Quimioteraputicos y antibiticos antiinfecciososB. Joseph Guglielmo, PharmD

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PENICILINASLas penicilinas comparten un ncleo qumico comn (cido 6-aminopenicilnico) que contiene un anillo lactmico esencial para su actividad biolgica.

Accin y resistencia antimicrobianasEl paso inicial en la accin de la penicilina es la unin del frmaco a receptores (protenas de unin a penicilina). Las protenas de los diferentes microorganismos varan en nmero y capacidad para un frmaco determinado. Despus de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la sntesis del peptidoglucano debido al bloqueo de la transpeptidacin. La accin bactericida final consiste en eliminar un inhibidor de las enzimas autolticas en la pared celular que activa las enzimas y conduce a lisis celular. Los microorganismos que producen lactamasas (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque rompen el anillo lactmico e inactivan el medicamento. Slo los patgenos que sintetizan peptidoglucano en forma activa (en el proceso de multiplicacin) son sensibles a los antibiticos lactmicos . Los microorganismos que no se multiplican o carecen de paredes celulares no son sensibles. La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) produccin de lactamasas , por ejemplo, estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes; 2) ausencia de protenas de unin a penicilina, disminucin de su afinidad por receptores de antibiticos lactmicos (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) ausencia de activacin de enzimas autolticas en la pared celular (tolerancia, p. ej., estafilococos, estreptococos del grupo B), y 4) formas deficientes de pared celular (L) o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos.

1. Penicilinas naturalesLas penicilinas naturales incluyen penicilina G para administracin parenteral (cristalina acuosa o benzatnica G) u oral (penicilina G y penicilina fenoximetil [penicilina V]). Son ms activas contra patgenos grampositivos y sensibles a hidrlisis por lactamasas . Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos sensibles y con sensibilidad moderada, de acuerdo con el sitio de infeccin (empero, en la actualidad hasta 30 a 35% de las cepas muestra resistencia intermedia o alta a la penicilina); 2) estreptococos (incluidos los estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos que no producen lactamasa ; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios distintos a la especie difficile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. (Vase el cuadro 30-4.)

Farmacocintica y administracinLa distribucin extracelular de la penicilina es amplia despus de su administracin parenteral. Se encuentran valores ms bajos en ojos, prstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando estn inflamadas las meninges y la dosificacin es apropiada, penetran de manera adecuada en el lquido cefalorraqudeo.

Como la penicilina benzatnica permite la liberacin prolongada se obtienen niveles continuos del frmaco en sangre y tejidos. La penicilina fenoximetil (penicilina V) es la penicilina oral de eleccin por su biodisponibilidad superior. Aunque se elimina por va renal, la mayor parte de la eliminacin se lleva a cabo por secrecin tubular.

Usos clnicosCasi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis diarias de uno a dos millones de unidades por va intravenosa cada 4 a 6 h. En infecciones que ponen en peligro la vida (meningitis, endocarditis) se requieren dosis diarias mayores (18 a 24 millones de unidades intravenosas). La penicilina V est indicada en infecciones menores, como faringitis y celulitis estreptoccicas. La sfilis suele tratarse con inyecciones semanales de penicilina benzatnica, 2.4 millones de unidades intramusculares por una a tres semanas, de acuerdo con la etapa de la enfermedad (vase el cuadro 30-10).

2. Penicilinas de amplio espectroEl grupo de penicilinas de amplio espectro abarca las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, ticarcilina (una carboxipenicilina) y piperacilina (una ureidopenicilina). Todos estos frmacos son sensibles a la destruccin por lactamasas estafiloccicas (y otras). Si bien este grupo de penicilinas es muy activo contra ciertos bacilos gramnegativos, tiene casi la misma actividad que las penicilinas naturales contra bacterias grampositivas. La disponibilidad de combinaciones de inhibidores de la lactamasa , como ticarcilina-clavulanato y piperacilina-tazobactam, ha motivado que la ticarcilina y la piperacilina dejen de venderse en Estados Unidos.

Actividad antimicrobianaLa ampicilina y la amoxicilina tienen actividad contra casi todas las cepas de Proteus mirabilis, microorganismos del gnero Listeria y cepas de Haemophilus influenzae que no producen lactamasa , si bien son inactivas contra una parte de los patgenos gramnegativos. Ambos frmacos son eficaces contra neumococos sensibles a la penicilina y Enterococcus faecalis. Aunque la ticarcilina y la piperacilina han dejado de comercializarse en Estados Unidos en forma individual, an se utilizan en combinaciones de inhibidores de lactamasas , por lo que es importante analizar su espectro de actividad. La ticarcilina ampla la actividad de la ampicilina para abarcar muchas cepas de Pseudomonas, pero tiene poca actividad contra casi todas las cepas de Klebsiella y enterococos, y es menos activa que la ampicilina contra neumococos. La piperacilina es ms activa que la ticarcilina contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. En forma similar a la ampicilina, la piperacilina es activa contra E. faecalis y superior a la ticarcilina contra neumococos. Las penicilinas de espectro amplio inhiben a muchos anaerobios. La ampicilina y la amoxicilina no tienen actividad contra cepas de Bacteroides fragilis que producen lactamasa , en contraste con la piperacilina, que es activa contra casi todas las cepas.

Farmacocintica y administracinLa ampicilina puede suministrarse por va oral o parenteral. La amoxicilina se prefiere a la ampicilina en el tratamiento oral de infecciones, por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosificacin. La ticarcilina y la piperacilina se administran por va intravenosa y se requieren dosis mayores (200 a 300 mg/kg/da) en el tratamiento de infecciones por P. aeruginosa. En el cuadro 30-11 se resumen los ajustes posolgicos necesarios en presencia de insuficiencia renal.

Usos clnicosLa amoxicilina se administra por va oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crnica, sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por va intravenosa en neumonas, meningitis, bacteriemia o endocarditis. La amoxicilina tambin se utiliza para la profilaxis de endocarditis. Debido a los valores sricos y de secreciones respiratorias ms elevados, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos

sensibles y con sensibilidad moderada a penicilina. En general, cuando las concentraciones de amoxicilina son superiores a la concentracin mnima de inhibicin (MIC) para neumococos de sensibilidad intermedia durante ms de 40% del intervalo posolgico (que puede lograrse con una dosis de 40 mg/kg/da en adultos), los ndices de curacin bacteriolgica son ptimos. Se ha comprobado que un curso ambulatorio de tres das con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/da en dos dosis) es equivalente a los antibacterianos parenterales en el tratamiento de neumona adquirida en la comunidad.

3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa bLa adicin de inhibidores de la lactamasa (cido clavulnico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivacin de la penicilina original por lactamasas bacterianas. Los productos disponibles incluyen amoxicilina, 250, 500 u 875 mg, ms 125 mg de cido clavulnico; amoxicilina, 1 g, ms 62.5 mg de cido clavulnico; ticarcilina, 3 g, ms 100 mg de cido clavulnico; ampicilina, 1 g, ms 0.5 g de sulbactam; ampicilina, 3 g, ms 1 g de sulbactam; piperacilina, 3 g, ms 0.375 g de tazobactam, y piperacilina, 4 g, ms 0.5 g de tazobactam. La amoxicilina de 250, 500 u 875 mg, ms 125 mg de cido clavulnico, suele administrarse por va oral; el resto de los frmacos se administran por va intravenosa. En general, los inhibidores de la lactamasa inactivan con efectividad las lactamasas producidas por Staphylococcus aureus, H. influenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En contraste, la eficacia de los inhibidores de la lactamasa es variable e impredecible en las lactamasas generadas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos como Enterobacter. De los medicamentos parenterales disponibles, la piperacilina-tazobactam tiene el espectro de actividad ms amplio. Al igual que la ampicilina-sulbactam, tiene actividad contra enterococos sensibles a la ampicilina (en contraste con la ticarcilina-cido clavulnico) y mayor actividad in vitro en P. aeruginosa que la ticarcilina-cido clavulnico; tambin es ms potente que esta ltima o que la ampicilina-sulbactam en especies de Serratia y Klebsiella. Aunque algunas veces estos medicamentos tienen actividad in vitro, casi nunca deben usarse en el tratamiento de microorganismos que producen lactamasas de espectro extendido (ESBL). Debido a su alto costo en comparacin con la amoxicilina sola e intolerancia gastrointestinal notoria, el uso de cido clavulnico-amoxicilina se limita al tratamiento de casos resistentes de sinusitis y otitis, as como a la profilaxis de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las indicaciones para ticarcilina-cido clavulnico, ampicilina-sulbactam y piperacilina-tazobactam incluyen el tratamiento de infecciones polimicrobianas como peritonitis por vscera rota, osteomielitis en el paciente diabtico u osteomielitis traumtica. Los regmenes posolgicos de estos medicamentos son los mismos que los de los frmacos originales. Cuando se utilizan ticarcilina-cido clavulnico o piperacilina-tazobactam para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas se administran dosis de 200 a 300 mg/kg/da del componente penicilnico. En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el tratamiento con estos frmacos puede asociarse con incremento de la mortalidad. Las infecciones que no se deben a Pseudomonas pueden tratarse con dosis ms bajas (100 a 200 mg/kg/da).

4. Penicilinas antiestafiloccicasOxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destruccin por lactamasas producidas por estafilococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra grampositivos no estafiloccicos; empero, an son adecuadas en ciertas infecciones estreptoccicas, incluidas las secundarias a estreptococos del grupo A en piel y tejidos blandos. La principal va de depuracin de los medicamentos anteriores no es renal; en consecuencia, no es necesario ajustar las dosis en personas con insuficiencia renal.

Toxicidad y efectos secundariosTodas las penicilinas tienen el potencial de provocar una amplia gama de respuestas alrgicas. Estas respuestas comprenden desde las graves mediadas por IgE (que incluyen anafilaxia y broncoespasmo) hasta las no mediadas por IgE (como exantema maculopapuloso). Las dosis excesivas de todas las penicilinas, sobre todo en presencia de insuficiencia renal, se han relacionado con convulsiones. De las penicilinas orales, la que se ha vinculado ms a menudo con diarrea es la combinacin de amoxicilina y clavulanato. La nafcilina en dosis altas se vincula con leucopenia moderada. La oxacilina puede causar mayor incidencia de toxicidad heptica y cutnea, en comparacin con otros frmacos

de esta clase. Las dosis altas de penicilinas, en especial ticarcilina o piperacilina, inhiben la agregacin plaquetaria y producen hipopotasiemia por unin del potasio en el rin. Hazir T et al. New Outpatient Short-Course Home Oral Therapy for Severe Pneumonia Study Group. Ambulatory shortcourse high-dose oral amoxicillin for treatment of severe pneumonia in children: a randomized equivalency trial. Lancet. 2008 Jan 5;371(9606):4956. [PMID: 18177775] Peterson LR. Penicillins for treatment of pneumococcal pneumonia: does in vitro resistance really matter? Clin Infect Dis. 2006 Jan 15;42(2):22433. [PMID: 16355333] Tam TH et al. Outcomes of bacteremia due to Pseudomonas aeruginosa with reduced susceptibility to piperacillin-tazobactam: implications on the appropriateness of the resistance breakpoint. Clin Infect Dis. 2008 Mar 15;46 (6):8627. [PMID: 18279040]

CEFALOSPORINASLas cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un anillo lactmico unido a un anillo dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos qumicos les confieren propiedades farmacolgicas y actividades antimicrobianas variables. El mecanismo de accin de las cefalosporinas es anlogo al de las penicilinas: 1) unin a protenas especficas para penicilina; 2) inhibicin de la sntesis de la pared celular, y 3) activacin de enzimas autolticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetracin deficiente del medicamento en las bacterias, ausencia de protenas de unin a penicilina o degradacin por lactamasas . Las cefalosporinas se dividen en cuatro grupos o generaciones principales (cuadro 30-5) con base sobre todo en su actividad antibacteriana: las cefalosporinas de primera generacin tienen buena actividad en microorganismos aerobios grampositivos y algunos gramnegativos adquiridos en la comunidad (especies de P. mirabilis, Escherichia coli, Klebsiella); los frmacos de segunda generacin muestran un espectro un poco ms extendido contra bacterias gramnegativas y algunos son activos contra anaerobios gramnegativos; las cefalosporinas de tercera generacin tienen actividad contra muchas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan a este ordenamiento, y hay excepciones a la divisin de los frmacos en clases especficas. Sin embargo, esta clasificacin general de cefalosporinas es til para su anlisis. La cefepima se considera un medicamento de cuarta generacin porque es ms estable contra la lactamasa mediada por plsmidos y no tiene capacidad (o muy poca) para inducir lactamasas . La cefepima se compara de manera favorable con la ceftazidima en cuanto a su actividad en gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la lactamasa mediada por plsmidos proporciona proteccin ms adecuada (que se aproxima a la de cefotaxima o ceftriaxona) para especies de Enterobacter y Citrobacter. Ninguno de los medicamentos disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos. El ceftobripol, una cefalosporina de quinta generacin cuya aprobacin an est pendiente, tiene actividad excepcional contra Staphylococcus aureus y E. faecalis resistentes a meticilina; adems, su espectro de actividad gramnegativa es similar al de la cefepima.

1. Cefalosporinas de primera generacin Actividad antimicrobianaLa actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos neumococos sensibles a penicilina, S. viridans, estreptococos hemolticos del grupo A y S. aureus. Al igual que las cefalosporinas de segunda, tercera y cuarta generaciones, no tienen actividad contra enterococos ni estafilococos resistentes a meticilina. Su actividad contra H. influenzae es mala y los estreptococos resistentes a penicilina (con resistencia intermedia y alta) son resistentes a las cefalosporinas de primera generacin. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis, excepto algunas cepas adquiridas en el hospital. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos anaerobios, no as B. fragilis.

Farmacocintica y administracin A. ORALCefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la vida media ms prolongada de este ltimo, puede administrarse dos veces al da en lugar de cuatro.

B. INTRAVENOSAEs preferible la cefazolina, porque su vida media ms prolongada permite dosis menos frecuentes. Es necesario ajustar la dosificacin en la insuficiencia renal.

C. INTRAMUSCULARLa cefazolina puede administrarse por va intramuscular; empero, se prefiere la va intravenosa por su dosificacin a intervalos de 8 h.

Usos clnicosEn ocasiones se usan medicamentos orales para el tratamiento de infecciones de vas urinarias, y pueden suministrarse en infecciones estafiloccicas menores (p. ej., celulitis, absceso de tejido blando). Las cefalosporinas intravenosas de primera generacin son los medicamentos de eleccin para la profilaxis quirrgica, en particular en procedimientos limpios. La cefoxitina, una cefalosporina de segunda generacin, tiene actividad antibitica ampliada y es mejor que los frmacos de primera generacin como profilctico en ciruga colorrectal o histerectoma. Las cefalosporinas de primera generacin no penetran de manera adecuada en el lquido cefalorraqudeo, son menos potentes que las de segunda y tercera generaciones, y no pueden utilizarse para el tratamiento de meningitis.

2. Cefalosporinas de segunda generacinLas cefalosporinas de segunda generacin son un grupo heterogneo con diferencias individuales notables en cuanto a actividad, farmacocintica y toxicidad. En general, son activas contra microorganismos gramnegativos que inhiben a los frmacos de primera generacin, pero tienen un espectro ms amplio contra gramnegativos. Por lo regular Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generacin) son sensibles, al igual que cepas de M. catarrhalis y Neisseria. La cefuroxima es activa contra H. influenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa , pero tiene poca actividad contra Serratia y B. fragilis. En contraste, la cefoxitina es activa contra muchas cepas de B. fragilis y algunas de Serratia. Estos frmacos resultan menos activos contra microorganismos grampositivos que las cefalosporinas de primera generacin (una excepcin es la cefuroxima). Los frmacos de segunda generacin no tienen actividad contra P. aeruginosa.

Farmacocintica y administracin A. ORALSlo cefaclor, cefuroxima axetil y cefprozilo pueden suministrarse por va oral. La cefuroxima axetil se desesterifica en cefuroxima despus de absorberse; su vida media ms prolongada permite dosificarla dos veces al da y la absorcin aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibiticos orales).

B. INTRAVENOSA E INTRAMUSCULARDebido a las diferencias en la vida media farmacolgica y su unin a protenas, los valores sricos mximos y los intervalos posolgicos (cuadro 30-6) varan en forma considerable en este grupo de medicamentos. Los frmacos con vida media ms corta (cefoxitina) requieren dosis ms frecuentes que los medicamentos con vida media ms prolongada (p. ej., cefuroxima). Es necesario ajustar las dosis en personas con deterioro renal.

Usos clnicosDebido a su actividad contra H. influenzae y M. catarrhalis, productores de lactamasa , en ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima axetil para el tratamiento de sinusitis y otitis media en pacientes que no responden a medicamentos ms establecidos. En virtud de la actividad de la cefoxitina contra B. fragilis, puede suministrarse para el tratamiento de infecciones anaerobias mixtas, por ejemplo, peritonitis y diverticulitis. Sin embargo, ya que muchos microorganismos B. fragilis y gramnegativos entricos son resistentes a estos frmacos, en infecciones

intraabdominales que ponen en peligro la vida es preferible usar medicamentos alternativos. Por su actividad moderada a intensa contra B. fragilis, la cefoxitina es til para la profilaxis en casos de ciruga colorrectal, histerectoma vaginal o abdominal, as como apendicectoma.

3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones Actividad antimicrobianaLa mayor parte de estos medicamentos tiene actividad contra estafilococos (cepas no resistentes a meticilina), pero menor que las cefalosporinas de primera generacin. Sin embargo, la ceftazidima tiene actividad notablemente dbil contra S. aureus y neumococos. Si bien las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones no son activas contra enterococos, inhiben a casi todos los estreptococos. La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan la proteccin antineumoccica ms segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su proteccin ms amplia contra gramnegativos. Adems de los microorganismos que anulan a las dems cefalosporinas, siempre son activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, incluidas las cepas que producen lactamasas . La ceftazidima se distingue del resto de los frmacos de tercera generacin en que acta contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y las cepas de Pseudomonas distintas de la especie aeruginosa tienen sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generacin, en tanto que Listeria siempre es resistente. La actividad contra B. fragilis es variable. En contraste con los frmacos de tercera generacin, la cefepima (nica cefalosporina de cuarta generacin disponible en la actualidad) es activa contra Enterobacter y Citrobacter, tiene actividad comparable a la ceftazidima contra P. aeruginosa y es similar a la ceftriaxona contra grampositivos. La cefpodoxima proxetil, el cefdinir, el cefditoreno pivoxil, la cefixima y el ceftibuteno, son los nicos frmacos orales de este grupo; tienen mayor actividad que la cefuroxima axetil contra microorganismos gramnegativos (como Pseudomonas, Enterobacter, Morganella y S. marcescens), pero no tanta como las cefalosporinas de tercera generacin parenterales. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra Streptococcus pyogenes (estreptococos del grupo A). La cefpodoxima proxetil, el cefditoreno pivoxil y el cefdinir tienen actividad contra S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibuteno tiene escasa actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditoreno pivoxil y la cefpodoxima proxetil son activos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (los neumococos) sensibles a penicilina, pero el ceftibuteno posee actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en el tratamiento de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a penicilina. Al igual que otros integrantes de esta clase, dichos medicamentos no son eficaces contra enterococos ni Listeria monocytogenes.

Farmacocintica y administracinLos medicamentos intravenosos se distribuyen en el lquido extracelular y alcanzan concentraciones en lquido cefalorraqudeo mayores de las necesarias para inhibir a los patgenos sensibles. La vida media de estos frmacos es variable, lo que explica las diferencias en los intervalos de dosificacin (cuadro 30-6). La ceftriaxona se elimina en especial por excrecin biliar y no es necesario ajustar las dosis en individuos con insuficiencia renal. Los otros medicamentos se eliminan por va renal y en consecuencia es necesario ajustar las dosis en presencia de dicha enfermedad.

Usos clnicosDebido a su penetracin en el lquido cefalorraqudeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar cefalosporinas de tercera generacin intravenosas para el tratamiento de meningitis por neumococos, meningococos, H. influenzae y bacilos entricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad mayor con meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generacin con ampicilina o trimetoprim-sulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patgeno causal. Se ha utilizado ceftazidima para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los lmites superiores de la posologa recomendada, ya que las concentraciones de estos medicamentos en lquido cefalorraqudeo slo alcanzan 10 a 20% de los valores sricos. En sujetos neutropnicos febriles suelen administrarse en forma emprica ceftazidima o cefepima. Est indicada la ceftriaxona en gonorrea, chancroide y las formas ms graves de la enfermedad de Lyme. En virtud de su vida media prolongada y dosificacin una vez al da, la ceftriaxona es una opcin atractiva para el tratamiento parenteral de pacientes externos con infecciones por microorganismos sensibles.

La cefepima es til para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generacin, como Enterobacter y Citrobacter. Si bien este frmaco tiene mayor espectro de actividad que otros medicamentos de tercera generacin, un metaanlisis demostr que su uso aument la mortalidad por cualquier causa en comparacin con otros lactmicos . Aunque no se ha establecido con claridad el mecanismo de este incremento, se ha sugerido la presencia de neurotoxicidad y efectos farmacodinmicos inadecuados. Cefdinir, cefditoreno pivoxil y cefpodoxima proxetil son los mejores medicamentos orales de tercera generacin para neumococos y S. aureus. Hasta abril de 2008 la cefexima slo estaba disponible en suspensin oral, pero desde esa fecha puede adquirirse en comprimidos de 400 mg en el mercado estadounidense. La importancia de esta presentacin radica en que es el nico frmaco oral aprobado por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital y rectal no complicada.

4. Efectos secundarios de las cefalosporinas AlergiaLas cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas anafilaxia, fiebre, exantemas cutneos, nefritis y anemia hemoltica. La frecuencia de alergia cruzada a IgE entre cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Las personas con antecedente de anafilaxia con penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a una cefalosporina especfica pueden extenderse o no a toda esta clase de medicamentos.

ToxicidadLa ceftriaxona se ha vinculado con un sndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por precipitacin del medicamento cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administracin prolongada de 2 g/da o ms es un factor de riesgo para esta complicacin. Noel GJ et al. A randomized, double-blind trial comparing ceftobiprole medocaril with vancomycin plus ceftazidime for the treatment of patients with complicated skin and skinstructure infections. Clin Infect Dis. 2008 Mar 1;46(5):64755. [PMID: 18225981] Romano A et al. Cross-reactivity and tolerability of cephalosporins in patients with immediate hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2004 Jul 6;141(1):1622. [PMID: 15238366] Yahav D et al. Efficacy and safety of cefepime: a systemic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2007 May;7(5):33848. [PMID: 17448937]

OTROS FRMACOS LACTMICOS b MonobactmicosEstos medicamentos tienen un anillo lactmico monocclico; son resistentes a muchas lactamasas y tienen actividad contra microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no contra microorganismos grampositivos o anaerobios. El aztreonam es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra gramnegativos. Los usos clnicos de este frmaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generacin con cobertura ms amplia y mnima toxicidad. A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, la reactividad cruzada es restringida; en consecuencia, puede utilizarse en la mayora de los pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE.

CarbapenmicosEsta clase de medicamentos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibiticos lactmicos . El imipenem (primer medicamento de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los bacilos gramnegativos (incluido P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepcin de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus faecium, as como S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina. La vida media del imipenem es de 1 h. Es necesario ajustar las dosis en la insuficiencia renal. El meropenem es similar al imipenem en cuanto a espectro de actividad y farmacologa. Tiene menos probabilidades de causar convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo de este trastorno es bajo con este ltimo si se ajusta la dosis de manera apropiada en caso de insuficiencia renal. El meropenem se acompaa de menos nusea y vmito que el imipenem, una caracterstica importante cuando es necesario utilizar dosis altas, como en el tratamiento de infeccin por Pseudomonas en personas con

fibrosis qustica. La dosis habitual es de 1 a 2 g por va intravenosa cada 8 h. Es necesario ajustar las dosis en la insuficiencia renal. El ertapenem es similar al imipenem y el meropenem en relacin con su actividad contra microorganismos grampositivos aerobios y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Debido a su vida media prolongada (4 h) puede administrarse una vez al da. La dosis comn es de 1 g por va intravenosa cada 24 h; es necesario ajustarla en caso de insuficiencia renal. El doripenem tiene un espectro de actividad similar al de imipenem y meropenem, que incluye bacilos gramnegativos resistentes a mltiples frmacos y la mayor parte de los anaerobios. No tiene actividad contra S. aureus y E. faecium resistentes a meticilina. Los carbapenmicos no deben suministrarse con regularidad como tratamiento de primera lnea, a menos que el patgeno sea resistente a mltiples frmacos y se conozca su sensibilidad a estos medicamentos. En pacientes hospitalizados por tiempo prolongado con posible infeccin por microorganismo resistente a mltiples frmacos, es razonable el uso emprico de carbapenmicos. (No debe utilizarse ertapenem si los patgenos intrahospitalarios comunes son Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenmicos con rapidez. Al parecer, en pacientes neutropnicos febriles, el uso de imipenem o meropenem aislados es tan eficaz como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e infecciones plvicas, los carbapenmicos son tan eficaces como la teraputica combinada. Los efectos secundarios ms comunes del imipenem y el meropenem son nusea, vmito, diarrea, reacciones en el sitio de administracin y exantemas cutneos. Es ms comn observar convulsiones con el imipenem. Los individuos alrgicos a las penicilinas tambin pueden serlo a imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales sugeran reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas por IgE confirmadas ante penicilina, los datos ms recientes sugieren que es mucho menor. Doripenem (Doribax)-a new parenteral carbapenem. Med Letter Drugs Ther. 2008 Jan 28;50(1278):57. [PMID: 18219262] Edwards SJ et al. Systematic review comparing meropenem with imipenem plus cilastatin in the treatment of severe infection. Curr Med Res Opin. 2005 May;21(5):78594. [PMID: 15969878] Lipsky BA et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet. 2005 Nov 12;366(9498):1695703. [PMID: 16291062] Romano A et al. Brief Communication: Tolerability of meropenem in patients with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Ann Intern Med. 2007 Feb 20;146(4):2669. [PMID: 17310050]

ERITROMICINAS (MACRLIDOS)Los macrlidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo macrocclico de lactona al que se unen varios azcares.

Actividad antimicrobianaLas eritromicinas inhiben la sntesis de protenas por unin a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos. Por lo general son bacteriostticas y en ocasiones bactericidas en microorganismos grampositivos, incluidos casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad es mayor la tasa de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrlidos e informes recientes indican un incremento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. Los neumococos resistentes a eritromicina tambin lo son a las azalidas (azitromicina, claritromicina). Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter son sensibles.

Farmacocintica y administracinLos preparados para uso oral incluyen eritromicina base y las sales estearato, estolato y etilsuccinato. La excrecin principal de la eritromicina no es renal, de modo que no se requiere ajustar la dosis en la insuficiencia renal. Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de legionelosis.

Usos clnicosLos macrlidos son eficaces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes tiles en la farmacoterapia de afecciones estreptoccicas y neumoccicas en pacientes alrgicos a penicilina. La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la profilaxis de operaciones de colon. Cuando se administra en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son eficaces en ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro sugieren que los macrlidos tienen efecto directo en la funcin de los neutrfilos y la produccin de citocinas relacionadas con la inflamacin; por esta razn tambin se han evaluado sus efectos antiinflamatorios en enfermedades infecciosas. El beneficio antiinflamatorio mejor comprobado de los macrlidos es la prevencin de exacerbaciones de la fibrosis qustica. Estudios iniciales sugieren que los macrlidos reducen la incidencia de acontecimientos cardiacos en individuos con coronariopata. Se identific una posible relacin entre infeccin por Chlamydia y coronariopata, y se plante la hiptesis de que los macrlidos eran adecuados por su actividad contra este microorganismo; sin embargo, estudios ms recientes no encontraron este beneficio.

Efectos secundariosDespus de la administracin oral o intravenosa pueden aparecer nusea, vmito y diarrea. Las eritromicinas (en particular el estolato) suelen causar hepatitis colestsica aguda (fiebre, ictericia, deterioro de la funcin heptica), tal vez como reaccin de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva cuenta el medicamento. Con dosis grandes de eritromicina (4 g/da o ms) se observa deterioro auditivo reversible, en particular en pacientes con alteraciones de la funcin renal o heptica. Sin embargo, se ha publicado ototoxicidad con dosis altas de todos los frmacos. La eritromicina intravenosa prolonga en ocasiones el intervalo QT y origina taquicardias helicoidales, con mayor frecuencia en mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales, digoxina, teofilina y ciclosporina, por inhibicin del citocromo P450. Algunas publicaciones indican incremento en el riesgo de muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en sujetos que reciben de manera concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4. La estructura de las azalidas (azitromicina, claritromicina y otras) se relaciona en forma estrecha con la de los macrlidos. Su actividad es similar a la de eritromicina en casi todos los microorganismos y un poco mayor in vitro que la de esta ltima en H. influenzae (azitromicina . claritromicina . eritromicina). Tambin son activas contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Adems, estos medicamentos tienen actividad in vitro contra varios patgenos poco comunes, entre ellos micobacterias atpicas (Mycobacterium avium-intracellulare, M. chelonei, M. fortuitum, M. marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi. Las azalidas son ms estables en un medio cido que la eritromicina; se concentran dentro de las clulas y en los tejidos, y tienen vida media terminal prolongada, con concentraciones hsticas altas que persisten varios das (con la azitromicina). Se ha propuesto que los valores hsticos altos de claritromicina y azitromicina superan la gran incidencia de resistencia in vitro que se observa en los neumococos (30%), pero observaciones clnicas indican que la resistencia publicada puede traducirse en fracasos clnicos. Azitromicina y claritromicina estn aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptoccicas, infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crnica. Debido a su vida media prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes externos con azitromicina se administra una dosis al da por cinco das (500 mg el primer da y 250 mg los das 2 a 5). La claritromicina suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por va oral, dos veces al da, aunque est aprobada una formulacin de liberacin extendida que se prescribe en dosis nica diaria de 1 000 mg para la sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crnica. Las azalidas son ms costosas que la eritromicina; sin embargo, por su dosificacin menos frecuente y mejor tolerancia son preferibles en ciertos pacientes. Asimismo, la azitromicina est aprobada para el tratamiento de infecciones genitales por clamidias en dosis nica de 1 g; si bien es ms cara que el rgimen farmacolgico o con doxiciclina durante siete das (cuadro 42-1), la necesidad de tratamiento supervisado en forma adecuada determina que en muchos sujetos sea preferible. La azitromicina tambin puede utilizarse para el tratamiento con dosis nica (1 g) de chancroide, y esta dosis es tan eficaz en la uretritis no gonoccica en varones y la sfilis en incubacin, como la administracin de doxiciclina durante siete das. Si bien en la farmacoterapia de gonorrea se emplea una dosis de 2 g de azitromicina, su eficacia es menor que la obtenida con

ceftriaxona. Ms an, con esta dosis se incrementa la incidencia de efectos secundarios del tracto gastrointestinal superior. La dosis nica de azitromicina (20 mg/kg, dosis mxima de 1 g) es eficaz en el tratamiento del tracoma y disminuye la prevalencia de esta enfermedad en reas endmicas. La dosis de 1 g de azitromicina tambin es eficaz contra el clera grave. El espectro de cobertura de los macrlidos (en particular su amplitud atpica) proviene de su actividad en casos leves a moderados de neumona adquirida en la comunidad; empero, las cepas resistentes a penicilina tambin suelen serlo a estos medicamentos. En pacientes positivos a VIH son eficaces las dosis semanales de 1 200 mg de azitromicina para prevenir infecciones por el complejo Mycobacterium avium. En sujetos no infectados por VIH son casi siempre tiles las dosis de 500 mg/da para infecciones por M. avium. Este antibitico puede considerarse para el tratamiento de la disentera por Shigella y Campylobacter resistentes a mltiples frmacos. La azitromicina (500 mg semanales) es tan eficaz como la penicilina benzatnica en la profilaxis de infecciones de vas respiratorias superiores en reclutas militares, y es adecuada en dosis de 250 mg al da para la profilaxis de paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a mltiples frmacos). Se ha utilizado claritromicina para la farmacoterapia de infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros frmacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al da) o tres veces a la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al da por seis meses), combinada con otros frmacos, es eficaz en la teraputica de infecciones diseminadas por M. chelonei. Este antibitico tambin suele suministrarse en regmenes combinados para el tratamiento de infecciones por H. pylori. Se han obtenido tasas de curacin mayores a 80 a 90% cuando se administra claritromicina con omeprazol y amoxicilina. El uso indiscriminado de macrlidos ha provocado el aumento de la resistencia bacteriana. Un estudio prospectivo aleatorio de voluntarios sanos que

Cuadro 42-1. Costos aproximados de los antimicrobianos Costo por unidad (en dlares EUA)2 $19.20/1 g $19.20/1 g $7.80/0.5 g $16.75/2 g $17.82/3 g (IV) $34.96/1 g $405.25 $1.75/1 g (IV) $20.33/1 g $10.80/1 g $12.60/1 g $6.98/1 g $23.90/1.5 g $28.80/0.4 g $4.61/0.6 g $222.80/500 mg $33.26/0.2 g $31.56/0.4 g Costo diario del tratamiento (en dlares EUA)3 $19.20 $38.40 $15.60 $67.00 $53.46 $139.84 $405.25 $5.25 $60.99 $32.40 $37.80 $6.98 $71.70 $57.60 $18.44 $222.80 $31.56-33.26 $197.80 $98.90-131.91 $128.28

Frmaco Aciclovir Aciclovir Amikacina Ampicilina Ampicilina ms sulbactam Aztreonam Caspofungina Cefazolina Cefepima Cefoxitina Ceftazidima Ceftriaxona Cefuroxima Ciprofloxacina Clindamicina Daptomicina Fluconazol Foscarnet Ganciclovir

Dosis diaria1 15 mg/kg (herpes mucocutneo) 30 mg/kg (herpes del SNC) 15 mg/kg 100 mg/kg 3 g c/8 h 50 mg/kg 50 mg 50 mg/kg 500 mg/kg 80 mg/kg 50 mg/kg 30 mg/kg 60 mg/kg 0.8 mg 2 400 mg 4 mg/kg 0.2-0.4 g

PREPARACIONES INTRAVENOSAS

180 mg/kg (induccin) $98.90 (24 mg/ml 90-120 mg/kg (mantenimiento) 250 ml = 6 000 mg) 10 mg/kg $64.14/0.5 g

Frmaco Gentamicina Imipenem Meropenem Metronidazol Micafungina Nafcilina Penicilina Piperacilina Piperacilinatazobactam Ticarcilina Ticarcilina-cido clavulnico potsico Tigeciclina Tobramicina Trimetoprimsulfametoxazol Vancomicina Voriconazol Aciclovir Aciclovir

Dosis diaria1 5 mg/kg 50 mg/kg 500 mg/kg 1 500 mg 150 mg 100 mg/kg 12 millones de unidades 250 mg/kg 3.75 g c/6 a 8 h 250 mg/kg 3.1 g c/6 h

Costo por unidad (en dlares EUA)2 $0.86/80 mg $41.26/0.5 g $36.85/0.5 g $3.00/0.5 g $112.20/50 mg $22.00/2 g $9.58/1 milln de unidades $12.53/3 g $19.69/3.375 g $4.12/1 g $16.00/3.1 mg

Costo diario del tratamiento (en dlares EUA)3 $2.58 $165.04 $110.55147.40 $9.00 $336.60 $88.00 $114.96 $62.65 $78.76 $61.80 $64.00

50 mg c/12 h 5 mg/kg 15 mg/kg TMP 20-30 mg/kg 200 mg c/12 h 1 000 mg (tratamiento del herpes) 800 mg tres veces al da (supresin de herpes en paciente inmunocomprometido) 20-30 mg/kg 20-30 mg/kg

$60.62/50 mg $4.24/80 mg $10.98 (0.48 g TMP en 30 ml) $8.71/11 g $121.63/200 mg $0.97/0.2 g $4.20/0.8 g

$121.24 $16.96 $21.96 $17.42 $243.26 $4.85 $12.60

PREPARACIONES ORALES

Amoxicilina Ampicilina

$0.43/0.5 g $0.40/0.5 g $3.80/0.5 g

$1.29 $1.60 $7.60

30 mg/kg Amoxicilina, 0.5 g, ms cido clavulnico, 0.125 g Azitromicina 500 mg como dosis de impregnacin, luego 250 mg/da por cuatro das 1 g como dosis nica para infeccin por C. trachomatis 2030 mg/kg 400 mg dos veces al da 400 mg 15 mg/kg 0.5 g dos veces al da 30 mg/kg

$7.80/0.25 g

$15.60 para impregnacin, luego 7.80 $24.15/paquete de 1 g $11.70 $12.48 $12.82 $17.80 $16.00 $9.00

Azitromicina Cefaclor Cefditoreno Cefpodoxima, proxetilo de Cefprozilo (0.5 g) Cefuroxima (0.5 g) Cefalexina (0.5 g)

$24.15/paquete de 1 g $3.90/0.5 g $3.12/200 mg $6.41/0.2 g $8.90/0.5 g $8.00/0.5 g $2.25/0.5 g

Frmaco Ciprofloxacina (0.5 g) Ciprofloxacina (0.75 g) Claritromicina (0.25 o 0.5 g) Clindamicina (0.3 g) Doxiciclina (0.1 g) Eritromicina (0.5 g)

Dosis diaria1 0.5-0.75 dos veces al da

Costo por unidad (en dlares EUA)2 $5.40/0.5 g $5.63/0.75 g

Costo diario del tratamiento (en dlares EUA)3 $10.80 $11.26 $9.04 $9.60 $2.70 $0.81 $30.42 $8.80 $14.40 $247.80 $25.82 $17.3634.72 $3.166.32 $11.72 $18.80 $2.19 $12.84 $12.00 $1.52 $11.52 $0.40 $2.16 $19.80-39.60 $153.76 $58.02 $82.66

250-500 mg dos veces al da 15 mg/kg 3 mg/kg 30 mg/kg

$4.52/0.5 g $1.20/150 mg $1.35/0.1 g $0.27/0.5 g $10.14/0.5 g $8.80/0.1 g $14.40/0.2 g $12.39/0.5 g $25.82/320 mg $8.68/0.1 g $3.16/0.2 g $11.72/0.5 g $4.70/0.2 g $0.73/0.5 g $12.84/0.4 g $6.00/0.4 g $0.38/0.5 g $5.76/400 mg $0.10/0.5 g $1.08/160 mg TMP y 800 mg SMZ $6.60/0.5 g $38.44/450 mg $19.34/125 mg $41.33/200 mg

Famciclovir (0.5 g) 500 mg tres veces al da Fluconazol (0.1 g) 0.1-0.2 g al da Fluconazol (0.2 g) Flucitosina (0.5 g) 150 mg/kg Gemifloxacina (0.32 g) Ketoconazol (0.2 g) Levofloxacina (0.5 g) Loracarbef (0.4 mg) Metronidazol (0.5 g) Moxifloxacina (0.4 g) Penicilina VK (0.5 g) Telitromicina Trimetoprimsulfametoxazol Valganciclovir 450 mg Vancomicina Voriconazol1Dosis 2Precio

320 mg

Itraconazol (0.1 g) 200-400 mg 0.2-0.4 g 0.5 g al da 800 mg 20 mg/kg 400 mg

Ofloxacina (0.4 g) 400 mg dos veces al da 30 mg/kg 800 mg 5 mg/kg TMP

Tetraciclina (0.5 g) 30 mg/kg

Valaciclovir (0.5 g) 0.5-1 g tres veces al da 0.9 g dos veces al da 125 mg tres veces al da 200 mg dos veces al da

basada en un individuo de 70 kg con funcin renal normal.

promedio aproximado al mayoreo para farmacuticos (para genrico AB cuando est disponible) por la cantidad mencionada. Fuente: Red Book Update, Vol. 27, No. 5, mayo 2008. Es posible que el precio promedio al mayoreo no represente con exactitud el costo para la farmacia por las amplias variaciones contractuales entre las instituciones.

3El

costo diario para los antibiticos intravenosos incluye slo el costo de adquisicin y no los costos de preparacin y administracin.

recibieron tratamiento con azitromicina o claritromicina demostr la rpida proliferacin de estreptococos resistentes a macrlidos, los cuales persisten hasta seis meses despus del tratamiento. Ms an, se estableci que la claritromicina (pero no la azitromicina) tambin incrementa la proporcin del fenotipo resistente a macrlidos, lincosamidas y estreptogramina B (MLS). Los efectos secundarios de estos medicamentos son similares a los de la eritromicina, pero con las azalidas son menos frecuentes las molestias gastrointestinales superiores, que son el principal efecto secundario. Se han notificado aumentos de enzimas hepticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de interacciones farmacolgicas o en todo caso slo son mnimas. Grayston JT et al. ACES Investigators. Azithromycin for the secondary prevention of coronary events. N Engl J Med. 2005 Apr 21;352(16):163745. [PMID: 15843666] Malhotra-Kumar S et al. Effect of azithromycin and clarithromycin therapy on pharyngeal carriage of macrolide-resistant streptococci in healthy volunteers: a randomised, doubleblind, placebo-controlled study. Lancet. 2007 Feb 10;369(9560):48290. [PMID: 17292768] Vanderkooi OG et al. Toronto Invasive Bacterial Disease Network. Predicting macrolide resistance in invasive pneumococcal infections. Clin Infect Dis. 2005 May 1;40(9):128897. [PMID: 15825031]

CETLIDOSLa telitromicina (el nico cetlido disponible) tiene estructura similar a los macrlidos, pero su espectro de actividad es ms amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la penicilina y los macrlidos, y es igual de eficaz que la azitromicina contra patgenos atpicos y H. influenzae. La dosis es de 800 mg al da por va oral y no es necesario el ajuste en caso de insuficiencia renal o heptica. Cuando se aprob la telitromicina, su toxicidad en el tracto gastrointestinal superior y los trastornos visuales (ms frecuentes en mujeres que en varones) eran los efectos secundarios ms comunes; sin embargo, en fecha reciente se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que deriv en trasplante de hgado y muerte. La telitromicina tambin exacerba la miastenia grave. La inhibicin del citocromo P450 por esta telitromicina se aproxima a la inducida por eritromicina, y deben esperarse incrementos en los niveles sricos de warfarina y otros frmacos cuando se administran de manera simultnea. La hepatotoxicidad grave de este medicamento limita de modo importante su empleo en el tratamiento ambulatorio de vas respiratorias. Adems, carece de indicacin manifiesta. Clay KD et al. Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med. 2006 Mar 21;144(6):41520. [PMID: 16481451] Ross DB. The FDA and the case of Ketek. N Engl J Med. 2007 Apr 19;356(16):16014. [PMID: 17442902]

TETRACICLINASLas tetraciclinas son un grupo grande de medicamentos con estructuras qumicas, actividad antimicrobiana y propiedades farmacolgicas bsicas comunes.

Actividad antimicrobianaLas tetraciclinas inhiben la sntesis de protenas y son bacteriostticas para muchas bacterias grampositivas y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias, Chlamydia, espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumoccica se aproxima a la de los macrlidos; casi todas inhiben a H. influenzae. Las tetraciclinas tambin tienen actividad moderada contra algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y la minociclina pueden emplearse adems para el tratamiento de infecciones estafiloccicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes a meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas en relacin con los estafilococos. Las tetraciclinas no son eficaces en la farmacoterapia de infecciones aerobias por gramnegativos.

Farmacocintica y administracinLa biodisponibilidad oral vara de acuerdo con el medicamento. La absorcin se atena por productos lcteos, geles de hidrxido de aluminio (anticidos) y quelacin con cationes divalentes, por ejemplo, Ca21 o Fe21. La quelacin es menos problemtica con la doxiciclina y la minociclina en comparacin con la tetraciclina. En consecuencia, es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes o

despus de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o ms). La liposolubilidad de estas dos ltimas explica su penetracin en lquido cefalorraqudeo, prstata, lgrimas y saliva. Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hgado y se excretan por la bilis. No es necesario ajustar las dosis de doxiciclina en la insuficiencia renal; en contraste, deben evitarse otras tetraciclinas o administrarse en dosis reducidas. Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicacin parenteral en dosis similares a las orales, para sujetos incapaces de consumir medicamentos orales.

Usos clnicosLas tetraciclinas son los medicamentos de eleccin en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisin sexual en que Chlamydia pueda desempear algn papel (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis) deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 das. La enfermedad inflamatoria plvica suele tratarse con doxiciclina y cefoxitina o cefotetn. Tambin responden a la doxiciclina otras infecciones por clamidias (psitacosis, linfogranuloma venreo, tracoma) e infecciones de transmisin sexual (granuloma inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acn, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme, fiebre recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), clera, neumona micoplsmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo e infecciones por M. marinum y especies de Pasteurella (de manera caracterstica despus de mordeduras de animales), as como profilaxis del paludismo (incluido P. falciparum resistente a mltiples frmacos). Se han empleado asimismo en combinacin con otros frmacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y lceras recurrentes por H. pylori. Debido a la actividad casi siempre adecuada de la doxiciclina contra neumococos, H. influenzae y microorganismos Chlamydia, Legionella y Mycoplasma, debe ponderarse como posible tratamiento emprico de neumonas leves a moderadas en pacientes externos. Las tetraciclinas se consideran cada vez ms como una alternativa para el tratamiento de infecciones de piel y tejidos blandos que se originan en la comunidad, por la presencia de S. aureus resistente a meticilina. La minociclina y la doxiciclina son mejores que la tetraciclina para tratar dicho microorganismo. La minociclina tiene la misma eficacia que la doxiciclina en la teraputica de uretritis y cervicitis no gonoccicas.

Efectos secundarios A. ALERGIARara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas cutneos.

B. EFECTOS SECUNDARIOS GASTROINTESTINALESSon comunes diarrea, nusea y anorexia. Debe evitarse la administracin de tetraciclinas (en particular doxiciclina y minociclina) al acostarse, debido al riesgo de erosin esofgica.

C. HUESOS Y DIENTESLas tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan fluorescencia, cambios de coloracin, displasia del esmalte, deformacin o inhibicin del crecimiento. Por consiguiente, no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas, madres lactantes o nios menores de 8 aos de edad.

D. DAO HEPTICOLas tetraciclinas pueden deteriorar la funcin heptica e incluso causar necrosis del hgado, sobre todo en casos de hepatopata preexistente.

E. EFECTOS RENALESLa demeclociclina puede ocasionar diabetes inspida nefrgena y se ha utilizado para el tratamiento de la secrecin inapropiada de hormona antidiurtica. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden aumentar los niveles de nitrgeno ureico sanguneo (BUN) debido a su actividad antianablica.

F. OTROSLas tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilizacin, en particular en personas de tez clara. La minociclina provoca reacciones vestibulares (mareo, vrtigo, nusea, vmito) en 35 a 70% de los pacientes despus de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado, asimismo, como causa de neumonitis por hipersensibilidad.

GLICILCICLINASLa tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de infecciones nosocomiales. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa contra bacilos gramnegativos aerobios resistentes a mltiples frmacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter. Sin embargo, carece de actividad (o tiene muy poca) contra especies de Pseudomonas, y slo ejerce accin limitada contra especies de Proteus. En contraste, posee actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se administra por va intravenosa con dosis de carga de 100 mg y 50 mg de sostn cada 12 h. La tigeciclina se distribuye en los compartimientos profundos, con volumen de distribucin elevado y niveles sricos bajos; si se consideran los bajos niveles sricos alcanzables, debe usarse con cuidado en personas con bacteriemia. Este compuesto se elimina sobre todo por va biliar y excrecin fecal, con vida media de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada 12 h en pacientes con hepatopata C en la clasificacin de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaa de acciones indeseables similares a las de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios gastrointestinales superiores. Si bien se aprob para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e intraabdominales, es probable que en el futuro tenga una funcin en el tratamiento de ciertos patgenos gramnegativos resistentes, incluidos los productores de lactamasa de amplio espectro (ESBL). Frampton JE et al. Tigecycline. Drugs. 2005;65(18):262335. [PMID: 16392879] Ruhe JJ et al. Tetracyclines as an oral treatment option for patients with community onset skin and soft tissue infections caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2007 Sep;51(9):3298303. [PMID: 17576834] Slover CM et al. Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial. Ann Pharmacother. 2007 June;41(6):96572. [PMID: 17519296] Stein GE et al. Tigecycline: a critical analysis. Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):51824. [PMID: 16838243]

CLORANFENICOL Actividad antimicrobianaEl cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias. Se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la sntesis de protenas. Si bien es activo contra S. pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la disponibilidad de medicamentos alternativos.

Farmacocintica y administracinEl cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el lquido cefalorraqudeo; se metaboliza en el hgado y menos de 10% se excreta por la orina sin modificar. En consecuencia, no se requieren ajustes posolgicos en la insuficiencia renal. Este medicamento puede acumularse en individuos con hepatopata y es necesario vigilar sus concentraciones.

Usos clnicosEl cloranfenicol es una alternativa ocasional a tratamientos ms estandarizados de: a) infecciones meningoccicas por H. influenzae o neumoccicas del sistema nervioso central; b) infecciones anaerobias o mixtas del SNC, como absceso cerebral, y c) en infecciones por rickettsias en sustitucin de las tetraciclinas, sobre todo en mujeres embarazadas en quienes est contraindicado este ltimo frmaco.

Efectos secundariosEn dosis mayores de 50 mg/kg/da el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la maduracin de eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. En contraste, tambin se vincula con anemia aplsica irreversible en 1:40 000 a 1:25 000 cursos teraputicos.

AMINOGLUCSIDOSLos aminoglucsidos son un grupo de bactericidas que comparten caractersticas qumicas, antimicrobianas, farmacolgicas y txicas. En la actualidad, este grupo incluye estreptomicina, neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos estos frmacos inhiben la sntesis bacteriana de protenas porque suprimen la funcin de la subunidad 30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) deficiencia del receptor ribosmico (mutante cromosmica); 2) destruccin enzimtica del medicamento (resistencia transmisible notoria desde el punto de vista clnico con mediacin de plsmidos) por acetilacin, fosforilacin o adenilacin, o 3) falta de permeabilidad a la molcula del frmaco o de su transporte activo a travs de membranas celulares. La resistencia puede ser cromosmica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucsidos) o mediada por plsmidos (como en las bacterias entricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a los aminoglucsidos porque el transporte a travs de la membrana celular es un proceso dependiente de oxgeno que requiere energa. Todos los aminoglucsidos pueden ser ototxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotxicos, aunque en diferentes grados. Todos se acumulan en la insuficiencia renal; en consecuencia, en individuos con disfuncin renal es necesario ajustar las dosis (vase el cuadro 30-7). Debido a su gran toxicidad y a la disponibilidad de frmacos menos txicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenmicos, combinaciones de inhibidores de lactamasa ), en los ltimos aos se han utilizado los aminoglucsidos con menos frecuencia. Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos gramnegativos resistentes sensibles slo a los aminoglucsidos o en dosis bajas combinados con frmacos lactmicos o vancomicina por su efecto sinrgico (p. ej., enterococos, Streptococcus viridans resistente a penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infeccin de vlvulas prostticas por S. aureus y S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucsidos muestran actividad contra muchas bacterias grampositivas, nunca deben emplearse solos para el tratamiento de infecciones por estos microorganismos, ya que la experiencia clnica al respecto es mnima y se dispone de alternativas menos txicas. Los aminoglucsidos son inferiores a los lactmicos para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas.

Propiedades generales de los aminoglucsidosDebido a la similitud de los aminoglucsidos, sus propiedades se resumen de forma sinptica.

A. ABSORCIN, DISTRIBUCIN, METABOLISMO Y EXCRECINLos aminoglucsidos no se absorben en el tubo digestivo. Despus de su inyeccin parenteral, tienen difusin limitada en ojos, prstata, bilis, sistema nervioso central y lquido cefalorraqudeo. Su vida media srica es de 2 a 3 h en personas con funcin renal normal. Se excretan casi por completo por filtracin glomerular y se eliminan con eficacia por hemodilisis o hemofiltracin continua.

B. DOSIS Y EFECTO DEL DETERIORO DE LA FUNCIN RENALEn individuos con funcin renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de amikacina es de 15 mg/kg/da en dosis diaria nica; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina es de 5 mg/kg por inyeccin una vez al da. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina es tan eficaz (y no ms nefrotxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h. Cuando se administran dosis diarias nicas no se requieren valores mximos. Es posible que en pacientes con composicin corporal y funcin renal normales que reciben dosis diarias nicas no se detecten las concentraciones mnimas de aminoglucsidos. Algunos clnicos recomiendan vigilar los valores sricos 12 a 18 h despus de la dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en enfermos con valores altos de aminoglucsidos; otros sugieren conservar el intervalo posolgico pero disminuir la dosis. En sujetos con insuficiencia renal, sobrecarga de volumen u obesidad se observa alteracin de la depuracin o el volumen de distribucin de antibiticos. En enfermos con funcin renal o composicin corporal anormales no se recomiendan dosis diarias nicas y se sugiere vigilar las concentraciones de aminoglucsidos para guiar la dosificacin. Con dosis ms regulares son aconsejables valores mximos mayores de 6 g/ml en el tratamiento de infecciones graves por gramnegativos, incluida la neumona. Los valores mnimos superiores a 2 g/ml se han acompaado de incidencia mayor de nefrotoxicidad. En sujetos cuya composicin corporal es normal deben seguirse los regmenes con dosis diarias nicas que se

indican en el cuadro 30-7. Se recomiendan dosis reducidas de gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinrgica con lactmicos o vancomicina en el tratamiento de infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enteroccica). Aunque se consideran sensibles de acuerdo con los estndares del Clinic and Laboratory Standards Institute, el tratamiento de cepas microbianas con MIC de 2 a 4 g/ml con aminoglucsidos conduce a tasas inaceptablemente bajas de buenos resultados. El incremento de las dosis de estos frmacos para mejorar las posibilidades de xito teraputico podra vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad.

C. EFECTOS SECUNDARIOSTodos los aminoglucsidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad es casi siempre irreversible y acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (dao coclear) y se observa primero con tonos de alta frecuencia o con dao vestibular que se manifiesta por vrtigo y ataxia. Al parecer, la amikacina tiene mayor toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. La nefrotoxicidad (ms comn que la ototoxicidad) se acompaa de valores sricos crecientes o depuracin reducida de creatinina; suele ser reversible y ocurre con frecuencia similar con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina. En dosis muy altas (por lo general relacionadas con irrigacin de un peritoneo inflamado) los aminoglucsidos pueden ser neurotxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo neuromuscular reversible que causa parlisis respiratoria.

1. EstreptomicinaLa dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/da (alrededor de 1 g/da) divididos en una o dos aplicaciones intramusculares. Tambin puede proporcionarse por va intravenosa, si se administra durante 30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios caractersticos de los aminoglucsidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quiz menor nefrotoxicidad en comparacin con la gentamicina. La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este frmaco slo tiene unas cuantas indicaciones especficas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus viridans (junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a valores altos de estreptomicina, o sea #2 000 g/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis activa cuando no es posible utilizar otros medicamentos menos txicos, y brucelosis aguda (en combinacin con tetraciclina).

2. Neomicina, kanamicina y paromomicinaEstos aminoglucsidos se relacionan en forma estrecha, y tienen actividad y resistencia cruzada completa similares. Se ha abandonado su uso sistmico por ototoxicidad y nefrotoxicidad. La neomicina (a menudo en combinacin con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos ungentos y cremas de venta libre. Si bien dicha combinacin farmacolgica tiene cobertura para los estafilococos, estreptococos y bacterias gramnegativas ms comunes, su eficacia en aplicacin tpica es dudosa. Como preparacin para una ciruga electiva de intestino se administra por va oral 1 g de neomicina cada 6 a 8 h durante uno a dos das (combinada con eritromicina, 1 g) para reducir la flora intestinal aerobia. La actividad de la neomicina contra anaerobios gramnegativos es insignificante. En la encefalopata heptica es posible suprimir las bacterias coliformes por periodos prolongados con la administracin oral de neomicina (1 g cada 6 a 8 h durante el consumo reducido de protenas) y disminuir as la produccin de amoniaco. Para esta indicacin se utiliza con mayor amplitud la lactulosa. La neomicina o la kanamicina puede precipitar reacciones alrgicas cuando se aplica en forma tpica en la piel o los ojos. La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe mal por va oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal asintomtica, y en dosis de 25 a 30 mg/kg/da divididos en tres tomas durante siete das para el tratamiento de giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al da tiene eficacia marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida.

3. AmikacinaLa amikacina es un derivado semisinttico de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entricas gramnegativas (incluidas muchas cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y Serratia). Con la inyeccin de 500 mg de amikacina cada 12 h (15 mg/kg/da) se obtienen valores sricos mximos de 10 a 30 g/ml. Adems del rgimen farmacolgico para infecciones importantes por gramnegativos, la amikacina suele incluirse con otros frmacos para el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum. Al igual que todos los aminoglucsidos, la amikacina es nefrotxica y ototxica (en particular para la porcin auditiva del octavo nervio). En individuos con insuficiencia renal es necesario vigilar las concentraciones.

4. GentamicinaCon dosis de 5 mg/kg/da de este aminoglucsido se alcanzan concentraciones sricas adecuadas para lograr un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos a menudo son resistentes; sin embargo, la adicin de gentamicina a frmacos que actan contra la pared bacteriana (como penicilina o vancomicina) se relaciona con mejor accin bactericida contra estos microorganismos.

Indicaciones, dosis y vas de administracinLa gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es de 5 mg/kg/da por va intravenosa una vez al da. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se combinan dosis sinrgicas ms bajas de gentamicina (3 mg/kg/da) con penicilina o ampicilina. En el tratamiento sinrgico de la endocarditis por S. viridans es tan eficaz una dosis diaria de 3 mg/kg como las dosis diarias divididas. En la insuficiencia renal debe ajustarse la dosis como ya se indic.

5. TobramicinaLa tobramicina es muy similar a la gentamicina en cuanto a actividad antibacteriana, toxicidad y propiedades farmacolgicas, y exhibe resistencia cruzada parcial. Puede ser eficaz contra algunas Pseudomonas resistentes a gentamicina, pero es menos efectiva que esta ltima cuando se utiliza en forma sinrgica con penicilina en la endocarditis por enterococos. La dosificacin es igual que la de gentamicina. La tobramicina tambin se administra en aerosol (300 mg dos veces al da) en individuos con fibrosis qustica; mejora la funcin pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con mnima seleccin de cepas resistentes. La netilmicina comparte muchas caractersticas con la gentamicina y la tobramicina y puede suministrarse en dosis similares. Es menos ototxica y nefrotxica que los otros aminoglucsidos. Drusano GL et al. Back to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis. 2007 Sep 15;45(6):75360. [PMID: 17712761]

POLIMIXINASLas polimixinas (colistina y polimixina B) son polipptidos bsicos que ejercen accin bactericida contra ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluido Pseudomonas. Debido a su distribucin hstica deficiente y toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistmico se limita a infecciones por microorganismos gramnegativos resistentes a mltiples frmacos que slo son sensibles a polimixinas. Se ha utilizado colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii y P. aeruginosa con resistencia mltiple. La colistina es ms eficaz que otros antibacterianos para el tratamiento de P. aeruginosa resistente a mltiples frmacos en pacientes con cncer. La experiencia ms reciente sugiere que este frmaco se acompaa de menor nefrotoxicidad y neurotoxicidad de la descrita con anterioridad. Es necesario ajustar las dosis en casos de insuficiencia renal. Hachem RY et al. Colistin is effective in treatment of infections caused by multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa in cancer patients. Antimicrob Agents Chemother. 2007 June;51(6):190511. [PMID: 17387153] Munoz-Price LS et al. Acinetobacter infection. N Engl J Med. 2008 Mar 20;358(12):127181. [PMID: 18354105]

Sarkar S et al. Resurgence of colistin use. Am J Health Syst Pharm. 2007 Dec 1;64(23):24626. [PMID: 18029951]

FRMACOS ANTITUBERCULOSOSEn el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales, ya que los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metablica y tienden a desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el surgimiento de esta ltima se instituye tratamiento farmacolgico combinado. Los medicamentos de primera lnea, que se emplean cada vez con mayor frecuencia en combinacin para el tratamiento de todas las tuberculosis, son isoniazida, etambutol, rifampicina y pirazinamida. Vase en el captulo 9 el anlisis de estos frmacos.

FRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSISLos frmacos que se mencionan a continuacin suelen considerarse slo en casos de resistencia farmacolgica (clnica o de laboratorio) a los medicamentos de primera lnea. La capreomicina se administra por va intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/da (dosis mxima, 1 g). Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es necesario utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe exceder 750 mg. La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de lepra y tiene actividad in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por va oral en dosis diaria nica de 100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. An no se establece su eficacia clnica en la farmacoterapia de tuberculosis. Los efectos secundarios comprenden nusea, vmito, dolor abdominal y decoloracin de la piel. La cicloserina es un bacteriosttico que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder de 1 g) por va oral. Se ha utilizado en regmenes farmacolgicos repetidos y en el tratamiento primario de M. tuberculosis muy resistente. Suele provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicticas. La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriosttica y se administra por va oral en dosis de 15 a 20 mg/kg (dosis mxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal con irritacin gstrica intensa. Las fluoroquinolonas (ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina) tienen actividad in vitro contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 g/ml. Se ha demostrado que estos medicamentos son eficaces en el tratamiento de la tuberculosis en sujetos que no pueden recibir isoniazida, rifampicina y pirazinamida; empero, en fecha reciente se describi el surgimiento rpido de resistencia. Las dosis incluyen ciprofloxacina, 750 mg por va oral dos veces al da; ofloxacina, 400 mg orales dos veces al da, y levofloxacina, 750 mg por va oral una vez al da. Jasmer RM et al. Clinical practice. Latent tuberculosis infection. N Engl J Med. 2002 Dec 5;347(23): 18606. [PMID: 12466511]

RIFAMICINASAdems de su utilidad como frmaco de primera lnea para el tratamiento de tuberculosis, la rifampina se emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa como monoterapia, se vincula con el rpido surgimiento de estafilococos resistentes. Sin embargo, su adicin a otros antiestafiloccicos de primera lnea mejora los resultados en el tratamiento de prtesis. La rifaximina (un derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en heces y tiene amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y personas $12 aos de edad para el tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces al da por tres das); no debe utilizarse cuando hay fiebre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas tienen de manera consistente una potente accin in vitro contra Clostridium difficile; algunos estudios pequeos sugieren que la rifamixina es til en este sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad recidivante. Otros posibles usos son profilaxis de la diarrea del viajero (200 mg/da) y tratamiento de la encefalopata heptica (400 mg dos veces al da). Se tolera bien y es segura. Las preocupaciones sobre la induccin de resistencia cruzada con rifampicina y rifabutina exigen vigilancia despus de su introduccin en el mercado.

Adachi JA et al. Rifaximin: a novel nonabsorbed rifamycin for gastrointestinal disorders. Clin Infect Dis. 2006 Feb 15;42(4):5417. [PMID: 16421799] Garey KW et al. Rifamycin Antibiotics for Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (June) (CE). Ann Pharmacother. 2008 Apr 22 [Epub ahead of print]. [PMID: 18430792] Perlroth J et al. Adjunctive use of rifampin for the treatment of Staphylococcus aureus infections: a systematic review of the literature. Arch Intern Med. 2008 Apr 28;168(8):80519. [PMID: 18443255]

SULFONAMIDAS Y FRMACOS ANTIFOLATO Actividad antimicrobianaLas sulfonamidas son anlogos estructurales del cido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este ltimo para bloquear su conversin en cido dihidroflico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA en la sntesis de folatos y pirimidinas. Las clulas animales y ciertos microorganismos resistentes (p. ej., enterococos) utilizan folato exgeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas. El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversin del cido dihidroflico en cido tetrahidroflico por bloqueo de la enzima reductasa de dihidrofolato. Estos frmacos suelen utilizarse en combinacin con otros medicamentos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar varias infecciones bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la reductasa de dihidrofolato en mamferos; desde el punto de vista clnico, esto slo es problemtico en el caso de la pirimetamina. Para no suprimir la mdula sea, este ltimo frmaco se administra en forma concurrente con cido folnico (leucovorina). Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infeccin bacteriana; cuando se combinan con otros frmacos, son tiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis. La combinacin de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque ha surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia, S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero no contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de Nocardia y S. aureus, y alrededor de 50% de S. epidermidis, M. catarrhalis, H. influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes y algunas micobacterias atpicas.

Farmacocintica y administracinEl trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera amplia en tejidos y lquidos, incluido el lquido cefalorraqudeo; alcanza niveles sricos similares con la administracin intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de dao renal significativo (depuracin de creatinina #50 ml/min).

Usos clnicosA continuacin se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas.

A. INFECCIN DE VAS URINARIASLas bacterias coliformes, que son la causa ms comn de infecciones de vas urinarias, se inhiben en forma moderada con las sulfonamidas, aunque ha surgido resistencia amplia de E. coli. Un curso teraputico corto (tres das) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia oral (160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol) administrado dos veces al da es eficaz para el tratamiento de infecciones de vas urinarias bajas en mujeres con sntomas de menos de una semana de duracin. Como el trimetoprim se concentra en la prstata, en la prostatitis aguda es eficaz administrar una tableta de doble potencia de trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al da por 14 a 21 das. En la prostatitis crnica est indicada la farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en cuenta la tendencia a la resistencia, suele dudarse del uso sistemtico de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento emprico de infecciones de vas urinarias. En reas en que la resistencia de E. coli es mayor de 10 a 20% deben utilizarse frmacos alternativos para la farmacoterapia emprica. En razn del nmero cada vez mayor de casos de S. aureus resistente a meticilina adquirido en la comunidad, se ha recomendado el

uso de trimetoprim-sulfametoxazol como medicamento de eleccin para el tratamiento de dicha bacteria. Informes clnicos y experimentales han demostrado tanto resultados positivos como negativos con el uso de esta combinacin. Es probable que los fracasos se relacionen con timidina exgena. A pesar de los resultados negativos, el uso de trimetoprim-sulfametoxazol es cada vez ms frecuente, y se espera que su papel en el tratamiento de S. aureus se esclarezca por medio de ensayos clnicos controlados.

B. INFECCIONES PARASITARIASEl trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz para la profilaxis y tratamiento de neumona por Pneumocystis e infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la teraputica de la neumona por Pneumocystis se administran 15 a 20 mg/kg/da de trimetoprim y 75 a 100 mg/kg/da de sulfametoxazol divididos en tres o cuatro dosis por va intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) durante tres semanas. La dosis profilctica es de 160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol todos los das o tres veces por semana. (Cuando se administra en forma diaria tambin es una profilaxis eficaz para la encefalitis toxoplsmica.) Se ha tratado con xito la infeccin por I. belli en presencia de sida con 160 mg de trimetoprim ms 800 mg de sulfametoxazol por va oral cuatro veces al da durante 10 das, seguidos de la administracin dos veces al da durante tres semanas. La ciclosporosis se trata con xito con 160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al da por siete a 10 das. Tambin se administra sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de toxoplasmosis.

C. OTRAS INFECCIONES BACTERIANASLas sulfonamidas son los frmacos de eleccin en infecciones por Nocardia. El trimetoprimsulfametoxazol se distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el lquido cefalorraqudeo y se ha utilizado para el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad se prefieren las cefalosporinas de tercera generacin. Si bien en ocasiones se utiliza para tratar infecciones de vas respiratorias en pacientes externos, el patrn creciente de resistencia de S. pneumoniae ha reducido su utilidad. El trimetoprim-sulfametoxazol tambin es eficaz en infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei (melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinacin con rifampicina para erradicar el estado de portador nasofarngeo de estafilococos; en la profilaxis de la enfermedad meningoccica cuando predominan cepas sensibles; para profilaxis antibacteriana en receptores de trasplantes de rganos o pacientes con enfermedad granulomatosa crnica; en el tratamiento de meningitis por L. monocytogenes, y tal vez en la teraputica de la granulomatosis de Wegener pulmonar.

D. LEPRASe utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (vase ms adelante).

Efectos secundariosSe observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteracin gastrointestinal menor) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta en 50% de los enfermos con VIH/sida (de manera predominante exantema, fiebre, neutropenia y trombocitopenia, con frecuencia lo bastante graves para suspender el tratamiento). Estos frmacos tienen efectos secundarios (consecutivos en parte a hipersensibilidad y en parte a toxicidad directa) de tal magnitud, que deben considerarse siempre que aparezcan sntomas o signos inexplicables en un paciente que tal vez los recibi.

A. EFECTOS SECUNDARIOS SISTMICOSSe han informado fiebre, exantemas cutneos, urticaria; nusea, vmito o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis asptica, dermatitis exfoliativa; depresin de la mdula sea, trombocitopenia, anemia hemoltica (en la deficiencia de G6PD) o aplsica, granulocitopenia, reacciones leucemioides; hepatitis, poliarteritis nodosa, vasculitis, sndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasiemia reversible, y muchos otros. En virtud del riesgo del sndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con exantema consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este medicamento. Los pacientes que informan reaccin alrgica a las sulfonamidas tienen riesgo mayor de alergia a la penicilina.

Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol suelen desensibilizarse. Se ha publicado una tasa de xito de 70% con la administracin de 0.004 mg de trimetoprim ms 0.02 mg de sulfametoxazol en suspensin oral y aumento de la dosis 10 veces cada hora hasta lograr una dosis final de 160 mg de trimetoprim ms 500 mg de sulfametoxazol.

B. ALTERACIONES DE VAS URINARIASLas sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podan precipitarse en la orina. Las sulfonamidas que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no se justifican las advertencias anteriores para forzar lquidos. Las sulfonamidas se han relacionado con nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazina en dosis altas estn predispuestos a la cristaluria. Proctor RA. Role of folate antagonists in the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Clin Infect Dis. 2008 Feb 15;46(4):58493. [PMID: 18197761]

SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRAVarios frmacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han empleado con eficacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las manifestaciones clnicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongacin del tratamiento durante varios aos. Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a dapsona, de tal manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina. La dapsona, 100 mg diarios, es eficaz para el tratamiento de neumona leve a moderada por Pneumocystis en presencia de sida, en combinacin con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/da divididos en cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o 100 mg dos o tres veces a la semana es eficaz en la infeccin por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg por semana, previene la encefalitis por Toxoplasma en individuos infectados con VIH.

Absorcin, metabolismo y excrecinTodas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los tejidos y tienden a retenerse en piel, msculo, hgado y riones. La piel leprosa contiene 10 veces ms medicamento que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se reabsorben en el intestino, con prolongacin consecuente de los valores sanguneos teraputicos. La excrecin urinaria es variable; el frmaco se observa en orina sobre todo conjugado con cido glucurnico.

Dosis y vas de administracinEn la seccin sobre lepra del captulo 33 se incluyen las recomendaciones.

Efectos secundariosLas sulfonas pueden ocasionar cualquiera de los efectos secundarios comentados en las sulfonamidas. Son comunes anorexia, nusea y vmito. Es posible que ocurran hemlisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento con dapsona es necesario determinar las concentraciones de G6PD. Cuando no se toleran las sulfonas pueden sustituirse con clofazimina.

MEDICAMENTOS ESPECIALIZADOS CONTRA BACTERIAS 1. BacitracinaEste polipptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad grave que implica su administracin sistmica, se ha limitado a la aplicacin tpica en lesiones superficiales, por lo general en combinacin con polimixina o neomicina.

2. MupirocinaLa mupirocina (antes conocida como cido seudomnico) es un antibitico natural producido por Pseudomonas fluorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos S. aureus sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero no enterococos). Su uso tpico es eficaz para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en la mayora de los pacientes

hasta por tres meses despus de su aplicacin en las narinas dos veces al da durante cinco das. Sin embargo, los microorganismos recurren (50% al final del primer ao), y cuando se utiliza mupirocina durante meses suelen surgir microorganismos resistentes. A pesar del empleo intrahospitalario mnimo de este frmaco, se han observado ndices importantes de resistencia en cepas de S. aureus resistentes a meticilina en pacientes quirrgicos trasladados a la unidad de cuidados intensivos. Estos hallazgos sugieren que el empleo de mupirocina es limitado. La aplicacin durante cinco das al mes hasta por un ao disminuye las colonias de estafilococos, lo que a su vez disminuye el riesgo de infecciones estafiloccicas recurrentes de la piel. Estudios recientes han demostrado la disminucin de infecciones pulmonares posoperatorias por estafilococos en sujetos con colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es ms eficaz que el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estafilococos en portadores nasales. El otro uso importante de la mupirocina es el tratamiento de imptigo; es til en la enfermedad leve.

3. ClindamicinaLa clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae, Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos ellos. Los neumococos o estafilococos con mecanismo de resistencia basado en eliminacin suelen tratarse con efectividad con clindamicina. No obstante, tambin son resistentes a clindamicina las cepas con resistencia a metilasa ribosmica (alrededor de 10% de las cepas). Son resistentes asimismo los enterococos y casi todos los patgenos S. epidermidis. Sin embargo, por ahora, la mayor parte de las cepas de S. aureus resistentes a meticilina adquiridas en la comunidad (caMRSA) son sensibles a la clindamicina. En los casos en que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los macrlidos, pero sensibilidad a clindamicina, se recomienda hacer una prueba microbiolgica adicional (prueba D) para confirmar la efectividad de este ltimo frmaco. Por lo general se administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por va oral cada 6 h. Se distribuye ampliamente en tejidos, pero no en el lquido cefalorraqudeo. Su excrecin principal no es renal. En la actualidad se recomienda la clindamicina como frmaco alternativo para la profilaxis de endocarditis despus de procedimientos orales en sujetos alrgicos a la amoxicilina. Puede suministrarse clindamicina, 300 mg por va oral dos veces al da por siete das, como alternativa al metronidazol para el tratamiento de vaginosis bacterianas. Asimismo, es eficaz la aplicacin tpica de una crema vaginal al 2% una o dos veces al da por siete das. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios, incluidos Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta 25% de las cepas Bacteroides son resistentes, de modo que en el tratamiento de infecciones anaerobias que ponen en peligro la vida por estos microorganismos deben considerarse otros medicamentos. Por lo regular la clindamicina se emplea en el tratamiento de infecciones menos graves en que los patgenos importantes son anaer