3Digoksin

Maureen S. Boro dan Michael E. WInter

Digoksin adalah agen inotropik yang terutama digunakan untuk mengobati gagal jantung kongestif (congestive heart failure, CHF) dan fibrilasi atrial. Agen ini sebagian diabsorpsi dan setelah diabsorpsi, fraksi yang besar dibersihkan oleh ginjal. Dalam situasi perawatan akut, umumnya dosis muatan digoksin 1 mg/70 kg diberikan sebelum dosis umum pemeliharaan dimulai, yakni 0,125 hingga 0,25 mg/hari. Dosis muatan dan pemeliharaan digoksin ini diperoleh pada saat kadar targetnya bernilai 1 hingga 2 mcg/L dan dosis harian yang mungkin berkisar setengahnya akan lebih umum pada pasien dengan gagal jantung (lihat Konsentrasi Plasma Terapeutik pada Bab ini). Karena memiliki waktu paruh eliminasi yang panjang, digoksin diberikan sekali sehari. Penyesuaian dosis dapat menjadi penting untuk pasien yang mengalami perubahan dari terapi parenteral ke oral, atau sebaliknya; pasien dengan gagal ginjal, CHF, atau abnormalitas tiroid; atau pasien yang mengonsumsi amiodaron secara bersamaan.

KONSENTRASI PLASMA TERAPEUTIKWalaupun terdapat variasi yang sangat besar di antara pasien. konsentrasi plasma digoksin secara umum bernilai = 1 hingga 2 mcg/L (ng/mL) biasanya dianggap berada di dalam kisaran terapeutik. Data saat ini mengindikasikan bahwa kisaran terapeutik 0,5 hingga 0,9 mcg/L diindikasikan untuk pasien dengan CHF. Kisaran target yang lebih rendah ini didasarkan pada fakta bahwa kebanyakan pasien dengan disfungsi ventrikular kiri tidak menunjukkan manfaat terapeutik tambahan dari penggunaan konsentrasi digoksin yang lebih tinggi dan pasien tersebut memiliki risiko yang lebih besar terhadap toksisitas dengan konsentrasi digoksin > 1,2 mcg/L. Untuk pasien penderita fibrilasi atrial yang menggunakan digoksin, tujuan penggunaan digoksin ini adalah pengendalian lajunya. Pengendalian laju diperoleh melalui penghambatan nodus atrioventrikular (AV) dan mungkin membutuhkan konsentrasi digoksin yang lebih tinggi. Penggunaan farmakokinetika untuk menyesuaikan regimen dosis dapat mengurangi terjadinya toksisitas digoksin.

BIOAVAILABILITAS (F)Bioavailabilitas tablet digoksin berkisar dari 0,5 hingga lebih besar dari 0,9. Banyak klinisi menggunakan bioavailabilitas 0.7 hingga 0,8. Nilai bioavailabilitas rerata digunakan dalam teks ini sebagai suatu estimasi gambaran bioavailabilitas yang berkisar 0,8, dan kapus gelatin lunak digoksin tampaknya diabsorpsi dengan lengkap. Rute pemberian intravena (IV) juga diasumsikan memiliki bioavailabilitas 100%.

PARAMETER UTAMA: Digoksin Kisaran Terapeutik a

CHFNon CHF

0,5-0,9 mcg/L0,5-2 mcg/L untuk fibrilasi atrial dan pengendalian laju ventrikular

FTabletElixirKapus gelatin lunak

0,70,81

S 1Vb (L) (3,8) (Berat dalam kg) + (3,1) (CICr dalam mL/ menit)CIb (mL/menit)

Pasien tanpa CHF

Pasien dengan CHF

(0,8 mL/kg/menit) (Berat dalam kg) + (Clcr dalammL/menit)(0,33 mL/kg/menit) (Berat dalam kg) + (0,9) (CIcr

dalam mL/menit)t½c 2 harifu (fraksi bebas dalam

plasma)0,9

a Terdapat sejumlah penelitian yang mencatat kisaran terapeutik pada pasien penderita CHF dan saat ini semua merekomendasikan 0,5 hingga < mcg/L. Pada beberapa pasien penderita fibrilasi atrial, konsentrasi yang lebih besar dari 2 mcg/L dapat dibutuhkan untuk mengendalikan laju ventrikular dengan memadai.

b Lihat Tabel 3.1 untuk faktor yang mengubah nilai V dan CI digoksin.c Waktu paruh (t½) lebih panjang untuk pasien penderita gagal ginjal dan

pasien yang mengonsumsi amiodaron.

St. John's wort dilaporkan dapat mengurangi bioavailabilitas digoksin sebesar 25%. Hal ini dipostulasikan bahwa interaksi yang terjadi adalah dengan P-glikoprotein; akan tetapi, mekanisme lain (seperti induksi metabolisme hepatik) juga dilaporkan. Dengan cara yang sama, berbagai antibiotik juga dilaporkan dapat mengubah bioavailabilitas digoksin. Pada kebanyakan kasus, antibiotik tampaknya meningkatkan bioavailabilitas digoksin yang diduga dengan cara menekan bakteri dalam saluran gastrointestinal yang memetabolisme digoksin. Mekanisme lainnya seperti metabolisme atau ekskresi ginjal juga berperan terhadap bagaimana antibiotik dapat meningkatkan konsentrasi plasma digoksin. Golongan antibiotik yang paling umum dilaporkan dapat meningkatkan konsentrasi digoksin adalah makrolida, tetapi antibiotik lainnya seperti itrakonazol bukan merupakan hal yang mengherankan. Pemberian bersamaan digoksin dengan kolestiramin dilaporkan dapat menurunkan bioavailabilitas digoksin, dan baik kolestiramin maupun arang (charcoal) dianjurkan untuk digunakan sebagia modalitas terapi pada pasien yang keracunan digitalis.

VOLUME DISTRIBUSI (V)Volume distribusi rerata untuk digoksin adalah 7,3 L/kg. Nilai V ini menurun pada pasien yang memiliki penyakit ginjal (lihat Pertanyaan 4).

Vdigoksin (L) = (3,8 L/kg) (berat dalam kg) + (3,1) (CIcr dalam mL/menit)

[Pers.1.1]

Pada persamaan tersebut, faktor dipilih agar satuan volume distribusi yang dihitung adalah L ketika satuan klirens kreatinin yang digunakan dalam mL/menit, dan satuan berat dalam kilogram (Kg).

Nilai V digoksin juga menurun pada pasien hipotiroid (lihat Pertanyaan 12) dan pada pasien yang mengonsumsi kuinidin (lihat Pertanyaan 15). Volume distribusi meningkat pada pasien hipertiroid (lihat Pertanyaan 12). Selain itu volume distribusi digoksin pada pasien yang kegemukan tampaknya sangat berkaitan dengan berat badan yang tidak kegemukan atau berat badan ideal (BBl) daripada berat badan total (BBT). (Tabel 3.1).

Cara perilaku digoksin pada saat didistribusikan di dalam tubuh harus diperhatikan dalam menginterpretasikan kadar plasma. Distribusi digoksin mengikuti model kompartemen dua (lihat Bagian I: Volume Distribusi: Model Kompartemen Dua). Pertama kali digoksin didistribusi ke dalam volume distribusi awal yang kecil, Vi, yang terdiri dari plasma dan jaringan lain yang dengan cepat mencapai kesetimbangan, dan selanjutnya didistribusi ke dalam kompartemen jaringan yang lebih besar dan yang lebih lambat mencapai kesetimbangan. Miokardium memberikan respons secara farmakologi seolah-olah ia terletak berada di dalam kompartemen jaringan yang lebih besar dan lebih lambat mencapai kesetimbangan (V). Karena sampel plasma diperoleh dari V, kadar digoksin dalam plasma tidak secara akurat merefleksikan efek farmakologis obat hingga digoksin didistribusikan secara lengkap ke dalam kedua kompartemen. Konsentrasi digoksin dalam serum yang diperoleh sebelum tercapainya distribusi lengkap seringkali menyesatkan. Karena volume distribusi awal (Vi) digoksin relatif kecil ( 1/10Vt), konsentrasi plasma yang tinggi biasanya dilaporkan segera setelah dosis diberikan. Karena hati berperilaku seolah-olah berada dalam kompartemen kedua atau jaringan, konsentrasi serum awal yang tinggi yang terjadi segera setelah dosis diberikan tidak mencerminkan potensi terapeutik maupun toksik dari digoksian. Konsentrasi plasma hanya berarti jika diperoleh setelah kesetimbangan tercapai sempurna (yakni sedikitnya 4 jam setelah pemberian dosis IV atau 6 jam setelah pemberian dosis oral). Namun, efek Minis dosis dapat diamati jauh lebih cepat dari 4-6 jam karena waktu paruh distribusi t½ hanya sekitar 35 menit. Setelah kira-kira dua t½ (yakni 1 jam), miokardium mengalami efek 75% dari pemberian dosis IV. Namun, sampel plasma yang diambil pada saat tersebut, konsentrasinya akan menjadi tinggi tetapi bukan yang sesungguhnya karena 25% sisanya yang belum terdistribusi keluar V, akan menghasilkan konsentrasi plasma yang cukup tinggi dibandingkan dengan konsentrasi yang akan diamati setelah keseimbangan antara kedua kompartemen tercapai sempurna (Fig.3.1).

TABEL 3.1 Faktor Paling Umum yang Dapat Mengubah Volume Distribusi dan Klirens Digoksin

Faktor a

Volume distribusiKlirens kreatinin Lihat Persamaan 3.1Obesitas BBIb

Kuinidin 0,7Tiroid

Hipotiroid klinis 0,7Hipertiroid klinis 1,3

KlirensKlirens kreatinin Lihat Persamaan 3.3 dan 3.4Gagal jantung kongestif Lihat Persamaan 3.4Obesitas BBIb

Amiodaron 0,5Kuinidin 0,5Verapamil 0,75Fungsi tiroid

Hipotiroid klinis 0,7Hipertiroid klinis 1,3

a Faktor harus dikalikan dengan nilai volume distribusi atau klirens yang dihitung. Faktor perkalian akan meningkatkan ketidakpastian prediksi nilai volume distribusi atau klirens. Meskipun tidak diuji, anda dapat mengantisipasi terjadinya multiplikatif faktor tersebut.

bBBI , berat badan ideal atau "berat badan tidak kegemukan."

KLIRENS (Clearance, CI)Klirens digoksin sangat bervariasi antara individu dan harus diestimasikan untuk setiap pasien. Klirens digoksin total (Clt) adalah jumlah klirens mctabolik (Clm) dan klirens ginjal (Clr) dari digoksin yang diilustrasikan dengan Persamaan 3.2:

Clt = Clm + CIr [Pers.3.2]

Pada individu sehat, klirens metabolik digoksin adalah 0,57 hingga 0,86 mL/ kg/menit, dan klirens ginjalnya kira-kira sama atau sedikit kurang dari klirens kreatininnya. CHF mengurangi klirens metabolik digoksin sekitar setengah nilai biasanya dan dapat juga mengurangi klirens ginjal sedikit. [lihat juga Bagian I: Klirens (Cl)].

GAMBAR 3.1 Model dua kompartemen teoretis untuk digoksin. Miokardium atau organ target berperilaku seolah-olah berada di Vt dan oleh sebab itu, miokardium memberikan respons terhadap konsentrasi digoksin teoritis dalam Vt. Setelah distribusi tercapai sempurna, konsentrasi dalam Vi, dan V, diasumsikan sama dan efek farmakologisnya maksimal. Perlu diingat bahwa volume distribusi awal (Vl) jauh lebih kecil daripada volume distribusi jaringan (Vt); oleh sebab itu, konsentrasi digoksin sangat tinggi setelah pemberian dosis IV awal. (A) menggambarkan konsentrasi digoksin segera setelah pemberian bolus IV. Semua obat berada dalam Vi dan konsentrasi plasmanya adalah 10 mcg/L, tetapi tidak ada digoksin di dalam kompartemen jaringan V; oleh sebab itu, tidak terdapat efek. (E) menggambarkan distribusi digoksin yang lengkap. Perlu diperhatikan bahwa kedua kompartemen berada dalam keseimbangan dan bahwa konsentrasi digoksin pada Vi dan Vt diasumsikan sama (yaitu 1 mcg/L). Pada situasi ini, kadar plasma secara akurat mencerminkan konsentrasi di dalam kompartemen jaringan dan potensi efek obat. (B-D) menggambarkan konsentrasi digoksin relatif dalam Vi dan Vt setelah satu, dua, dan tiga waktu paruh distribusi (t½). Setelah tiga t½, 87,5% efekfarmakologis tercapai; akan tetapi, masih sangat terlalu dini untuk memperoleh kadar digoksin karena konsentrasi digoksin dalam Vi lebih dari 100% yang lebih tinggi dari konsentrasi keseimbangan akhir.

Dengan menggunakan data dari Sheiner et al., klirens digoksin total dalam mL/kg/menit dapat. dihitung pada pasien dengan dan tanpa CHF sebagai berikut:

Total Cldigoksin (mL/menit) = (0,8 mL/kg/menit) (Berat dalam kg) + Clcr dalam mL/ menit (pasien tanpa CHF)

[Pers. 3.3]Total Cldigoksin (mL/menit)

= (0,33 mL/kg/menit) (Berat dalam kg) + (0,9) (Clcr dalam mL/ menit (pasien dengan CHF)

[Pers. 3.4]

Klirens kreatinin dapat diestimasi dari kreatinin serum pasien dengan menggunakan Persamaan 3.5 dan 3.6 di berikut ini.

CIcr untuk pria (mL/menit) = [(140 – umur) (Berat dalam kg)] / [(72)(SCrss)]

[Pers. 3.5]CIcr untuk wanita (mL/menit)

= 0,85 [(140 – umur) (Berat dalam kg)] / [(72)(SCrss)][Pers. 3.6]

Perlu diperhatikan bahwa pada persamaan tersebut, satuan tidak ditiadakan; akan tetapi, nilai 140 pada pembilang dan 72 pada penyebut menghasilkan klirens kreatinin yang memiliki nilai satuan mL/menit. Selain itu, pada subjek yang kegemukan, klirens kreatinin biasanya dihitung menggunakan BBI. Metode yang paling umum untuk mengestimasi BBI adalah sebagai berikut:

Berat Badan Ideal untuk pria dalam kg = 50 + (2,3) (tinggi dalam inci > 60)

[Pers. 3.7]Berat Badan Ideal untuk wanita dalam kg

= 45 + (2,3) (tinggi dalam inci > 60) [Pers. 3.8]

Dengan cara yang sama, BBI juga harus digunakan untuk mengestimasi klirens digoksin (ginjal dan metabolik) pada pasien yang kegemukan. Metode ini dan metode lainnya yang digunakan untuk mengestimasi klirens digoksin diilustrasikan dalam pertanyaan yang selanjutnya akan ditampilkan dalam bab ini. Lihat Tabel 3.1 untuk faktor umum yang dapat memengaruhi klirens digoksin. Penulis berpendapat bahwa persamaan Cldigoksin (Pasien dengan CHF) merupakan pendekatan yang lebih konservatif dan direkomendasikan untuk digunakan bahkan pada pasien yang tidak terdiagnosis gagal jantung.

WAKTU PARUH (t½)Waktu paruh untuk digoksin sekitar 2 hari pada pasien dengan fungsi ginjal normal. Pada pasien tanpa ginjal (anephric), waktu paruh meningkat menjadi sekitar 4 hingga 6 hari. Peningkatan pada waktu paruh digoksin ini lebih kecil dari yang diharapkan berdasarkan pada penurunan klirens karena volume distribusi juga menurun pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal (lihat Pertanyaan 4 dan Persamaan 3.1 dan 3.17).

WAKTU PENGAMBILAN SAMPELSampel plasma untuk pemantauan kadar digoksin secara rutin dapat diperoleh dengan ideal dalam waktu 7 hingga 14 hari setelah regimen pemeliharaan mulai diberikan atau diubah. Penundaan dalam memperoleh sampel digoksin membantu untuk memastikan bahwa keadaan tunak tercapai pada regimen dosis yang baru diberikan. Sampel dapat diperoleh sebelum keadaan tunak tercapai, tetapi perhatian khusus perlu dilakukan untuk menaksir hubungan antara regimen pendosisan yang baru diberikan dengan konsentrasi keadaan tunak akhirnya. Selain itu, pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir akan memerlukan waktu 15 hingga 20 hari untuk mencapai keadaan tunak karena waktu paruh yang diperpanjang.

Sampel plasma yang diperoleh dalam waktu 24 jam pada awal pemberian dosis muatan dapat membantu memperkuat hubungan antara konsentrasi digoksin dalam plasma dan respons farmakologi atau menentukan volume distribusi yang nyata. Namun, ketika sampel plasma diperoleh sedini ini, nilai yang diperoleh kecil dalam mengevaluasi regimen pemeliharaan.

Setelah keadaan tunak tercapai, sampel plasma rutin untuk pemantauan digoksin harus diambil sesaat sebelum dosis berikutnya diberikan (kadar palung); akan tetapi, waktu pengambilan sampel yang menghindari fase distribusi harus memadai (setidaknya 4 jam setelah pemberian dosis IV atau 6 jam setelah pemberian dosis oral).

Pasien yang mengonsumsi digoksin dan kemudian diberikan amiodaron cenderung membutuhkan pemantauan kadar plasma digoksin untuk menentukan sebatas mana farmakokinetika digoksin diubah (lihat Pertanyaan 14). Walaupun kuinidin jarang digunakan, tetapi Hal ini merupakan interaksi klasik antara obat dengan obat pacta digoksin. Interaksi ini sangat mengganggu karena dapat menyebabkan peningkatan yang cepat pada konsentrasi digoksin (karena V) dan peningkatan yang tetap (karena CI). Pada pemberian digoksin dengan kuinidin, terdapat kemungkinan bahwa konsentrasi digoksin akan berfluktuasi di dalam interval pendosisan kuinidin. Akibatnya, pada pasien yang mengonsumsi kuinidin dan digoksin, sampel harus diambil pada saat interval pendosisan kuinidin mencapai palung dan juga menghindari fase distribusi digoksin. Ditemukan juga data yang menunjukkan fluktuasi konsentrasi digoksin dengan pemberian amiodaron.

Jumlah waktu yang dibutuhkan untuk mengubah konsentrasi digoksin yang diharapkan tergantung pada apakah interaksi obat itu dapat mengubah volume distribusi atau klirens digoksin, atau keduanya. Selain itu, waktu yang diperlukan oleh obat. yang berinteraksi untuk berakumulasi dan memberikan efek perubahan pada parameter farmakokinetik digoksin juga perlu dipertimbangkan. Ketika obat ditambahkan pada terapi pasien yang dapat mengubah disposisi digoksin, jenis interaksi obat dan perubahan waktu paruh yang diharapkan harus menyediakan beberapa petunjuk mengenai rangkaian waktu dan batas perubahan yang diharapkan pada konsentrasi digoksin

PERTANYAAN 1. Estimasikan dosis muatan digoksin yang akan menghasilkan konsentrasi plasma sebesar 0,8 mcg/L untuk pasien yang berusia 50 tahun dan berat badan 70 kg dengan klirens kreatinin 80 mL/menit, serta sedang menjalani pengobatan untuk gagal jantung kongestif.

PERTANYAAN 3. RJ adalah seorang pria penderita CHF yang berusia 50 tahun dengan berat badan 70 kg dan memiliki kreatinin serum 1 mg/dL. Hitunglah dosis pemeliharaan digoksin untuk mencapai konsentrasi plasma rerata 0,8 mcg/L.

PERTANYAAN 5. Estimasikanlah dosis harian yang diperlukan untuk menjaga konsentrasi digoksin rerata pada 0,8 mcg/L pada pasien yang sama dengan berat badan 70 kg, berusia 50 tahun, dan memiliki kreatinin serum 5 mg/dL.

PERTANYAAN 17. Pasien A.P. adalah seorang pria yang berusia 75 tahun dengan berat badan 60 kg, dibawa kerumah sakit dengan keluhan napas pendek (shortness of breath, SOB) yang meningkat dan produksi dahak kuning. Dia memiliki riwayat medis penyakit paru-paru obstruksi kronik/PPOK (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) dan CHF. Selama tinggal di rumah sakit, ia mengalami fibrasi atrial dan diberikan digoksin untuk memperlambat laju ventrikularnya. Dia menerima 250 mcg IV setiap 3 jam x 3 apsis (dimulai pukul 9 malam hari) dan diberi dosis pemeliharaan tablet 250 mcg setiap pagi (dimulai pukul 9pagi, hari 2). Kreatinin serumnya stabil pada 1.5 mg/dL. Kadar digoksin diperoleh pada pukul 9 pagi pada hari ke-4 (2,5 hari setelah pemberian dosis muatan) dilaporkan menjadi 1,5 mcg/L. Oleh sebab itu, pasien A.P. mendapatkan dosis muatan awal lV dan dua dosis pemeliharaan oral ketika sampel plasma diambil pada pagi hari di hari ke-4. Berapakah konsentrasi digoksin pasien yang diharapkan?