INTRODUZIONE ALLA FARMACOCINETICA

Farmaco a livello del sitodi somministrazione

Farmaco nel plasma

Farmaco nei tessuti

Metabolita

Farmaco e/o metabolita nelle urine, feci, bile

Effetto farmacologico

FARMACOCINETICA FARMACODINAMICA

Assorbimento

DistribuzioneMetabolizzazione

Eliminazione

Meccanismo d’azione

Diapositiva 1

MEMBRANA CELLULARE

gruppi idrofilici(teste ioniche e polari)

gruppi idrofobici(catene di acidi grassi)

FOSFOLIPIDI

PROTEINEantigenienzimirecettoritrasportatori

Diapositiva 2

Passaggio dei farmaci attraverso le membraneprocessi passivi

1. Filtrazione attraverso pori o canali

2. Diffusione passivaa. gradiente di concentrazioneb. coefficiente di ripartizione lipidi : acqua

Ioni

Farmaci ionizzati

Farmaci non ionizzati

Diapositiva 3

Diffusione di acidi e basi deboli

HA A-

BBH+

H+

BBH+

H+

HA A-

Acido debole

Base debole

Ionizzazione e pHa. acidi e basi forti - ionizzati a tutti i valori di pHb. acidi e basi deboli - ionizzati solo a certi valori di pH

(i farmaci sono solo acidi e basi deboli)c. i farmaci ionizzati non sono liposolubilid. la forma non ionizzata del farmaco diffondee. la percentuale di ionizzazione dipende dal pH

H+

H+

Diapositiva 4

[HA] [H+] + [A-]

Ionizzazione dei farmaci e pH

ACIDO

ION

IZZA

ZIO

NE

(%

)

ION

IZZA

ZIO

NE

(%

)

BASE

pKa

[H+] + [B] [BH+]

pH pH

pH [A-][HA]

[BH+][B] pH

Ka = costante di dissociazione degli acidipKa = - log KaEquazione di Henderson-Hasselbalch

[AH] [BH+]acido debole: pKa = pH + log ——— ; base debole: pKa = pH + log ———

[A-] [B]

pKa

Diapositiva 5

Passaggio dei farmaci attraverso trasportatori (carriers)di membrana

2. Trasporto attivoa. contro gradienteb. richiesta di energiac. selettività e saturabilità del carrier

1. Diffusione facilitataa. gradiente di concentrazioneb. selettività e saturabilità del carrier

Diapositiva 6

VIE DI SOMMINISTRAZIONE NATURALI

1. Orale

2. Sublinguale

3. Rettale

4. Inalatoria

5. Nasale

6. Transdermica

7. Topicaa. cuteb. mucose (congiuntiva, orecchio,

vagina, uretra)

Arteriaepatica

Venaepatica

Farmaco-coniugatoFarmaco

Venaporta

Fegato

Intestino

Dottobiliare

circolo enteroepatico

Diapositiva 7

VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI

1. Endovenosa (IV)

2. Intramuscolare (IM)

3. Sottocutanea (SC)

4. Intrarteriosa

5. Intratecale (spazio subaracnoideo)

6. Intracavitaria (cuore, articolazione, peritoneo)

Diapositiva 8

0

10

20

30

40

50

60

70

0 2 4 6 8 10

Con

cent

razi

one

plas

mat

ica

Tempo (ore)

Via endovenosa

Via orale

BIODISPONIBILITA’

(AUC) oraleBiodisponibilità = ————————— x 100

(AUC) endovenosa

“Frazione del farmaco somministrato che raggiunge la circolazione sanguigna corporea”

AUC

AUC

AUC = Area Under the Curve

Diapositiva 9

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI

Modello a due compartimentiModello ad un compartimento

Prima della somministrazione

Prima della somministrazione

Dopo la somministrazione

Immediatamente dopola somministrazione

Distribuzione all’equilibrio

“Processo attraverso il quale il farmaco diffonde dal sangue allo spazio intercellulare ed alle cellule dei tessuti.”

La fase iniziale della distribuzione di un farmaco somministrato endovenosa dipende da:

FLUSSO SANGUIGNO

Diapositiva 10

PERMEABILITA’ DEI CAPILLARI E LE BARRIERE FISIOLOGICHE

neurone

sangue

astrocita

Giunzione serrata

pericita

endotelio

Barriera ematoencefalica Barriera placentare

setto placentarestrato spugnoso

strato limitante

vasi materni

villo

vasiombelicalicordone

ombelicale

trofoblastoamnios

corionseno marginale

Diapositiva 11

LEGAME ALLE PROTEINE PLASMATICHE - DEPOSITI TISSUTALI

Tessuto adiposo

Tessuto muscolare Tessuto osseo

Farmaco legatoFarmaco libero

Diapositiva 12

VOLUME DI DISTRIBUZIONE

Volume apparente di distribuzione (Vd):rappresenta un ipotetico volume di acquacorporea in cui il farmaco presenta unaconcentrazione uguale a quella plasmatica.

Acqua totale dell’organismo

42 litriVolume

intracellulare

28 litri 14 litri

10 litri 4 litri

Volume extracellulare

Volumeinterstiziale Volume

plasmatico

Diapositiva 13

BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

Fase I Fase IIFARMACOOSSIDAZIONE

RIDUZIONEIDROLISI

PRODOTTI DICONIUGAZIONE

Il farmaco può risultareattivato, immodificatoo nella maggior partedei casi inattivo

Farmaco solita-mente inattivo

Alcuni farmaci subiscono direttamente il metabolismo di Fase II

Arteriaepatica

Venaepatica

Farmaco-coniugatoFarmaco

Venaporta

Fegato

Intestino

Dottobiliare

circolo enteroepatico

Effetto di primo passaggio( eliminazione presistemica)

Diapositiva 14

ESCREZIONE DEI FARMACI

ESCREZIONE RENALEVIE DI ELIMINAZIONE

FILTRAZIONE

SECREZIONE

RIASSORBIMENTOPASSIVO

ESCREZIONE

Drug

Drug

Drug

Drug

Drug

Drug

Glomerulo

Tubulo prossimale

Nef

rone

Principali:- rene- bile

Secondarie:- polmone- apparato gastrointestinale- saliva- latte materno- sudore- altre secrezioni

(nasali, bronchiali, lacrimale, genitali)

Tubulo distale

Diapositiva 15

PARAMETRI FARMACOCINETICI

emivite

Rangetossico

Rangeterapeutico

Steady state

dose

dosedose

Con

cent

razi

one

sier

ica

Con

cent

razi

one

sier

ica

Fase didistribuzione

Fase dieliminazione

t1/20,1

0,2

0,30,40,5

C0 = 1

0 1 2 3 4tempoIniezione rapida del farmaco

Ipotetica concentrazione del farmaco se la distribuzione fosse stata raggiunta istantaneamente

Emivita dei farmaci Steady state

Diapositiva 16