malaria/diagnosis_treatment/resistance/updateonartemsininresistancesept2011.pdf

7. Dondorp AM, Fairhurst RM, Slutsker L, MacArthur JR, Breman JG, Guerin PJ, et al. The threat ofartemisinin-resistant malaria. N Engl J Med 2011; 365: 1073-5.

18