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Encuentro en Diabetes tipo 2 :Encuentro en Diabetes tipo 2 :
Dieta y ejercicio…sólo o con metforminaDieta y ejercicio…sólo o con metformina
Dra. Sara ArtolaC.S. Hereza A9 - Madrid
1Sevilla , 24 octubre 2008 Sevilla , 24 octubre 2008
METFORMINAMETFORMINA
• Base del tratamiento farmacológico– GPC– Evidencias
Incluso en ¿“prediabetes”?– Incluso en ¿ prediabetes ? • Eficacia y Seguridad• MTF e Insuf. Cardíaca• MTF e I Renal• MTF e I. Renal • Conclusiones
2S. Artola
Objetivos Control Glucémico
ADA ACE IDF
HbA1c
<6.0% (individual goal)
7 0%≤6.5% <6.5%
<7.0% (general goal)
Glucemia Preprandial90–130 mg/dL <110 mg/dL <110 mg/dL
Postprandial glucemia <180 mg/dL <140 mg/dL <145 mg/dL
ADA=American Diabetes Association; ACE=American College of Endocrinology; IDF=International Diabetes Federation
3
ADA=American Diabetes Association; ACE=American College of Endocrinology; IDF=International Diabetes FederationAdapted from American Diabetes Association. Diabetes Care. 2006; 29(suppl 1): S4–S42. International Diabetes Federation. Global Guideline for Type 2 Diabetes. Brussels: International Diabetes Federation; 2005. American Association of Clinical Endocrinologists, American College of Endocrinology. Endocr Pract. 2002; 8(suppl 1): 5–11.
S. Artola
HbA1c en los diferentes registros NHANESHbA1c en los diferentes registros NHANES
AÑO 1999-00: HbA1c <7% en 36 9%AÑO 1999 00: HbA1c <7% en 36,9%
AÑO 2003- 04: HbA1c < 7% en 56,8%
4D. Care 2008;31:81-6S. Artola
Resistencia al cambio de tratamiento
Años con HbA1c >7% Años con HbA1c >7%
5
4
5
4
5
4
2
3
2
3
2
4
3
2
1
2
1
2
1
*Incluidos los tratados con dieta y ejercicio, monoterapia con
0Tratamiento tradicional*
0Dieta y
ejercicioSulfonilureamonoterapia
Metforminamonoterapia
Terapia decombinación
con metforminaY sulfonilurea
0
ejercicio, monoterapia con sulfonilureas, monoterapia con metformina y sulfonilureas y metformina en combinación
Y sulfonilurea
5Brown JB y cols. Diabetes Care 2004; 27: 1535–1540.
S. Artola
Tiempo hasta la insulinización por insuficiente control con AOcontrol con AO.
El 50% se retrasa casi 5 años en el inicio de Insulinización
6Diabet. Med. 2007;24:1412-18S. Artola
Algoritmo de tratamiento ADA/EASD adaptadoEASD
European Association for the Study of Diabetes
Diagnóstico
Hb A1 ≥ 7%No
Intervención sobre estilo de vida + Metformina
Sí
Añadir insulina basalLo más efectivo
Hb A1c ≥ 7%a los 3 meses
No
Añadir glitazonaNo hipoglucemia
Sí
Añadir sulfonilureaL á b tLo más efectivo No hipoglucemiaLo más barato
Hb A1c ≥ 7% Hb A1c ≥ 7% Hb A1c ≥ 7%
Intensificar insulina
Hb A ≥ 7%
Añadir glitazona Añadir insulina basal Añadir sulfonilurea
Hb A1c ≥ 7% Hb A1c ≥ 7%
Añadir insulina basal o intensificar insulina
7Terapia insulínica intensiva + metformina +/- glitazona
Adaptado del Consenso ADA/EASD Diabetologia. 2006;49(8):1711-21Pedir Hb A1c cada 3 meses hasta <7%. Posteriormente cada 6 meses
S. Artola
Algoritmo de tratamiento de la DM2. GEDAPS 2008Disponible en http://www.redgedaps.org/images/recmateriales/algoritmos-gedaps-ADAEASD2006.pdf
M tf i
Mal controlDieta + ejercicio
Criterios mayores de Insulinización
• Hiperglucemia severa
Metformina1
Añadir
Mal control
Hiperglucemia severa• Cetosis• Pérdida de peso• Embarazo
Añadir Sulfonilurea
o glitazona2
o glinida o sitagliptinao i. α-glucosidasas
Mal control
Metformina1,3
+
Añadir tercer fármaco oral4
Mal control
+ insulina nocturna
Mal control
M l
Mal control
Insulina en monoterapia
(dos o más inyecciones)
Metformina1,2
+ insulina (dos o más inyecciones)
Mal control
E lí di i l i é i id
9
En línea discontinua otras alternativas terapéuticas a considerar1. Si está contraindicada o no se tolera considerar otros fármacos (habitualmente una SU)2. Evitar rosiglitazona en pacientes con cadiopatía isquémica, arteriopatía periférica o tratados con insulina3. Si el paciente toma dos o más fármacos orales mantener misma dosis de metformina y valorar suspender el resto.4. Habitualmente: metformina + SU + Glitazona
S. Artola
ALGORITMO GUIA MINISTERIO SANIDAD Y CONSUMO 2007.
3-6 meses
INTERVENCIÓN ESTILOS DE VIDA(Dieta y Ejercicio)
Monoterapia
METFORMINA
HbA1c ≥ 7%
Puede considerase una sulf onilurea en pacientes
sin sobrepeso(IMC< 25)
Doble terapia
HbA1c ≥ 7%
METFORMINA + SULFONILUREA
*
terapia
Rechazo a insulina
SU + MET + GLITAZ.
HbA1b ≥ 7%
INSULINA (NPH) NOCTURNA
*
Tto combinado:ADO + INSULINA
INSULINA (NPH) NOCTURNA+
METFORMINA ± SULFONILUREAS 5
HbA1c ≥ 7% *
(METFOR MINA ± SULFONILUREAS) + INTENSIFICAR TRATAMIENTO CON
INSULINAEN DOS O MAS DOSIS
1 Si intolerancia a Metformina, utilizar Sulfonilureas 2 Si intolerancia a Metformina, utilizar Glitazonas (preferentemente Pioglitazona)3 Si Sulfonilureas contraindicado o comidas irregulares, utilizar Glinidas (Repaglinida, Nateglinida)g , ( p g , g )
Si hipoglucemias nocturnas, insulina análoga lenta (Glargina o Detemir)5 Revisar la necesidad de continuar con sulfonilureas o de disminuir su dosis por el riesgo de hipoglucemias.La cifra de HbA1c ≥ 7 es orientativa. El objetivo debe individualizarse en función del riesgo cardiovascular, comorbilidad, esperanza de vida y preferencias de los pacientes
S. Artola
Prescripción de Metformina/Sulfonilureas (UK)Metformina/Sulfonilureas (UK)
12Donelly LA. Diabet Medic 2006;23:128-33
S. Artola
El estudio UKPDS demostró El estudio UKPDS demostró la pérdidala pérdida de de control glucémicocontrol glucémico con todos los medicamentos con todos los medicamentos
El estudio UKPDS demostró El estudio UKPDS demostró la pérdidala pérdida de de control glucémicocontrol glucémico con todos los medicamentos con todos los medicamentos
9
ggestudiadosestudiados
ggestudiadosestudiados
9
8
C(%
)
Convencional
7
A1C Glibenclamida
ClorpropamidaMetforminaI li
6límite superior de lo normal = 6,2%
InsulinaMetformina
06
2 4 6 8 10Años desde aleatorización
0Años desde aleatorización
UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854–865. S. Artola
Eficacia comparativa de los antidiabeticos orales sobre la HbA1cantidiabeticos orales sobre la HbA1c
14Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes Mellitus. Ann Intern Med. 2007;147:386-399.S. Artola
Evidencias de UKPDS para el manejo de la Diabetes tipo 2
• La metformina se consideró fármaco deprimera elección en pacientes consobrepeso por: (UKPDS34)
– Descenso del riesgo de eventos macrovasculares– Ausencia de ganancia de peso
• El mantenimiento del control glucémicorequerirá de la utilizacion de variosagentes combinados, con diferente
15
gmecanismo de acción. (UKPDS49)
S. Artola
UKPDS: Metformina reduce el riesgo de ECV i t di béti ti 2 ECV en pacientes diabéticos tipo 2 con
sobrepeso
SU o insulina MET
vs
0o
de IA
M v
cion
al (%
)
-10
en e
l rie
sgto
con
ven c -20
-30P = 0,11
Red
ucci
on e
trat
amie
n -30
-40 P = 0,01
R
-50
16UKPDS 34 Group. Lancet 1998; 352:854–865
(n = 324)
S. Artola
Metformina mejora el riesgo de Muerte e IM UKPDS: Subestudio en obesos
Convencional30% t lid d
Muertes relacionadas con la diabetes Convencional
Metformina
30
20
% mortalidadSulfonilureao insulina
con la diabetes
RR=42%P=0.017
Metformina10
0 RR=39%0 3 6 9 12 16
0
30% con Infarto de miocardio
30% con
Enfermedad microvascular
RR 39%P=0.01
20
% con eventos
20
% coeventos
RR=29%P=NS
10
0
10
0
P NS
17
00 3 6 9 12 150 3 6 9 12 15
Años Años
UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 854-65S. Artola
Cambio el pesoCambio el peso
Conventional (n=411) Insulin (n=409)Chlorpropamide (n=285)Glibenclamide (n=277)
Metformin (n=342)Weightchange(kg)
10
(kg)
5
0
−520 4 6 8 10
Metformin
Time from randomisation (years)20 4 6 8 10
UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865. S. Artola
METFORMINA no obesosMETFORMINA no-obesos
ObesosObesos
No-obesos
MTF es tan eficaz en DM2 sin sobrepeso como en obesos19
Diab. Care 2006,29:2361-64
MTF es tan eficaz en DM2 sin sobrepeso como en obesos
S. Artola
Elección de un ADO. Eficacia de los antidiabeticos orales.
C i ( t li id• Con pocas excepciones,(nateglinida e inhibidores de las alfaglucosidasas), los antidiabeticos orales son igualmente eficacesantidiabeticos orales son igualmente eficacesen la reducción de las concentraciones de glucosaglucosa
• La diferencia en los mecanismos de acción el• La diferencia en los mecanismos de acción, el perfil de efectos adversos y la acción sobre el riesgo cardiovascular pueden influir en lariesgo cardiovascular pueden influir en la elección del fármaco
21Oral Antihyperglycemic Therapy for Type 2 Diabetes. Scientific Review. Silvio E. Inzucchi. JAMA. 2002;287:360-372
S. Artola
Efectos Beneficiosos de la Metforminasobre el Sistema Cardiovascular
• Insulino-resistencia ↓ 15-30%• Triglicéridos ↓ 20%• Triglicéridos ↓ 20%• Colesterol ↓ 5-8%
Hi l i ↓ 50 70 /dl• Hiperglucemia ↓ 50-70 mg/dl• Peso ↓ o estable• Ovulación Mejora • Defectos de coagulación Mejoran• Efectos Vasculares Positivos
22Cusi & DeFronzo, Diabetes Reviews, 6: 89, 1998S. Artola
Cambios antes/después en pacientes tratados con metformina
23Saenz Calvo A. et al. Aten Prim 2005;36(4):183-93S. Artola
Resultados de HbA1c con Metformina frente a otros tratamientos
24
Saenz Calvo A. et al. Aten Prim 2005;36(4):183-93 S. Artola
Estudio dosisEstudio dosis--respuesta de respuesta de MetforminaMetforminaMetforminaMetformina
Reducción de HbA1c a las 14 semanaseducc ó de b c a as se a as
0 5
0
ebo
(%)
-0.9-1
-0,5
o a
plac
e
*0.9
-1.2
1 6-1,5
resp
ecto
*
*
-2
-1.7 -1.6-2
eren
cias
*
*
-2,5
Dife 500 1000 1500 2000 2500
Dosis diaria de Metformina (mg)
27
Garber A. J. y col. Am J Med. 1997; 103:491-497.
* p<0,001Con placebo, se empeoró en un 1,2% respecto a basal
S. Artola
Curva dosisCurva dosis--respuestarespuesta de M tf itf iMetforminaetformina
Curva de respuesta a la dosis de metformina que manifiesta reducciones de la
28
Curva de respuesta a la dosis de metformina que manifiesta reducciones de la HbA1c y efectos GI según la dosis
Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J of Med. 2000; 108(6A):15S-22S. S. Artola
Stages of Type 2 Diabetes Are Determined by Beta Cell Function
Insulin sensitizers Insulin sensitizers + insulin
secretogogues
Insulin sensitizers + Insulin
100
75
secretogogues
β-CellFunction
75
50Function(%)
PostprandialHyperglycemia
IGT Type 2Diabetes T 2
Type 2 DiabetesPhase III25
50
HyperglycemiaDiabetesPhase I Type 2
DiabetesPhase II
Phase III
0-12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14
Years From Diagnosis
29Lebovitz H, Diabetes Review 1999.
S. Artola
Intervenciones para prevenir la DM2Intervenciones para prevenir la DM2
30
Annals of Internal Medicine .20 Marzo 2007 .Vol 146 nº6Annals of Internal Medicine .20 Marzo 2007 .Vol 146 nº6 S. Artola
MTF e Insuf Renal/ICMTF e Insuf. Renal/IC
• USA contraindicado si Cr >1,5 mg/ml ( hombres) Cr>1,4 mg/ml ( mujeres)en IC III-IV (NYHA)
• Europa contraindicado si FG < 60 ml/min.si IC que requiere tto farmacológico
• Propuestas: Contraindicado si FG < 30 ml/min- Valorar riesgo/beneficio individualizado entre 30-40 ml/min.- Enseñar al paciente que debe suspenderla ante cualquier
situación que aguda que predispone a acidosis láctica32
situación que aguda que predispone a acidosis láctica
S. Artola
CONTRAINDICACIONES DE METFORMINAMETFORMINA
ContraindicacionesFG 60 l/ i•FG<60 ml/min
•Insuf. Cardíaca que requiere tto farmacológico •Acidosis metabólica aguda o crónicag•Insuficiencia hepática •Lactancia, cetoacidosis o alergia
P iPrecauciones• Edad >80 años ( determinar FG)• IAM• Ingesta excesiva de alcohol
Suspender temporalmente• Estudios Rx con contrastes yodado ( mismo dia)• Cirugía mayor (48 h . antes)• Situaciones agudas con riesgo de fallo renal : deshidratación
33
• Situaciones agudas con riesgo de fallo renal : deshidratación , diarrea , infección con riesgo de shock (neumonia , pielonefritis)
Tahrani AA et al . BMJ 2007;335:508-12. Mata M. Aten Primaria 2008;40(3):147-53 S. Artola
Metformina• Metformina (Dianben®, Metformina ®)• Ventajas
– Ideal para obesos. No aumento de peso o ligera reducciónAlta eficacia: ↓ HbA1c 1 5 2 puntos porcentuales– Alta eficacia: ↓ HbA1c 1,5-2 puntos porcentuales
– No genera Hipoglucemias; no efecto directo sobre cél. beta– Mejora perfil lipídico: ↓CT, LDL, TG, ↑HDL
• Inconvenientes–– ContraindicacionesContraindicaciones (Alcoholismo, Insuf.respirat., cardiaca (FE< 50%),
hepática o renal (F.T.: FG<60; NICE 2008: Cr>1,5 ó FG<30; bajar dosis si FG<45). (Acidosis Láctica:) (FDA retiró la contraindicación de I. cardiaca en 2007)
– Baja tolerancia: Diarrea (30%), gusto metálico. (“Titular dosis”)– Prurito, erupciones cutáneas, anemia macrocítica (déficit B12 (30%), folatos)
34
u to, e upc o es cutá eas, a e a ac oc t ca (dé c t (30%), o atos)– Suspender 48 h. antes de cirugía mayor o contrastes yodados.
S. Artola
ConclusionesConclusiones
• MTF produce cambios beneficiosos significativos en la glucosa y moderados g g yen peso ,lípidos ,TAS e insulinemia
• MTF presenta mayor beneficio en la glucemia que el placebo, la dieta o las TZD, y en el peso que las SU o la insulinaTZD, y en el peso que las SU o la insulina
35S. Artola
ConclusionesConclusiones
• El riesgo de acidosis láctica no es superior al de otros antidiabéticos
D b it l d MTF i• Debe evitarse el uso de MTF si – IRC severa FG<30 ml/min– IC grado III-IV NYHA
36S. Artola