discussão de caso insuficiências medulares e...
TRANSCRIPT
Discussão de caso
Insuficiências Medulares e HPN
Sandra Fátima Menosi Gualandro Disciplina de Hematologia e Hemoterapia
Faculdade de Medicina da USP
Insuficiências medulares e Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Discussão de caso
Agenda
1. HPN – visão Geral
2. Apresentação do caso
3. Considerações finais
Definição
Doença clonal adquirida
Hemólise intravascular
Fenômenos trombóticos
Graus variáveis de insuficiência da MO
Incidência 1:100 000 a 1:1000 000
Qualquer idade (média = 30 anos) e ambos os sexos
Sobrevida = 10 a 15 anos
Remissão espontânea = 10-15%
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Insuficiência da Medula Óssea
Expansão clonal de células deficientes em proteínas
GPI-ancoradas (Céls. HPN)
Pancitopenia
Hemólise extravascular Ativação inapropriada do complemento
Colelitíase
Infecções
Sangramento
Hemólise Intravascular
Hemoglobinúria
Insuficiência renal aguda e crônica
Anemia
Trombose
Dor abdominal Dor Lombar Cefaléia Disfunção erétil Odinofagia Fadiga
Modificado de Bessler M and Hiken J. Hematology ASH Educ Program. 2008:104-10
?
?
?
?
HPN - Fisiopatologia
Mutação Somática no gene PIG-A
Homens Fenótipo HPN
Mulheres Fenótipo Normal
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Fenótipo HPN
Mais de 180 mutações descritas
Ancora GPI
Adaptado de Brodsky RA. Blood Reviews. 2008;22:65-70
Membrana plasmática
Retículo endoplasmático
Proteínas GPI-ancoradas na superfície das células hematopoéticas
Adaptado de Bessler M and Hiken J. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:104-10
Plaquetas Eritrócitos Granulócitos Monócitos Cels B Cels T Cels NK
Célula Tronco
Hematopoética
HPN - Bases genética e molecular
Proteína transmembrana
Membrana
Dupla camada lipídica
PIG-A Mutante
Cromossoma X
Cels. hematopoéticas normais
Cels. hematopoéticas HPN
Proteína GPI- ancorada
Proteína transmembrana
Membrana
Dupla camada lipídica
Adaptado de Parker C. Lancet 2009; 373:758-67
HPN - Lise celular complemento-mediada
Adaptado de Parker C. Lancet 2009; 373:758-67
Via alternativa do complemento
Ativação do complemento
Glóbulos vermelhos normais Glóbulos vermelhos HPN
Decorrentes da hemólise intravascular
Decorrentes da trombose
Decorrentes da insuficiência da medula óssea
Manifestações Clínicas
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Anemia 25 (71%)
Hemoglobinúria 19 (54%)
Anemia Hemolítica 14 (40%)
Anemia Aplástica 15 (43%)
Sangramento 08 (23%)
Trombose 05 (14%)
Apresentação Clínica
35 pacientes – Hematologia HCFMUSP
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Anemia Hemolítica Intravascular
Exames Laboratoriais
Reticulocitose
bilirrubina indireta
DHL
Haptoglobina
Hemoglobinúria e Hemossiderinúria
Hiperplasia eritróide da medula óssea
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Hemólise Intravascular
Hemoglobinemia
Hemoglobinúria
Deposição de ferro nas céls. epiteliais renais
Hemossiderinúria
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Classificação
A. HPN Clássica
B. HPN em outras doenças da MO (HPN/AA, HPN/SMD)
C. HPN subclínica com outras doenças da MO
(ex:PNH/AA)
International PNH Interest Group Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R, Hillmen P, Luzzatto L,
Young N, Kinoshita T, Rosse W e Socié G
Blood. 2005;106:3699-3709
18
Transfusões
• Risco de sobrecarga de ferro
• Tratamento transitório da anemia
Anticoagulantes
• Risco de hemorragia
• Ineficaz em muitos pacientes
Estimulantes da eritropoese e Suplementação com ferro
• AEE podem expandir os clones e aumentar a hemólise
Corticosteroides/hormônios androgênicos
• Nenhum estudo clínico controlado
Opções paliativas não afetam a progressão nem o risco de morbidade e mortalidade
International PNH Interest Group. Blood. 2005;106:3699-3709. Hillmen P e col. Blood. 2007;110:4123-8.
AEE = agentes estimulantes da eritropoetina.
20_A
gosto
_2010E
UA
Manejo Histórico da HPN
Tratamentos específicos
Eculizumabe – único tratamento
medicamentoso disponível
TMO alogênico – único tratamento
curativo
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Insuficiências medulares e Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Discussão de caso
Agenda
1. HPN – visão Geral
2. Apresentação do caso
3. Considerações finais
Mulher de 26 anos, natural e procedente de São Paulo (SP), recepcionista, é encaminhada para a Unidade de Fígado do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HCFMUSP) para avaliação para transplante hepático
Apresentação do Caso
Há 7 anos:
Pancitopenia, reticulocitopenia e DHL normal
Biópsia de medula óssea – celularidade < 10%
Diagnóstico de anemia aplástica grave
Encaminhada à unidade de TMO do serviço
de origem
História Pregressa da Moléstia Atual
Sem doador relacionado compatível
Tratada com ciclosporina
Após tratamento
Hb (tornou-se independente de transfusão)
Leucócitos e plaquetas ( 50 000/mm3)
História Pregressa da Moléstia Atual
Há 5 anos:
progressivo de DHL
Diagnóstico de HPN
Episódios recorrentes de hemoglobinúria, dor
abdominal, Hb e plaquetas
Hipermenorragia – ginecologista prescreve
contraceptivo oral
História Pregressa da Moléstia Atual
URINA TIPO 1
CARACTERES FÍSICOS E BIOQUÍMICOS
pH : 6,5 5,0 a 6,0 Reflectância e microscopia
Densidade : 1.010 1015 a 1025
Glicose : ausente ausente
Pigmento
Biliares : ausente
Corpos
Cetonicos : ausente
Sangue : presença Proteinas : 0,25 g/L inferior a 0,05 g/L
Urobilinogenio : 1,0 mg/dL 0,2 a 1,0 mg/dL
SEDIMENTO (aumento 400x)
Celulas Epiteliais : raras
Filamentos de Muco : presença
Leucocitos : 1 /campo até 10 por campo Reflectância e microscopia
Morfologia : isolados e degenerados
Eritrócitos : 1 /campo até 3 por campo Reflectância e microscopia
Cilindro : ausente
Cristais : alguns cristais de fosfatos
amorfo
Outros Elementos : ausente
Controle Normal Paciente
Granulócitos Citometria de fluxo CD55/CD59
Controle Normal Paciente
Eritrócitos
6 meses após diagnóstico de HPN
TVP em membro inferior
Anticoagulação durante 6 meses
Dor abdominal persistente com admissões frequentes
em serviços de emergência
2 anos após diagnóstico de HPN
Dor abdominal, ascite e esplenomegalia
Diagnóstico de síndrome de Budd-Chiari
Encaminhada ao HCFMUSP – Unidade de Transplante
de Fígado para avaliação
História Pregressa da Moléstia Atual
Avaliação na Unidade de Fígado
TC Abdominal e angiografia portal revelaram achados crônicos de oclusão de veias suprahepáticas
Sem indicação para trombólise e para transplante hepático
Encaminhada ao Serviço de Hematologia do HCFMUSP
História Pregressa da Moléstia Atual
Trombose suprahepática – ramo E sem perfusão do contraste,
circulação colateral (*) e esplenomegalia
*
HCFMUSP
Diagnóstico – TC abdominal
Veia hepática sem perfusão com presença de circulação colateral
HCFMUSP
Diagnóstico – Angiografia Portal
Iniciado anticoagulação com heparina de baixo peso molecular seguida por warfarina
Apresentava alta necessidade transfusional com hipermenorragia importante
Implantado DIU com progestágeno (Myrena®) com resolução do quadro
Serviço de Hematologia do HCFMUSP
Evolução
Melhora clínica – praticamente assintomática
Bicitopenia persistente com neutropenia e
trombocitopenia (30000/mm3)
Manutenção da anticoagulação com warfarina
(RNI entre 2,0 e 3,0)
Clone HPN permanece constante
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
1 2 3 4 5 6 7 8
DH
L (U
/L)
Meses
DHL
0
2
4
6
8
10
12
14
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Hb
(g
/dL
)
Meses
Hemoglobina
Evolução
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10ne
utr
ófi
los/m
m3
Meses
Neutrófilos
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
leu
cóci
tos/
mm
3
Meses
Leucócitos
Evolução
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
pla
qu
eta
s/m
m3
Meses
Plaquetas
Reticulócitos 4.7 to 7.3%
Evolução
Considerando a classificação proposta
pelo Grupo de Interesse em HPN como
este caso seria classificado?
Caso 1- Discussão
Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria
Classificação Dependendo do quadro clínico (predomínio de haemólise ou de falência medular), os pacientes podem ser classificados como:
A. HPN clássica
B. HPN em outras doenças da MO (ex. AA, SMD)
C. HPN subclínica com outras doenças da MO (ex. HPN/AA)
International PNH Interest Group Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bessler M, Ware R, Hillmen P,
Luzzatto L, Young N, Kinoshita T, Rosse W e Socié G
Blood. 2005;106:3699-3709
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Deveria ter sido solicitado pesquisa de
clone HPN quando foi feito o diagnóstico
de aplasia medular?
Caso 1- Discussão
Diagnóstico
Em quem pesquisar HPN e com que frequência?
* Inicialmente a cada 6 meses e a seguir anualmente
Adaptado de Bessler M and Hiken J. Hematology 2008; 104-110
Uma vez Repetidamente*
Todos os pacientes com hemoglobinúria
Todos os pacientes com hemólise inexplicada (↑ DHL)
Todos os pacientes com trombose venosa abdominal e cerebral
Todos os pacientes com trombocitopenia e macrocitose ou sinais de hemólise
Todos os pacientes com HPN
Todos os pacientes com anemia aplástica
Todos os pacientes que tiveram anemia aplástica (exceto após TMO)
Todos os pacientes com SMD
Indicação n (%)
Hemólise intravascular inexplicada 107 (16,2)
Citopenia (s) 493 (74,6)
Pancitopenia
Anemia + trombocitopenia
Anemia + leucopenia
Leucopenia + trombocitopenia
Trombocitopenia
Leucopenia
241 (36,5)
134 (20,3)
31 (4,7)
32 (4,8)
39 (5,9)
16 (2,4)
Investigação de trombose 61 (9,2)
Total 661 (100,0)
Serviço de Hematologia – HCFMUSP 1998 to 2013
Em quem pesquisar HPN?
Serviço de Hematologia HC-FMUSP 1998 to 2013
126 pacientes com clone HPN (19%)
55/126 pacientes (43,7%) clone >50%
57 (45,2%) - Pancitopenia
34 (26,9%) - Anemia + Trombocitopenia
14 (11,1%) - Anemia
5 (4%) - Anemia + Leucopenia
5 (4%) - Leucopenia + Trombocitopenia
5 (4%) - Trombocitopenia
1 (0,8%) - Leucopenia
5 (4%) - Hemograma normal
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Ambas são doenças raras
25 a 50% pacientes AA tem clone HPN pré-tratamento
80% HPN = ↓ plaquetas e/ou neutropenia
AA com clone HPN
Melhor evolução clínica?
Menor necessidade transfusional?
HPN x Anemia Aplástica
Deficiência de GPI-AP em pacientes com anemia aplástica
Deficiência de GPI -AP
Autor
n (total)
n
%
RBC PMN
Schubert (1994)
29
12
41
1/12
12/12
Schrezenmeier (1995)
52
27
52
7/27
25/27
Griscelli (1995)
37
13
35
8/14
13/13
Yamagushi (1995)
23
01
04
ND
ND
Tooze (1995)
70
16
23
?
16/16
Hematologia HCFMUSP (2002)
31
16
52
13/16
16/16
Adaptado de Sociè e cols, 2000
HPN x Anemia Aplástica
Discussão
O que fazer em pacientes com AA/HPN
com grandes clones quanto à
prevenção/tratamento de trombose?
40% desenvolve trombose durante o curso da doença
Trombose venosa potencialmente fatal particularmente em
território: Cerebral
Hepático
Portal
Mesentérico
Esplênico
Renal
HPN e Trombose
12 pacientes com diagnóstico de AA com clone HPN em granulócitos > 50%
5/12 – tratamento prévio com Ciclosporine A (CSA) e 6/12 Globulina Antitimocítica (ATG) + CSA
9/12 – Hemólise crônica
5/12 – Trombose (1 v. porta, 2 Budd-Chiari, 1AVC, 1 trombose de cateter)
Tempo de seguimento 1 a 36 anos
% de clone HPN - 51.2 to 96.2
AA/HPN clone>50% em granulócitos
Hematologia – HCFMUSP, 2008
<20 000
21 a 50 000
51 a 100 000
>100 000
12 pacientes com AA/HPN e clone ≥50%
Eventos Trombóticos
Plaquetas/mm3
41,7%
16,7%
33,3%
8,3%
Tratamento e prevenção de trombose
Trombose é a principal causa de morte na HPN
Deve ser tratada prontamente
É indicação formal para eculizumabe quando
disponível com manutenção da anticoagulação
até o momento não existem dados que permitam
recomendar a suspensão da anticoagulação
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Número de eventos trombóticos antes e durante tratamento com eculizumab
Hilmen P. Hematology 2008;116-123
39
3 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Pre-Eculizumab Com Eculizumab
Eve
nto
s Tr
om
bó
tico
s
(po
r 1
00
pac
-an
os)
P=0.0001
N=195
HPN e Trombose
Profilaxia primária ?
Adaptado de Hall C, Richards S, Hillmen P. Blood 2003; 102, 3587-91
HPN e Trombose In
cid
ên
cia
de
tro
mb
ose
(%
)
Seguimento (anos)
Profilaxia primária com varfarina (n=30)
Sem profilaxia primária com varfarina (n=56)
Prevenção de trombose
Serviço de Hematologia – HCFMUSP
Profilaxia primária
(na impossibilidade de eculizumabe)
Clones maiores que 50%
Contagem plaquetária ≥100 000/mm3
Sem contra-indicações para anticoagulação
INR entre 2-3
Hemoglobinúria Paroxística Noturna
55
Hemólise e trombose - fatores de risco para desfechos potencialmente fatais
TMO - associado a morbidade e mortalidade significativas
TMO - tem impacto significativo na qualidade de vida pós-
transplante
TMO alogênico - recomendado para pacientes com HPN com
citopenias potencialmente fatais, ou, nos raros pacientes com
hemólise incapacitante ou trombose não controlada com a
terapia existente (eculizumabe)
1. De Latour PF e col. Resumo 316. EBMT 2009. 2. Santarone S e col. Haematologica. 2010; 95:983-8 . 3. Bieri S e col. Bone Marrow Transplantation. 2008; 42: 819–827. 4. Fraser CJ e col. Blood. 2006;108: 2867-2873. 5. Brodsky RA. Blood. 2009 113: 6522-6527
20_A
gosto
_2010E
UA
HPN - TMO
TE –tromboembolismo AA - anemia aplástica RHC – crise hemolítica recorrente
Peffault de Latour R e cols. Haematologica. 2012; 97:1666-73.
HPN - TMO
Conclusões deste estudo
Considerando os atuais resultados e a eficácia do eculizumabe, TMO alogênico não é uma opção de tratamento adequada para TE com risco de vida na HPN
Pode ser uma opção para pacientes com crises hemolíticas recorrentes que vivem em países onde eculizumabe não está disponível, independente do tipo de doador
HPN/AA ainda parecem ser candidatos apropriados se a doença é grave
Na ausência de doador HLA idêntico, o tratamento padrão atual para AA/HPN é imunossupressão
Peffault de Latour R e cols. Haematologica. 2012; 97:1666-73.
HPN - TMO
Insuficiências medulares e Hemoglobinúria Paroxística Noturna
Discussão de caso
Agenda
1. HPN – visão Geral
2. Apresentação do caso
3. Considerações finais
Avaliação Inicial (>3meses)
HPN grave HPN leve
Evolução (vivendo com HPN)
Piorando
Medidas de suporte
Principal problema
Principal problema Hemólise grave;
hemólise + sintomas/ trombose
Principal problema: pancitopenia
Eculizumabe
Doador HLA-
idêntico?
Não Sim
ATG+CyA Alo-TMO
Estável
Modificado de Luzzatto L, Gianfaldoni G, Notaro R. Br J Haematol. 2011;153:709-20.
Manejo da HPN
A pesquisa de clone HPN deveria ter sido realizada ao diagnóstico de aplasia medular
A paciente não deveria ter recebido contraceptivo oral
A anticoagulação deveria ter sido mantida após o primeiro episódio de trombose
Ela deveria ter sido investigada para trombose abdominal quando as crises de dor abdominal começaram
Eculizumab (Soliris®) provavelmente seria efetivo neste caso e poderia, se disponível ao diagnóstico de HPN, mudar o prognóstico
Lições a serem aprendidas com este caso…