dissertacao rafael sachetto
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Universidade Federal de Juiz de Fora
Programa de Mestrado em Modelagem Computacional
Ajuste automtico de modelos celulares apoiado por
Algoritmos Genticos
Por
Rafael Sachetto Oliveira
JUIZ DE FORA, MG - BRASIL
AGOSTO DE 2008
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AJUSTE AUTOMTICO DE MODELOS CELULARES APOIADO POR
ALGORITMOS GENTICOS
Rafael Sachetto Oliveira
DISSERTAO SUBMETIDA AO PROGRAMA DE PS GRADUAO EM
MODELAGEM COMPUTACIONAL DA UNIVERSIDADE FEDERAL DE JUIZ
DE FORA COMO PARTE DOS REQUISITOS NECESSRIOS PARA A
OBTENODOGRAUDEMESTRE EMCINCIAS (M.SC.) EMMODELAGEM
COMPUTACIONAL.
Aprovada por:
Prof. Rodrigo Weber Dos Santos, D.Sc.
(Orientador)
Profa. Gizelle Kupac Vianna, D.Sc.
Prof. Renan Moritz Varnier R. de Almeida, Ph.D.
Prof. Jos Paulo Rodrigues F. de Mendona, D.Sc.
Prof. Helio Jos Correa Barbosa, D.Sc.
JUIZ DE FORA, MG - BRASIL
AGOSTO DE 2008
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Oliveira, Rafael Sachetto
Ajuste automtico de modelos celulares apoiado por Algoritmos Genti-
cos/ Rafael Sachetto Oliveira; Orientador: Prof. Rodrigo Weber Dos Santos. --
2008.
82 f.
Dissertao (Mestrado em Modelagem Computacional) Faculdade de
Engenharia Civil, Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora, 2008.
1. Engenharia biomdica. 2. Sistemas biolgicos. 3. Algoritmos Genti-
cos. 4. Corao-Fisiologia. 5. Problemas inversos I. Santos, Rodrigo Weber
dos. II. Ajuste automtico de modelos celulares apoiado por Algoritmos Genti-
cos
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AGRADECIMENTOS
Meus sinceros agradecimentos a minha namorada Glenda pelo carinho, pacincia,
compreenso e ajuda. Sempre ao meu lados nos momentos difceis.
A minha famlia por ter apoiado toda a minha caminhada at este momento.
Agradeo tambm a meu orientador Rodrigo, por ter tido pacincia innita com a
minha falta de pacincia. Posso dizer que encontrei um amigo e um exemplo a ser
seguido, tanto pessoalmente quando prossionalmente.
Aos amigos do Fisiocomp: Fernando, Carolina, Vincius, Daves, Ricardo, Caroline,
entre outros, com quem dividi excelentes momentos da minha vida universitria e
pessoal.
Aos amigos do dia-a-dia pela conana e cumplicidade.
Meus agradecimentos a todos os professores e alunos, que comigo, formaram a
primeira turma do Mestrado em Modelagem Computacional da Universidade
Federal de Juiz de Fora.
Tambm agradeo ao professor Edward Vigmond pelo apoio durante a minha
estadia no Canad, bem como pelo conhecimento que adquiri com essa
oportunidade.
Por m, meus agradecimentos a todos aqueles que, direta ou indiretamente,
contriburam para o desenvolvimento desse trabalho.
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Resumo da Dissertao apresentada UFJF como parte dos requisitos necessrios
para a obteno do grau de Mestre em Cincias (M.Sc.)
AJUSTE AUTOMTICO DE MODELOS CELULARES APOIADO POR
ALGORITMOS GENTICOS
Rafael Sachetto Oliveira
Agosto/2008
Orientador : Rodrigo Weber Dos Santos
A modelagem da atividade eltrica do corao de grande interesse mdico cien-
tco, pois possibilita uma melhor compreenso dos fenmenos biofsicos envolvidos
na atividade cardaca, permite o desenvolvimento de novas tcnicas de diagnstico
e de novas drogas. Os modelos matemticos atuais so normalmente baseados em
dados experimentais obtidos de um pequeno conjunto de clulas. Contudo, a car-
actersticas eltricas das clulas variam ao longo do corao. Essa heterogeneidade
desempenha um papel essencial, porm gera diculdades modelagem computa-
cional. Atualmente no existem modelos globais capazes de reproduzir a atividade
eltrica de diferentes clulas, mesmo que vizinhas.
Este trabalho tem como objetivo avaliar uma metodologia baseada em algoritmos
genticos que visa ajustar automaticamente modelos existentes da eletrosiologia
celular a dados experimentais obtidos de uma clula ou de um conjunto de clulas
do corao. A metodologia proposta implementada e avaliada por de diferentes
experimentos numricos. Os modelos ajustados pelos Algoritmos Genticos foram
capazes de reproduzir a atividade eltrica medida por diferentes experimentos in-
vitro. Alm disso, os modelos gerados pelos Algoritmos Genticos foram validados
por de novos experimentos in-vitro que utilizam drogas de efeitos conhecidos, que
bloqueiam canais inicos especcos. Os resultados preliminares sugerem que a
metodologia proposta uma ferramenta promissora para apoiar o desenvolvimento
e o uso de modelos celulares.
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Abstract of Dissertation presented to UFJF as a partial fulllment of the
requirements for the degree of Master of Science (M.Sc.)
AJUSTE AUTOMTICO DE MODELOS CELULARES APOIADO POR
ALGORITMOS GENTICOS
Rafael Sachetto Oliveira
Agosto/2008
Supervisor: Rodrigo Weber Dos Santos
The modeling of the electrical activity of the heart is of great medical and sci-
entic interest, because it provides a way for a better understanding of the related
biophysical phenomena and it allows the development of new techniques for diag-
noses, as well as new drugs. The current mathematical models are usually based on
experimental data obtained from a small collection of cells. However, the electrical
characteristics of cells vary along the heart. This heterogeneity plays a key role, but
creates computational modeling diculties. Currently, there are no global models
capable of reproducing the electrical activity of dierent cells, even if neighbours.
This work has as objective to evaluate a methodology based on Genetic Algo-
rithms that aims to automatically adjust existing models of cellular electrophysiol-
ogy to experimental data obtained from a cell or a collection of cardiac cells. The
proposed methodology is implemented and evaluated through dierent numerical
experiments. The models, adjusted by Genetic Algorithms, were able to reproduce
the electrical activity measured by various in vitro experiments. Furthermore, the
models generated by Genetic Algorithms were validated through new in vitro exper-
iments using known eects of drugs which block specic ion channels. Preliminary
results suggest that the proposed methodology is a promising tool to support the
development and use of cellular models.
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Sumrio
1 Introduo 1
2 Modelagem da Eletrosiologia Cardaca 5
2.1 Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.2 Fisiologia da Membrana Celular . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.3 Potencial de Ao e Excitabilidade . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular . . . . . . . . . . . . . 9
2.4.1 Potenciais de Equilbrio da Membrana Celular . . . . . . . . . 10
O Potencial de Nernst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
Equao de Goldman-Hodgkin-Katz . . . . . . . . . . . . . . . 12
2.4.2 Modelos para a Corrente Inica . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
2.4.3 Canais Inicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
O Modelo de Dois Estados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
O Modelo de Subunidades . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
2.5 O Modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952) . . . . . . . . . . . . . . 17
2.6 O Modelo de COURTEMANCHE et al. (1998) . . . . . . . . . . . . . 20
2.7 O Modelo de NYGREN et al. (1998) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
2.8 O Modelo de RAMIREZ et al. (2000) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
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3 O Problema de Ajuste Automtico 29
4 Algoritmos Genticos 32
4.1 Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
4.2 Representao dos Indivduos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.2.1 Codicao Binria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
4.2.2 Codicao Real . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
4.3 Populao Inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.4 Funo de Aptido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.5 Seleo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
4.6 Elitismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
4.7 Esquemas de Reproduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
4.7.1 Esquema de Reproduo Geracional . . . . . . . . . . . . . . . 41
4.7.2 Esquema de Reproduo Steady-state . . . . . . . . . . . . . . 42
4.8 Operadores Genticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
4.8.1 Operadores para Codicao Binria . . . . . . . . . . . . . . 42
Crossover de Um Ponto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Crossover de Dois Pontos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Crossover Uniforme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
Mutao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
4.8.2 Operadores para Codicao Real . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Crossover Uniforme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Crossover Simples . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
Crossover Aritmtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
BLX- crossover (Blended Crossover) . . . . . . . . . . . . . 46
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Crossover Linear . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Crossover Discreto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Crossover de Linha Estendida . . . . . . . . . . . . . . . . . . 46
Crossover Intermedirio Estendido . . . . . . . . . . . . . . . 47
Crossover Heurstico de Wright . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Crossover Linear BGA(Breeder Genetic Algorithm) . . . . . . 47
Mutao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Mutao Aleatria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
Mutao No-uniforme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Mutao de Mhlenbein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
5 Algoritmos Genticos Paralelos 49
5.1 Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
5.2 Modelos de Algoritmos Genticos Paralelos . . . . . . . . . . . . . . . 50
5.2.1 Algoritmos Genticos Paralelos Globais (mestre-escravo) . . . 50
5.2.2 Algoritmos Genticos de Ilhas Distribudas . . . . . . . . . . . 51
5.2.3 Algoritmos Genticos Celulares . . . . . . . . . . . . . . . . . 53
6 Metodologia 57
6.1 Implementao dos Modelos Computacionais . . . . . . . . . . . . . . 57
6.2 Implementao do Algoritmo Gentico . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
6.2.1 Funes de Aptido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
6.3 Dados Experimentais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
6.3.1 Extrao de Caractersticas dos Dados Experimentais . . . . . 61
6.4 Parmetros Utilizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62
viii
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6.5 Experimentos Realizados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
6.5.1 Mtricas Adotadas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64
7 Resultados 65
7.1 Ajuste a um nico Potencial de Ao . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
7.1.1 Ajustes Courtemanche x Courtemanche . . . . . . . . . . . . . 65
7.1.2 Ajustes Nygren x Courtemanche . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
7.2 Ajuste a Mltiplos Potenciais de Ao . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
7.3 Ajuste a Dados Experimentais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
7.3.1 Resultados com os Dados de Controle . . . . . . . . . . . . . . 73
7.3.2 Validao dos Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
8 Discusso 76
8.1 Ajustes Courtemanche x Courtemanche . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
8.2 Ajustes Nygren x Courtemanche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
8.3 Ajuste a Dados Experimentais . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77
8.3.1 Resultados com os Dados de Controle . . . . . . . . . . . . . . 78
8.3.2 Validao dos Resultados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
9 Problemas Inversos Relacionados Eletrosiologia Cardaca 81
9.1 Trabalhos Relacionados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
9.2 Contribuies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
9.3 Trabalhos Futuros . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
10 Concluses 88
ix
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Lista de Figuras
2.1 Viso da membrana celular (bi-camada fosfolipdica e protenas que
a permeiam). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.2 Ilustrao esquemtica de um potencial de ao medido na membrana
de um micito cardaco (adaptado de (SACHSE, 2004)). . . . . . . . 8
2.3 A Membrana celular e sua aproximao por um circuito resistor ca-
pacitor. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
2.4 Fluxo, potenciais e concentraes inicas da equao de Nernst (adap-
tada de (SACHSE, 2004)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
2.5 Fluxo, potenciais e concentraes inicas da equao de Goldman-
Hodgkin-Katz (adaptada de (SACHSE, 2004)). . . . . . . . . . . . . . 13
2.6 Variao da condutividade de sdio (GNa) em funo do tempo aps
uma mudana no potencial transmembrnico (Adaptado de (KEENER
e SNEYD, 1998)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
2.7 Potencial de ao do modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952) (adap-
tado de KEENER e SNEYD (1998)). . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18
2.8 Variao das condutividades gna e gk do modelo Hodgkin-Huxley du-
rante um potencial de ao (adaptado de KEENER e SNEYD (1998)). 19
2.9 Representao esquemtica das correntes e bombas includas no mod-
elo Courtemanche et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
2.10 Potencial de ao gerado pelo modelo Courtemanche . . . . . . . . . 22
x
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2.11 Representao esquemtica dos compartimentos no modelo Nygren
et al. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.12 Potencial de ao gerado pelo modelo Nygren . . . . . . . . . . . . . 26
2.13 Representao esquemtica do micito do trio canino no modelo RNC. 26
2.14 Potencial de ao gerado pelo modelo RNC . . . . . . . . . . . . . . . 28
3.1 PA gerado pelo modelo de Courtemanche e suas caractersticas . . . . 30
4.1 Ciclo de um algoritmo gentico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
4.2 Seleo proporcional aptido . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
4.3 Algoritmo gentico geracional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
4.4 Algoritmo gentico steady-state . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
4.5 Crossover de um ponto de 2 gentipos com 5 bits . . . . . . . . . . . 43
4.6 Crossover de dois pontos de 2 gentipos com 5 bits . . . . . . . . . . 44
4.7 Crossover uniforme de 2 gentipos com 5 bits . . . . . . . . . . . . . 44
4.8 Mutao de 1 bit em um gentipo com 5 bits . . . . . . . . . . . . . . 45
5.1 Viso esquemtica do modelo mestre-escravo . . . . . . . . . . . . . . 51
5.2 Algoritmo executado no mestre no modelo mestre-escravo . . . . . . . 52
5.3 Algoritmo executado no escravo no modelo mestre-escravo . . . . . . 53
5.4 O modelo de ilhas com subpopulaes semi-isoladas . . . . . . . . . . 53
5.5 Algoritmo para o modelo de ilhas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54
5.6 Populao representada como uma grade 2-D. Uma possvel vizin-
hana de um indivduo (preto) est marcada de cinza. . . . . . . . . . 55
5.7 Algoritmo para o modelo celular. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56
6.1 PAs de controle, aps aplicao de Nimodipine e aps aplicao de
dofetilide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61
xi
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7.1 Aptido e erro do melhor indivduo x nmero de geraes utilizando
a funo F1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
7.2 Aptido de todos os indivduos x nmero de geraes utilizando a
funo F1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
7.3 Aptido e erro do melhor indivduo x nmero de geraes utilizando
a funo F2 e ajustando o modelo Courtemanche ao modelo Courte-
manche. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
7.4 Aptido de todos os indivduos x nmero de geraes utilizando a
funo F2 e ajustando o modelo Courtemanche ao modelo Courte-
manche. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
7.5 Aptido de todos os indivduos x nmero de geraes utilizando a
funo F1 e ajustando o modelo Nygren ao modelo Courtemanche. . . 69
7.6 Aptido de todos os indivduos x nmero de geraes utilizando a
funo F2 e ajustando o modelo Nygren ao modelo Courtemanche. . . 70
7.7 Ajuste Nygren x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao 6.4 como
funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
7.8 Ajuste Nygren x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao 6.5 como
funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
7.9 Aptido do melhor indivduo x nmero de geraes utilizando a funo
F2 e ajustando o modelo Courtemanche a mltiplos potenciais de ao 72
7.10 PA simulado usando os parmetros encontrados na melhor execuo,
juntamente com PA's gerados . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
7.11 Aptido do melhor indivduo x nmero de geraes utilizando a funo
F2 e ajustando o modelo RNC aos dados experimentais . . . . . . . . 74
7.12 PA simulado usando os parmetros encontrados na melhor execuo,
juntamente com 3 PA's de controle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
7.13 Erro entre os PA's gerados variando GCaL e os dados da droga Ni-
modipine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75
7.14 Erro entre os PA's gerados variando GKr e os dados da droga Dofetilide 75
xii
-
8.1 Simulao do efeito da droga dofetilide . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
8.2 Simulao do efeito da droga nimodipine . . . . . . . . . . . . . . . . 79
8.3 PA's de controle e drogas simulados com o modelo gerado. . . . . . . 79
8.4 PA's de controle e drogas simulados com o modelo RNC sem ajustes. 80
9.1 Potenciais de ao simulados com o modelo para o NSA de camundon-
gos gerado com o auxlio do AG (retirada de CAMPOS (2008)). . . . 85
9.2 PA simulado e PAs experimentais de clulas de controle (no infectado). 86
9.3 PA simulado e PAs experimentais de clulas chagsicas. . . . . . . . . 87
xiii
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Lista de Tabelas
6.1 Mdias e desvios-padro dos dados experimentais 1Hz . . . . . . . . . 62
6.2 Mdias e desvios-padro nos experimentos articiais 1Hz . . . . . . . 64
7.1 Resultados Courtemanche x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao
6.4 como funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
7.2 Resultados Courtemanche x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao
6.5 como funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68
7.3 Resultados Nygren x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao 6.4
como funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
7.4 Resultados Nygren x Courtemanche 1Hz utilizando a Equao 6.5
como funo de avaliao . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
7.5 Resultados utilizando os experimentos articiais . . . . . . . . . . . . 72
7.6 Resultados do ajuste RNC x Controle . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
xiv
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Lista de Redues
AG Algoritmo Gentico
DPA Durao do Potencial de Ao
DPA30 Durao do Potencial de Ao a 30% da Fase de Repolarizao
DPA50 Durao do Potencial de Ao a 50% da Fase de Repolarizao
DPA90 Durao do Potencial de Ao a 90% da Fase de Repolarizao
EDOs Equaes Diferenciais Ordinrias
PA Potencial de Ao
ECG Eletrocardiograma
OMS Organizao Mundial de Sade
NSA Nodo Sinoatrial
GHK Goldman-Hodgkin-Katz
RS Retculo sarcoplasmtico
RNC Ramirez-Nattel-Courtemanche
CARP Cardiac Arrhythmias Research Package
MPI Message Passing Interface
xv
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Captulo 1
Introduo
As doenas cardacas so responsveis por um tero do total de mortes no mundo
(OMS, 2008). Acredita-se que mais de 300 mil pessoas morrem no Brasil vtimas de
anomalias relacionadas principalmente atividade eltrica do corao. O conheci-
mento sobre a eletrosiologia cardaca fundamental para a compreenso de muitos
aspectos do comportamento siolgico e patosiolgico do corao (SACHSE, 2004).
A eletrosiologia est fortemente acoplada deformao mecnica que faz com que
o corao exera a funo de bomba de sangue.
A contrao do corao precedida por uma descarga eltrica, denominada po-
tencial de ao (PA), no interior de cada clula do msculo cardaco (micitos).
Para que o corao funcione como uma bomba, todos os micitos devem se con-
trair simultaneamente. Este sincronismo obtido pela da propagao dos PAs, que
funcionam como mensagens entre as clulas cardacas. A propagao dessa onda
eltrica iniciada e controlada por um grupo especco de micitos que possui a
habilidade de gerar PAs peridicos. A regio responsvel por essa atividade de
marca-passo cardaco denominada Nodo Sinoatrial (NSA) e est localizada no
trio direito. O PA gerado no NSA transmitido para dentro dos trios direito
e esquerdo, e, em seguida, para os ventrculos atravs do septo interventricular e
de clulas especializadas para a conduo rpida do PA (Fibras de Purkinje). Sob
condies normais, esse processo se repete vrias vezes, causando batidas ritmadas
de, aproximadamente, setenta e duas vezes por minuto em seres humanos. Esse
sistema suscetvel a danos causados por doenas cardacas que podem resultar em
-
2
arritmias e contraes anormais que podem levar a morte.
Os processos biofsicos envolvidos na gerao e propagao do PA celular so
extremamente complexos, de natureza altamente no-linear, e envolvem mltiplas
escalas. A modelagem matemtica est entre as ferramentas que oferecem uma
maneira atrativa de estudar o comportamento eltrico das clulas. Os modelos
podem nos dar informaes sobre uma variedade de alteraes patolgicas ou rela-
cionadas a drogas nas clulas cardacas. Uma descrio apurada de um PA , por-
tanto, essencial para os estudos de modelagem da eletrosiologia que visam elucidar
a funo cardaca sob condies normais ou patolgicas.
Os modelos matemticos atuais so normalmente baseados em ajustes de curvas
extradas de experimentos. Devido variedade inerente aos processos biolgicos,
a proposta dos modelos , portanto, reproduzir a mdia das caractersticas obser-
vadas experimentalmente. Porm, a morfologia dos PAs varia ao longo do corao
(ANTZELEVITCH et al., 1991; LIU et al., 1993; LITOVSKY e ANTZELEVITCH,
1988). Essa heterogeneidade desempenha um papel muito importante (GINTANT,
1995; FENG et al., 1998; RAMIREZ et al., 2000) mas gera diculdades modelagem.
Atualmente no existem modelos globais que reproduzem a variao das formas de
onda dos PA observada ao longo de uma determinada regio (SYED et al., 2005b).
Existem na membrana celular protenas com arranjos especiais que formam
canais que a permeiam, permitindo a passagem de molculas polares e ons: os
canais inicos. Esses canais so os componentes chaves da gerao do potencial de
ao. Em regies vizinhas, postula-se que os canais inicos esto presentes nas mem-
branas celulares e que as diferenas nos PAs so resultantes da regulao para mais
ou menos das protenas que expressam os canais. A quantidade de canais inicos
em uma clula comumente caracterizada por uma condutividade eltrica mxima.
Sendo assim, um PA em particular poderia ser reproduzido pelo ajuste das condu-
tividades de um modelo desenvolvido para a regio do corao em questo. Usando
esta hiptese, NYGREN et al. (2001) reproduziram PAs com morfologias diferentes
das do modelo original, ajustando os valores das condutividades. Determinar esses
ajustes, no entanto, um processo tedioso e demorado, devido interdependncia
no-linear entre os parmetros do modelo.
Baseado nessa hiptese, um algoritmo de otimizao deveria ser capaz de gerar
-
3
automaticamente PAs com formas de onda arbitrrias somente pelo ajuste das con-
dutividades dos canais inicos mais importantes. Segundo SYED et al. (2005b),
mtodos tradicionais de otimizao baseados em gradientes tendem a falhar nesse
tipo de problema, porque a dinmica dos canais so funes no-lineares do po-
tencial e do tempo. Alm disso, os modelos atuais possuem mais de 30 equaes
diferenciais altamente no-lineares e acopladas (NYGREN et al., 1998). Os algo-
ritmos genticos (AGs) so uma alternativa atraente para este tipo de otimizao,
visto que estes no dependem de derivadas.
AGs so sistemas que resolvem problemas de otimizao e de estimativa de
parmetros combinando tcnicas de busca diretas e estocsticas. Eles fazem uma
busca multidirecional mantendo uma populao de possveis solues e encorajando
a troca de informao (MICHALEWICZ, 1996).
Neste trabalho, um AG foi implementado com o objetivo de ajustar as condu-
tividades inicas de modelos a m de reproduzir caractersticas observadas exper-
imentalmente. Devido ao longo tempo de execuo dos modelos celulares, o AG
foi implementado para ser executado em paralelo, podendo utilizar um cluster de
computadores. Em um primeiro momento, esta metodologia foi avaliada por ajustes
usando dados articiais, ou seja, obtidos por simulaes numricas. Por ltimo, o AG
foi utilizado para ajustar o modelo de Ramirez-Nattel-Courtemanche (RAMIREZ
et al., 2000), que modela o trio canino, a dados experimentais obtidos de clulas
de trio canino.
Portanto, este trabalho tem como objetivo avaliar uma metodologia baseada
em um AG para ajustar automaticamente modelos celulares dados experimentais
disponveis.
O restante do trabalho est organizado da seguinte forma: uma apresentao
dos aspectos gerais sobre a modelagem de clulas excitveis apresentada no Cap-
tulo 2; o problema inverso associado ao ajuste automtico de modelos celulares
apresentado no Captulo 3; o Captulo 4 apresenta uma introduo sobre algoritmos
genticos; no Captulo 5 so mostradas e explicadas implementaes clssicas de
AGs paralelos; j no Captulo 6 apresentamos a metodologia utilizada para realiza-
o dos testes. Os resultados e a anlise dos experimentos realizados so mostrados
no Captulo 7; no Captulo 8 discutimos os resultados encontrados;o Captulo 9
-
4
mostra alguns trabalhos relacionados ao uso da modelagem cardaca para a res-
oluo de problemas inversos, contribuies geradas por este trabalho e idias de
trabalhos futuros. Finalmente no Captulo 10 so feitas as concluses.
-
Captulo 2
Modelagem da Eletrosiologia
Cardaca
2.1 Introduo
O conhecimento sobre a eletrosiologia cardaca fundamental para a compreen-
so de muitos aspectos do comportamento siolgico e patosiolgico do corao
(SACHSE, 2004). A eletrosiologia est fortemente acoplada deformao mecnica
que faz com que o corao exera a funo de bomba de sangue.
Para que o corao exera corretamente sua funo, os micitos precisam es-
tar sincronizados. Essa sincronizao feita pela propagao rpida de uma onda
eltrica por todo o orgo, o que leva contrao. A propagao desta onda mod-
ulada por potenciais extracelulares resultantes de atividades eltricas nas clulas ou
de uxos externos de corrente.
Vrios experimentos vm sendo realizados com o objetivo de se obter um maior
conhecimento relativo a eletrosiologia cardaca (SACHSE, 2004). Nesses experi-
mentos so coletados dados eletrosiolgicos dos domnios intra-, extra- e intercelu-
lar de regies funcionais especcas e do corao como um todo. Os dados so, por
exemplo, voltagens entre membranas em diferentes domnios espaciais, uxos e con-
centraes de ons. Os experimentos vo de medidas de abertura de um nico canal
inico at registros de eletrocardiogramas. Os fenmenos descobertos por esses ex-
-
2.2 Fisiologia da Membrana Celular 6
perimentos so atribudos, por exemplo, a mudanas do estado eletrosiolgico de
componentes celulares (membrana celular, canais inicos, bombas e estruturas in-
tracelulares como o retculo sarcoplasmtico).
Parte dos dados obtidos por esses experimentos usada para o desenvolvimento
de modelos matemticos com diferentes nveis de abstrao. Esses modelos per-
mitem a simulao computacional do comportamento eletrosiolgico pelo uso de
mtodos numricos. A reproduo de dados previamente medidos e a descoberta e
compreenso de novos fenmenos so alguns dos objetivos da modelagem computa-
cional.
Neste captulo iremos abordar a modelagem dos diferentes componentes celu-
lares. Neste contexto, o trabalho clssico de Hodgkin e Huxley (HODGKIN e HUX-
LEY, 1952) tambm ser apresentado. Nele foram usados dados eletrosiolgicos do
axnio gigante da lula para o desenvolvimento de um modelo matemtico. A maio-
ria dos modelos matemticos modernos para clulas nervosas e musculares ainda
baseada na metodologia desenvolvida por Hodgkin e Huxley (SACHSE, 2004). Pelo
desenvolvimento desta metodologia Sir John Carew Eccles, Alan Lloyd Hodgkin e
Andrew Fielding Huxley receberam o prmio Nobel de Medicina ou Fisiologia em
1963.
Os modelos de COURTEMANCHE et al. (1998), NYGREN et al. (1998) e
RAMIREZ et al. (2000) tambm sero apresentados neste captulo. Esses mode-
los foram utilizados nos experimentos numricos deste trabalho.
2.2 Fisiologia da Membrana Celular
A membrana celular (ou plasmtica) engloba a clula, denindo seus limites e
separando o meio intracelular do extracelular. A membrana celular a principal
responsvel pelo controle de sada e entrada de substncias da clula assim, como
pela manuteno da concentrao inica intracelular distinta da do meio extracelu-
lar. Ela constituda por duas camadas fosfolipdicas uidas e contnuas, como
mostrado na Figura 2.1.
Existem na membrana protenas com arranjos especiais que formam canais que
a permeiam permitindo a passagem de molculas polares e ons, os canais inicos. A
-
2.3 Potencial de Ao e Excitabilidade 7
Figura 2.1: Viso da membrana celular (bi-camada fosfolipdica e protenas que a
permeiam).
Figura 2.1 mostra uma viso esquemtica de como as protenas formam canais pelos
quais ons podem passar. Os canais so especializados e somente uma substncia ou
um pequeno grupo de ons pode passar atravs de um canal em particular.
A diferena da composio qumica e eltrica nos udos intra e extracelular gera
uma diferena de potencial na membrana, o potencial transmembrnico. Esta difer-
ena de potencial tem papel fundamental na comunicao intercelular, os impulsos
eltricos, como veremos a seguir.
2.3 Potencial de Ao e Excitabilidade
Vimos na sesso anterior que existe na membrana celular uma diferena de po-
tencial que gera uxos inicos atravs da membrana. A regulao do potencial
transmembrnico pelos canais inicos uma das funes mais importantes da clula
(KEENER e SNEYD, 1998). Vrios tipos de clulas, como neurnios e clulas mus-
culares, usam este potencial como um sinal. Assim o funcionamento do sistema
nervoso e da contrao muscular, por exemplo, dependem da gerao e propagao
de sinais eltricos, isto , do potencial de ao.
Para entendermos os sinais eltricos nas clulas podemos dividir todos os tipos
de clula em dois grupos: clulas excitveis e clulas no-excitveis. Muitas clulas
mantm um potencial de equilbrio estvel. Para algumas delas, se correntes eltricas
-
2.3 Potencial de Ao e Excitabilidade 8
so aplicadas em um perodo curto de tempo, o potencial retorna diretamente para
o equilbrio depois que a corrente removida. Tais clulas so chamadas de no-
excitveis.
Entretanto, existem clulas para nas a injeo de uma corrente sucientemente
forte faz com que o potencial transmembrnico percorra um longo caminho, denom-
inado potencial de ao, antes de retornar ao repouso. Tais clulas so denominadas
excitveis. Podemos citar como clulas excitveis: clulas cardacas, musculares, se-
cretoras e a maioria dos neurnios. A vantagem mais bvia da excitabilidade que
uma clula excitvel ou responde completamente a um estmulo ou no responde.
Assim, um estmulo com amplitude suciente pode ser distinguido de um simples
rudo. Desta maneira, o rudo ltrado e o sinal transmitido conavelmente.
Figura 2.2: Ilustrao esquemtica de um potencial de ao medido na membrana
de um micito cardaco (adaptado de (SACHSE, 2004)).
A Figura 2.2 mostra uma ilustrao esquemtica de um potencial de ao medido
na membrana de um micito cardaco. Uma corrente de estmulo aplicada em um
micito cujo potencial transmembrnico est em repouso. Aps uma rpida despo-
larizao o potencial transmembrnico atinge valores positivos. Aps uma rpida
queda a fase de plateau relativamente longa iniciada. No nal a repolarizao leva
a clula novamente ao potencial de repouso.
-
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular 9
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular
Se desconsiderarmos a existncia de canais inicos, a principal caracterstica da
membrana a separao de cargas entre o meio extracelular e o meio intracelular.
Por esse motivo, a membrana pode ser vista como um capacitor (HILLE, 2001).
Sendo assim, o potencial na membrana Vm proporcional carga Q:
Vm =Q
Cm, (2.1)
onde Cm a capacitncia da membrana.
No entanto, existncia de canais inicos que permitem a passagem de ons pela
membrana faz com que a ela no possa ser vista como um simples capacitor.
mais correto acrescentar ao modelo um resistor ou elemento no linear acoplado
em paralelo ao capacitor, o qual modela a passagem da corrente Iion pelos canais
inicos. A Figura 2.3 mostra a membrana celular e sua aproximao por um circuito
resistor-capacitor. O circuito consiste de um resistor no linear Rm e um capacitor
Cm. O potencial sobre a membrana Vm denido pela diferena entre o potencial
extracelular e e o potencial intracelular i.
Figura 2.3: A Membrana celular e sua aproximao por um circuito resistor
capacitor.
O uxo inico mudar a quantidade de carga separada pela membrana, e tambm
o potencial transmembrnico. Podemos calcular a corrente capacitiva IC da seguinte
maneira:dVmdt
=d
dt
Q
Cm=
ICCm
(2.2)
-
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular 10
assumindo que a capacitncia Cm constante ao longo do tempo. Essa equao
a base da maioria dos modelos eletrosiolgicos de membranas e clulas (SACHSE,
2004).
A corrente transmembrnica total a soma das correntes capacitiva e inica,
Im = Iion + IC (2.3)
Combinando 2.2 com 2.3 temos:
Im = Iion + CmdVmdt
(2.4)
Se o circuito na Figura 2.3 for fechado, no haver transporte de ons na malha,
ento pela conservao da corrente:
Iion + CmdVmdt
= 0 (2.5)
2.4.1 Potenciais de Equilbrio da Membrana Celular
A descrio da membrana celular como um circuito resistor-capacitor no consid-
era a existncia de uma diferena de potencial eltrico atravs da membrana celular
(SACHSE, 2004). Essa diferena encontrada devido diferena de concentrao de
ons atravs da membrana e a diferena de permeabilidade da membrana aos diver-
sos ons. As equaes de Nernst e Goldman-Hodgin-Katz so usadas na modelagem
da eletrosiologia e descrevem esta diferena de potencial.
O Potencial de Nernst
Nesta seo iremos mostrar a equao de Nernst, a qual descreve o potencial de
equilbrio i e atravs da membrana celular resultante das concentraes inicas[k]i e [k]e. No equilbrio o uxo do on k devido a foras eltricas jE,k e a difuso
jD,k igual a zero (veja Figura 2.4).
O uxo de ons atravs dos canais existentes na membrana ir depender do
potencial transmembrnico. Para uma corrente puramente resistiva um bom modelo
seria:~J = ~E (2.6)
-
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular 11
Figura 2.4: Fluxo, potenciais e concentraes inicas da equao de Nernst
(adaptada de (SACHSE, 2004)).
Aqui temos a lei de Ohm, na qual ~J a corrente, ~E o campo eltrico e
uma condutividade constante. Porm, os canais inicos so mais complicados do
que simples resistncias (SUNDNES et al., 2002). O uxo depende da concentrao
inica e do potencial eltrico. Sabemos que o campo eltrico pode ser escrito como
o gradiente de um potencial escalar, ~E = . Se assumirmos que no existemgradientes de concentrao, o uxo de ons jE,k gerado por um campo eltrico dado
pela equao de Planck (SACHSE, 2004):
~jE,k = ukzk|zk|
[k], (2.7)
em que uk a mobilidade do on k, zk a valncia do on, [k] a concentrao e
o potencial eltrico.
Alm do uxo devido ao campo eltrico, existe tambm um uxo gerado pelo
gradiente de concentrao. Em um campo eltrico neutro esse uxo no ser zero
pois os ons se movero para regies de menor concentrao. Isto pode ser modelado
pela lei de Fick (SACHSE, 2004):
~jD,k = Dk[k], (2.8)
onde Dk o coeciente de difuso do on k. No caso geral temos tanto campos
eltricos no-nulos quanto gradientes de concentrao. Por esse motivo, a corrente
total a soma da corrente difusiva com a corrente gerada pelo campo eltrico,
~jk = ~jD,k + ~jE,k (2.9)
Existe uma relao, determinada por Einstein (KEENER e SNEYD, 1998), entre
a mobilidade uk e a difuso de Fick D:
uk = D|zk|RT
, (2.10)
-
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular 12
em que F a constante de Faraday, R a constante universal dos gases perfeitos e
T a temperatura absoluta. Assim a corrente total pode ser escrita como:
~jk = D([k] + zkF
RT[k]
)(2.11)
Nesse sistema o equilbrio alcanado quando o uxo total jk do on k atravs
da membrana zero. Assim o equilbrio alcanado se
~jk = ~jD,k + ~jE,k = 0 (2.12)
Para o uxo atravs dos canais na membrana razovel considerar somente vari-
aes ao longo do comprimento do canal (KEENER e SNEYD, 1998). Podemos
tambm ajustar o sistema de coordenadas tal que o eixo x esteja ao longo do com-
primento do canal, com x = 0 sendo a fronteira interior do canal e x = L a fronteira
exterior. Em 1D, com ~jk = 0, a equao 2.11 caria:
d[k]
dx+zkF
RT[k]d
dx= 0. (2.13)
Dividindo por [k] e integrando de 0 at L temos L0
1
[k]
d[k]
dxdx+
L0
zkF
RT
d
dxdx = 0 (2.14)
e nalmente
ln([k])|[k](L)[k](0) = zkF
RT((L) (0)) = zkF
RTEk, (2.15)
sendo que Ek = i e. O valor do potencial transmembrnico com uxo zero
Ek =RT
zkFln
([k]e[k]i
), (2.16)
em que [k]e e [k]i so as concentraes de k fora e dentro da clula, respectivamente.
O potencial Ek, para qual o uxo zero, denominado potencial de equilbrio de
Nernst. Podemos notar que a equao de Nernst s vlida quando consideramos
a existncia de um nico tipo de on.
Equao de Goldman-Hodgkin-Katz
A equao de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK) foi desenvolvida para descrever o
potencial de equilbrio i e atravs da membrana celular resultante de diferentes
-
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular 13
concentraes inicas de ons distintos, como potssio, sdio e cloro. Essa equao
estende a equao de Nernst permitindo a ocorrncia de mais de um tipo de on. A
concentrao de cada tipo de on determinada para os espaos intra- e extracelular.
Alm disso, existem os uxos de cada on causados tanto pela difuso quanto pelas
foras eltricas. A Figura 2.5 ilustra a situao quando temos potssio, sdio e cloro.
Figura 2.5: Fluxo, potenciais e concentraes inicas da equao de
Goldman-Hodgkin-Katz (adaptada de (SACHSE, 2004)).
Para esta situao, a equao de Goldman-Hodgkin-Katz determina o potencial
de equilbrio ou de repouso Er da forma (KEENER e SNEYD, 1998):
Er = RT
FlnPK [K
+]i + PNa[Na+]i + PCl[Cl
]ePK [K+]e + PNa[Na+]e + PCl[Cl]i
(2.17)
a partir das concentraes inicas, das permeabilidades da membrana a determi-
nados ons e da temperatura absoluta T . A permeabilidade da membrana para o
potssio, sdio e cloro representada por Pk, PNa e PCl respectivamente. A perme-
abilidade de um on k expressa por (SACHSE, 2004):
Pk =Dkkh
(2.18)
-
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular 14
sendo k a espessura da membrana, Dk o coeciente de difuso e k o coeciente de
partio gua-membrana. Os coecientes de difuso e de partio gua membrana
so dependentes do tipo de membrana e do on k.
Para deduzirmos a equao GHK precisamos fazer algumas hipteses simpli-
cadoras. Considera-se que a membrana homognea, plana e innita. Presume-se
tambm que as concentraes intra e extracelulares so homogneas, que o campo
eltrico na membrana constante e que as correntes inicas so independentes entre
si (HILLE, 2001).
2.4.2 Modelos para a Corrente Inica
Quando o potencial transmembrnico diferente do potencial de equilbrio de
Nernst, uma corrente de ons passa atravs do canal. A forma mais simples de
expressar a corrente inica e satisfazer o princpio de Nernst por meio de uma
formulao linear (SUNDNES et al., 2002):
Ik = gk(Vm Ek), (2.19)
com gk a condutividade do on e Ek o potencial de equilbrio de Nernst do on k.
Podemos derivar outro modelo para a corrente inica se assumirmos que o campo
eltrico constante. Seguindo a notao introduzida em 2.13, podemos escrever
que = v/L, em que v o potencial constante e L o comprimento do canal.Considerando novamente o caso em 1 dimenso obtemos:
d[k]
dx zkFVm
RTL[k] +
jkD
= 0 (2.20)
Essa uma equao diferencial ordinria em [k] com os valores nos pontos ex-
tremos conhecidos, e jk uma incgnita a ser determinada. Resolvendo a equao
obtemos a seguinte expresso para o uxo,
jk =D
L
zkFVmRT
[k]i [k]e exp(zkFEkRT
)1 exp
(zkFVmRT
) (2.21)Apesar dessa expresso ser bem mais complicada que a expresso linear, fcil
vericar que o uxo zero quando Vm = Ek.
-
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular 15
2.4.3 Canais Inicos
At agora descrevemos o comportamento de canais inicos com condutividades
constantes. Porm, a condutividade dos canais inicos pode mudar ao longo do
tempo em resposta a mudanas no potencial transmembrnico. Isso ocorre porque
as utuaes do potencial transmembrnico inuenciam as partes carregadas das
protenas que compem os canais inicos. Por sua vez, estas podem se mover e
alterar a estrutura do canal.
O Modelo de Dois Estados
O comportamento de um canal inico isolado pode ser modelado por estados
e funes que descrevem a transio entre esses estados. No caso mais simples
somente dois estados so levados em considerao: aberto e fechado. A transio
entre os estados estocstica sendo Oi a probabilidade do canal estar aberto e Ci
a probabilidade dele estar fechado. Temos tambm que Oi +Ci = 1. Alm disso Oi
e Ci [0, 1].
Fazendo Oi = n, a variao da probabilidade do canal estar aberto O determi-
nada por:dn
dt= (Vm)(1 n) (Vm)n (2.22)
sendo (Vm) uma taxa responsvel pela transio do estado fechado para o estado
aberto: Ci Oi; e (Vm) a taxa responsvel pela transio do estado aberto parao estado fechado: Oi Ci. As taxas (Vm) e (Vm) dependem do tipo de canalinico, potencial transmembrnico, concentrao inica, entre outros fatores. No
equilbrio a variao zero:dn
dt= 0 (2.23)
A Equao 2.22 pode ser convenientemente reescrita na forma:
dn
dt=n(Vm) nn(Vm)
(2.24)
onde
n(Vm) =(Vm)
(Vm) + (Vm)(2.25)
-
2.4 Modelo Matemtico para a Membrana Celular 16
o valor de equilbrio assinttico de n, e
n(Vm) =1
(Vm) + (Vm)(2.26)
a constante de tempo de n.
Expresses para n(Vm) e n(Vm) podem ser obtidas diretamente de dados ex-
perimentais (KEENER e SNEYD, 1998).
A condutividade macroscpica de uma populao de canais similares dada por:
gi = Ni n gi,max (2.27)
com Ni representando o nmero de canais e gi,max a condutividade mxima do canal.
O Modelo de Subunidades
No modelo de dois estados, o canal possua somente uma unidade que poderia
estar aberta ou fechada. Porm para modelarmos canais inicos mais complexos
temos que considerar que o canal pode ser formado por diferentes subunidades.
Essas subunidades so independentes e podem estar abertas ou fechadas. Para
ilustrar iremos mostrar a modelagem de um canal de sdio hipottico.
Os canais de sdio exibem um rpido aumento da condutividade em resposta s
variaes no potencial transmembrnico (Figura 2.6). Esse processo, denominado de
ativao, imediatamente seguido por um segundo processo que lentamente dirige a
condutividade para zero (inativao). Para descrever o comportamento desses canais
so necessrios modelos que considerem ambas ativao e inativao do canal.
Assumimos que o canal formado por 3 subunidades, uma h e duas m. A
Eq. 2.28 pode ser estendida para o caso particular de canais inicos com duas
subunidades idnticas m relacionadas a ativao e uma subunidade h associada
inativao:
INa = m2hgmax (Vm ENa) (2.28)
dm
dt=
m(Vm)mm(Vm)
(2.29)
dh
dt=
h(Vm) hh(Vm)
(2.30)
-
2.5 O Modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952) 17
Figura 2.6: Variao da condutividade de sdio (GNa) em funo do tempo aps
uma mudana no potencial transmembrnico (Adaptado de (KEENER e SNEYD,
1998)).
em que as subunidades m e h so independentes e podem estar cada uma no estado
aberto ou fechado e ENa o potencial de Nernst do on sdio.
As condies iniciais da varivel de ativao m e da varivel de inativao h so 0
e 1, respectivamente. Sendo assim, inicialmente INa = 0. Depois que Vm se afasta do
potencial de Nernst (ENa) m tende a m(Vm), como pode ser visto pela Equao
2.29, onde m(Vm) > 0 e tende a 1 medida que v aumenta. Como m(Vm)
uma constante de tempo muito rpida INa tende a gmax (Vm ENa) rapidamente.Em paralelo com este processo de ativao est ocorrendo o processo de inativao,
ou seja, h est passando de 1 para 0, porm, com uma velocidade bem mais lenta
pois h(Vm) > m(Vm). Como concluso deste comportamento temos a variao da
condutividade do canal de sdio, que pode ser vista na Figura 2.6. Modelos mais
complexos de canais inicos podem ser encontrados em KEENER e SNEYD (1998)
e HILLE (2001).
2.5 O Modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952)
Omodelo de Hodgkin e Huxley descreve a eletrosiologia da membrana do axnio
gigante de lula e foi desenvolvido a partir de medidas do comportamento eltrico
passivo e ativo da clula (HODGKIN e HUXLEY, 1952). A base da descrio do
potencial de ao proposto por Hodgkin e Huxley o comportamento dos canais de
sdio e de potssio.
O PA pode ser dividido em trs fases sucessivas. A fase de repouso, na qual
-
2.5 O Modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952) 18
diz-se que a membrana est polarizada, o potencial transmembrnico igual ao po-
tencial de equilbrio. Na fase de despolarizao, a membrana subitamente se torna
muito permevel ao sdio, permitindo assim que um grande nmero de ons Na+
disponveis no meio extracelular se difunda no sentido do gradiente de concentrao.
Em grandes bras nervosas, esse largo uxo de ons Na+ para o interior da clula
faz com que o potencial na membrana se torne positivo. Finalmente, os canais de
sdio comeam a se inativar, ao passo que os canais de potssio comeam a se abrir
mais que o normal. A rpida difuso de potssio em direo ao meio extracelular
restabelece o potencial de equilbrio da membrana. Essa fase denominada repo-
larizao. O uxo de K+ atravs dos canais inicos pode diminuir o potencial para
valores menores que o de repouso. Nesse caso, a membrana dita hiperpolarizada.
Esta relao entre potencial de ao e as variaes das condutividades de sdio e
potssio pode ser observada nas Figuras 2.7 e 2.8.
Figura 2.7: Potencial de ao do modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952)
(adaptado de KEENER e SNEYD (1998)).
Usando a formulao matemtica podemos calcular correntes de diferentes ons
que passam atravs da membrana do axnio e o potencial transmembrnico. Este
potencial, denominado Vm denido como sendo o potencial intracelular menos o
potencial extracelular e a derivada no tempo de Vm expressa por:
dVmdt
= 1Cm
(Im + Istim) (2.31)
-
2.5 O Modelo de HODGKIN e HUXLEY (1952) 19
Figura 2.8: Variao das condutividades gna e gk do modelo Hodgkin-Huxley
durante um potencial de ao (adaptado de KEENER e SNEYD (1998)).
onde Cm a capacitncia da membrana, Im a corrente transmembrnica e Istim
uma corrente de estmulo. A corrente transmembrnica do modelo Hodgkin-Huxley
dada por
Im = INa + IK + Il (2.32)
sendo INa a corrente de sdio, IK a corrente de potssio e Il uma corrente de fuga. A
corrente de fuga Il uma soma de diferentes correntes inicas, principalmente cloro.
As correntes so determinadas pelas condutividades gNa, gK e gl, respectivamente,
e tambm pela diferenas entre o potencial transmembrnico e os potenciais de
equilbrio ENa, EK e El:
INa = gNa(Vm ENa) (2.33)
IK = gK(Vm EK) (2.34)
Il = gl(Vm El) (2.35)
Assume-se que a condutividade gl constante e as outras condutividades variam com
tempo e so dependentes do potencial. As concentraes inicas so consideradas
constantes, o que leva a potenciais de equilbrio tambm constantes.
A condutividade de sdio gNa dependente do tempo e do potencial:
gNa = m3hgNa (2.36)
onde gNa a condutividade mxima de sdio, m uma varivel adimensional de
ativao e h uma varivel adimensional de inativao. As taxas dependentes do
-
2.6 O Modelo de COURTEMANCHE et al. (1998) 20
potencial m, m, h e h controlam as variveis de ativao e inativao:
dm
dt= m(1m) mm (2.37)
dh
dt= h(1 h) hh (2.38)
A condutividade de potssio gk tambm dependente do potencial e do tempo:
gk = gKn4 (2.39)
onde gK representa a condutividade mxima de potssio e n uma varivel de estado
adimensional controlada pelas taxas dependentes de potencial n e n:
dn
dt= n(1 n) nn (2.40)
As funes especcas e propostas pro Hodgkin e Huxley so, em (ms)1:
m = 0.125 Vm
exp
(25 Vm
10
) 1
, (2.41)
m = 4 exp
(Vm18
), (2.42)
h = 0.07 exp
(Vm20
), (2.43)
h =1
exp
(30 Vm
10
)+ 1
, (2.44)
n = 0.0110 Vm
exp
(10 Vm
10
) 1
, (2.45)
h = 0.125 exp
(Vm80
). (2.46)
2.6 O Modelo de COURTEMANCHE et al. (1998)
O modelo para clulas do trio humano de COURTEMANCHE et al. (1998)
inclui 15 correntes inicas e bombas, incluindo o mecanismo de manipulao do
clcio intracelular pelo retculo sarcoplasmtico (RS). As concentraes de clcio,
sdio e potssio tambm esto includas no modelo. O potencial transmembrnico,
Vm, satisfaz:dVmdt
= 1Cm
(Iion + Istim), (2.47)
-
2.6 O Modelo de COURTEMANCHE et al. (1998) 21
onde Cm a capacitncia da membrana, Iion denida como
Iion = INa+IK1 +Ito+IKur+IKr+ICa,L+Ip,Ca+INaK+INaCa+Ib,Na+Ib,Ca (2.48)
sendo INa e Ib,Na correntes de sdio, IK1, Ito, IKur, IKr correntes de potssio, ICa,L e
Ib,Ca correntes de clcio, Ip,Ca corrente da bomba de clcio presente no sarcoplasma,
INaK corrente da bomba de sdio-potssio, INaCa corrente proveniente do trocador
Na+/Ca2+ e Istim uma corrente de estmulo. Doze das 15 correntes includas no
modelo so correntes inicas, dais quais 7 so controladas por variveis de ativao
e inativao descritas por equaes diferenciais ordinrias (EDOs) da forma
dy
dt=y yy
(2.49)
onde y a varivel de ativao/inativao em questo e os termos y e y so
denidos como
y =y
y + y, y =
1
y + y, (2.50)
sendo y e y funes de Vm. Expresses completas para y e y podem ser en-
contradas em COURTEMANCHE et al. (1998). Existem no total 15 variveis de
ativao/inativao no modelo. As outras correntes so modeladas por equaes
algbricas ou utilizando cadeias de Markov (MARKOV, 1971).
Alm das EDOs para os parmetros de ativao/inativao, o modelo de COURTE-
MANCHE et al. (1998) inclui EDOs para as concentraes de sdio intracelular,
potssio e clcio ([Na+]i, [K+]i, [Ca2+]i), incluindo a retomada e liberao de clcio
pelo RS ([Ca2+]up, [Ca2+]rel)
d[Na+]idt
=3INa,K 3INaCa Ib,Na INa
FV oli, (2.51)
d[K+]idt
=2INa,K IK1 Ito IKur IKr IKs Ib,K
FV oli, (2.52)
d[Ca2+]idt
=B1
B2, (2.53)
B1 =2INaCa Ip,Ca ICa,L Ib,Ca
2FV oli+V olup(Iup,leak) + IrelV olrel
V oli, (2.54)
B2 = 1 +[Trpn]maxKm,Trpn
([Ca2+i ] +Km,Trpn)2
+[Cmdn]maxKm,Cmdn
([Ca2+i ] +Km,Cmdn)2, (2.55)
[Ca2+]updt
= Iup Iup,leak ItrV olrelV olup
, (2.56)
[Ca2+]reldt
= (Itr Irel){1 + [Csqn]maxKm,Csqn
([Ca2+]rel +Km,Csqn)2
}1, (2.57)
-
2.6 O Modelo de COURTEMANCHE et al. (1998) 22
em que F a constante de Faraday, T a temperatura absoluta, V olup o volume
do compartimento de retomada do RS, V olrel o volume do compartimento de
liberao do RS e V oli o volume intracelular.
A Figura 2.9 uma representao esquemtica das correntes e bombas includas
no modelo. Nele existem 2 compartimentos intracelulares: o citoplasma e o retculo
sarcoplasmtico.
Figura 2.9: Representao esquemtica das correntes e bombas includas no
modelo Courtemanche et al.
No total, existem 21 EDOs neste modelo. Uma descrio completa pode ser
encontrada em COURTEMANCHE et al. (1998). A Figura 2.10 mostra o potencial
de ao gerado pelo modelo Courtemanche.
Figura 2.10: Potencial de ao gerado pelo modelo Courtemanche
-
2.7 O Modelo de NYGREN et al. (1998) 23
2.7 O Modelo de NYGREN et al. (1998)
O modelo para clulas do trio humano de NYGREN et al. (1998) inclui 12
correntes inicas e bombas, incluindo o mecanismo de manipulao do clcio in-
tracelular pelo retculo sarcoplasmtico (RS). As concentraes de clcio, sdio e
potssio tambm esto includas no modelo. O potencial transmembrnico, Vm,
satisfaz:dVmdt
= 1Cm
(Iion + Istim), (2.58)
onde Cm a capacitncia da membrana, Iion denida como
Iion = INa + ICa,L + It + Isus + IK,r + IK,s + IK1 + Ib,Na + Ib,Ca + INaK + ICaP + INaCa
(2.59)
sendo INa e Ib,Na correntes de sdio, IK1, It, Isus, IK,r e IK,s correntes de potssio,
ICa,L e Ib,Ca correntes de clcio, ICaP corrente da bomba de clcio presente no sar-
coplasma, INaK corrente da bomba de sdio-potssio, INaCa corrente proveniente do
trocador Na+/Ca2+ e Istim uma corrente de estmulo.
Nove das 12 correntes includas no modelo so correntes inicas, dais quais 6 so
controladas por variveis de ativao e inativao descritas por EDOs da forma
dy
dt=y yy
(2.60)
onde y a varivel de ativao/inativao em questo. Expresses completas para
y e y podem ser encontradas em NYGREN et al. (1998).
O modelo NYGREN et al. (1998) descreve o comportamento eltrico da clula
levando em considerao as concentraes de ons em trs compartimentos: o es-
pao intracelular, o espao extracelular e um espao intermedirio entre o intra e
extracelular denominado espao ssural (veja Figura 2.11). Esse espao denido
em NYGREN et al. (1998) como sendo um espao restrito ao redor da clula onde
o acmulo ou a diminuio de ons pode ocorrer.
As concentraes intracelulares de sdio, potssio e clcio ([Na+]i, [K+]i, [Ca2+]i)
-
2.7 O Modelo de NYGREN et al. (1998) 24
Figura 2.11: Representao esquemtica dos compartimentos no modelo Nygren et
al.
so calculadas usando as seguintes EDOs:
d[Na+]idt
=INa + IB,Na + 3INaK + 3INaCa + Na,en
FV oli, (2.61)
d[K+]idt
=It + Isus + IK1 + IK,s + IK,r 2INaK
FV oli, (2.62)
d[Ca2+]idt
=Idi + IB,Ca + ICaP 2INaCa + Iup Irel
2.0FV oli dO
dt, (2.63)
dO
dt= 0.08
dOTCdt
+ 0.16dOTMgC
dt+ 0.045
dOCdt
, (2.64)
d[Ca2+]idt
= ICa,L Idi2.0FV old
, (2.65)
em que F a constante de Faraday e V oli o volume intracelular.
Existem tambm EDOs para o clculo das concentraes de ons no espao s-
sural:
d[Na+]cdt
=[Na+]b [Na+]c
Na+INa + IB,Na + 3INaK + 3INaCa + Na,en
FV olc, (2.66)
d[K+]cdt
=[K+]b [K+]c
K+It + Isus + IK1 + IK,s + IK,r 2INaK
FV olc, (2.67)
d[Ca2+]cdt
=[Ca2+]b [Ca2+]c
Ca+ICa,L + IB,Ca + ICaP 2INaCa
2.0FV oli. (2.68)
As seguintes equaes descrevem a liberao e retomada do clcio pelo retculo
-
2.8 O Modelo de RAMIREZ et al. (2000) 25
sarcoplasmtico no modelo Nygren et al :
Iup = Iup[Ca2+]i/kcyca k2xcs[Ca2+]up/ksrca
([Ca2+]i + kcyca)/kcyca + kxcs([Ca2+]up + ksrca)/ksrca,(2.69)
Itr = ([Ca2+]up [Ca2+]rel)
2F V olreltr
, (2.70)
Irel = rel
(F2
F2 + 0.25
)2([Ca2+]rel [Ca2+]i), (2.71)
dOCalsedt
= 480.0[Ca2+]rel(1.0OCalse) 400OCalse, (2.72)
d[Ca2+]reldt
=Itr Irel2V olrelF
31.0dOCalsedt
, (2.73)
d[Ca2+]updt
=Iup Itr2V olupF
, (2.74)
dF1dt
= rrecov(1.0 F1 F2) ractF1, (2.75)
dF2dt
= ractF1 rinactF2, (2.76)
ract = 203.8
{([Ca2+]i
[Ca2+]i + krel,i
)4+
([Ca2+]d
[Ca2+]d + krel,d
)4}, (2.77)
rinact = 33.96 + 339.6
([Ca2+]i
[Ca2+]i + krel,i
)4, (2.78)
em que F a constante de Faraday, V olup o volume do compartimento de retomada
do RS, V olrel o volume do compartimento de liberao do RS F1 a quantidade
relativa do precursor de inativao na formulao de Irel e F2 a quantidade
relativa do ativador na formulao de Irel.
No total, exitem 30 EDOs neste modelo. Uma descrio completa pode ser
encontrada em NYGREN et al. (1998). A Figura 2.12 mostra o potencial de ao
gerado pelo modelo Nygren.
2.8 O Modelo de RAMIREZ et al. (2000)
O modelo do trio canino de Ramirez-Nattel-Courtemanche (RNC) composto
de 23 EDOs de primeira ordem e leva em considerao as concentraes intracelulares
de potssio ([K+]i), sdio ([Na+]i), clcio ([Ca2+]i) e cloro ([Cl]i).
A taxa de variao do potencial transmembrnico (Vm) dada por:
dVmdt
= 1Cm
(Iion + Istim), (2.79)
-
2.8 O Modelo de RAMIREZ et al. (2000) 26
Figura 2.12: Potencial de ao gerado pelo modelo Nygren
onde Cm a capacitncia da membrana, Iion denida como
Iion = INa + IK1 + Ito + IKur,d + IKr + IKs + ICa + ICl,Ca
+Ip,Ca + INaCa + INaK + Ib,Na + Ib,Ca (2.80)
sendo INa e Ib,Na correntes de sdio, IK1, Ito, Ikur,d , Ikr, Iks correntes de potssio,
ICa e Ib,Ca correntes de clcio, Ip,Ca corrente da bomba de clcio presente no sar-
coplasma, INaK corrente da bomba de sdio-potssio, INaCa corrente proveniente do
trocador Na+/Ca2+ e Istim uma corrente de estmulo. A Figura 2.13 mostra uma
representao esquemtica do micito do trio canino no modelo RNC.
Figura 2.13: Representao esquemtica do micito do trio canino no modelo
RNC.
As variveis de ativao e inativao usados neste modelo so descritas por EDOs
-
2.8 O Modelo de RAMIREZ et al. (2000) 27
da formady
dt=y yy
(2.81)
onde y a varivel de ativao/inativao em questo. Expresses completas para
y e y podem ser encontradas em RAMIREZ et al. (2000).
As concentraes intracelulares de sdio, potssio, clcio e cloro ([Na+]i, [K+]i,
[Ca2+]i, [Cl]i) so calculadas usando as seguintes EDOs:
d[Na+]idt
=3INaK 3INaCa Ib,Na INa
FV oli, (2.82)
d[K+]idt
=2INaK IK1 Ito IKur,d IKr IKs Ib,K
FV oli, (2.83)
d[Ca2+]idt
= B1 +B2, (2.84)
B1 =2INaCa Ip,Ca ICa Ib,Ca
2FV oli+V olup(Iup,leak) + IrelV olrel
V oli, (2.85)
B2 = [Trpn]maxd[Ca2+]Trpn
dt [Cmdn]max
d[Ca2+]Cmdndt
(2.86)
d[Cl]idt
=ICl,CaFV oli
(2.87)
A liberao e retomada do clcio pelo retculo sarcoplasmtico descrita no
modelo RNC atravs das seguintes equaes:
Irel = krelu2vw([Ca2+]rel [Ca2+]i), (2.88)
[Ca2+]reldt
= Itr Irel 31[Ca2+]Csqn
dt(2.89)
Itr =[Ca2+]up [Ca2+]rel
tr(2.90)
Iup =Iup(max)
1 + (Kup/[Ca2+]i)(2.91)
Iup,leak = Iup(max)[Ca2+]up
[Ca2+]up(max)(2.92)
(2.93)
Uma descrio completa do modelo RNC contendo todas equaes pode ser
encontrada em RAMIREZ et al. (2000). A Figura 2.14 mostra o potencial de ao
gerado pelo modelo RNC.
Note que os autores dos diferentes modelos utilizam nomenclaturas distintas para
as mesmas correntes inicas. Neste trabalho decidimos manter os nomes da variveis
como publicadas.
-
2.8 O Modelo de RAMIREZ et al. (2000) 28
Figura 2.14: Potencial de ao gerado pelo modelo RNC
-
Captulo 3
O Problema de Ajuste Automtico
Neste captulo iremos formular o problema inverso associado ao ajuste automtico
de modelos celulares.
Como apresentado no Captulo 1, os modelos celulares existentes reproduzem
mdias de caractersticas relevantes atividade eltrica observada em determinados
experimentos. Portanto, se possurmos um conjunto restrito de dados experimentais
obtidos a partir de experimentos com clulas cardacas e um modelo matemtico
que simula o comportamento eletrosiolgico deste tipo de clula, precisamos de
ferramentas apropriadas para ajustar o modelo, de modo que este modelo consiga
reproduzir os dados experimentais disponveis.
Estudos mostram que muito das diferenas observadas na forma de onda do PA
pode ser explicado em termos das diferenas das magnitudes das correntes inicas
(NYGREN et al., 1998). Essas diferenas esto relacionadas densidade das cor-
rentes inicas na gerao do PA. Por esse motivo o ajuste automtico dos modelos
ser realizado utilizando somente as condutividades mximas dos canais inicos.
A metodologia apresentada neste trabalho baseada na resoluo do seguinte
problema inverso: seja um potencial de ao ou um conjunto de potenciais de ao
conhecidos: PAc. Queremos ajustar as condutividades mximas v de um dado mod-
elo celular, para que este seja capaz de reproduzir caractersticas de PAc. Ou seja,
nosso problema consiste em encontrar um vetor de condutividades v que satisfaz:
minvF (v, PAc) (3.1)
-
30
Neste trabalho iremos propor duas funes F (v, PAc) distintas. A primeira foi
formulada inicialmente em SYED et al. (2005b) com objetivo de ajustar o modelo
para um nico PAc disponvel, como apresentada pela Equao 3.2.
F1(v, PAc) =ni=1
|PAc(i) PAs(v, i)| (3.2)
onde v um vetor de condutividades, n o nmero de discretizaes do PA, PAc(i)
e PAs(v, i) so os valores no instante i dt do PA conhecido e do PA simuladopelo vetor de condutividades v, respectivamente; dt a taxa de amostragem dos
potenciais de ao.
Figura 3.1: PA gerado pelo modelo de Courtemanche e suas caractersticas
Em experimentos reais, diversas medidas so normalmente obtidas, e a morfolo-
gia dos PAs pode variar signicativamente. Dessa forma, a Equao 3.2 pode ser
invivel como funo-objetivo, pois assume a existncia de um nico PA represen-
tativo. Assim, para o caso de mltiplos PAs conhecidos percebemos a necessidade
de um funo F (v, PAc) que leve em considerao todas as medidas.
Isso levou formulao de uma segunda funo F (v, PAc), descrita pela Equao
3.3, que utiliza caractersticas importantes extradas de todos os PAs conhecidos.
So elas: o potencial de repouso observado quando a clula eletricamente excitada;
o pico do potencial transmembrnico, ou seja, a maior diferena de potencial na
membrana celular durante um PA; derivada mxima, obtida plelo do calculo da
derivada mxima do PA em funo do tempo; amplitude, denida como a diferena
entre o pico e o potencial de repouso; a durao do potencial de ao (DPA) dada
como a diferena entre o tempo de ativao (instante da derivada mxima) e o
-
31
tempo do valor mais negativo do potencial aps a fase de repolarizao que a sucede
e DPA30, 50 e 90, ou seja, durao do potencial de ao a 30%, 50% e 90% da
fase de repolarizao, calculado usando a diferena entre o tempo de ativao e o de
repolarizao. A Figura 3.1 ilustra as caractersticas mencionadas anteriormente.
F2(v, PAc) =1
DPA30x(PAc)|DPA30m(PAc)DPA30(v)|+ (3.3)
1
DPA50x(PAc)|DPA50m(PAc)DPA50(v)|+
1
DPA90x(PAc)|DPA90m(PAc)DPA90(v)|+
1
Amplitudex(PAc)|Amplitudem(PAc) Amplitude(v)|+
1
dmaxx(PAc)|dmaxm(PAc) dmax(v)|+
1
repousox(PAc)|repousom(PAc) repouso(v)|
em que v um vetor de condutividades, m a mdia da caracterstica em questoextradas de PAc, (v) o valor da caracterstica do PA simulado usando o vetorde condutividades v e x descrita pela Equao 3.4; pode ser DPA30, DPA50,DPA90, Amplitude, dmax ou repouso. Para o caso de mltiplos PAc, x o desviopadro das medidas da caracterstica . Para caso de uma nica medida PAc, x prprio valor da medida da caracterstica . Ou seja,
x =
dp(), se dp() > 0, se dp() = 0 (3.4)em que dp() o desvio padro das medidas da caracterstica de PAc.
Para a resoluo do problema inverso descrito pela Equao 3.1 utilizaremos um
meta-heurstica baseada em evoluo, conhecida como algoritmo gentico.
-
Captulo 4
Algoritmos Genticos
Neste captulo sero descritos o conceito e a origem dos algoritmos genticos,
assim como suas tcnicas, operaes e utilidades no contexto deste trabalho.
4.1 Introduo
Durante os ltimos 30 anos o interesse em sistemas de resoluo de problemas
baseados em princpios da evoluo vem crescendo. Tais sistemas possuem uma
populao de potenciais solues, utilizam esquemas de seleo baseados na aptido
de indivduos e alguns operadores genticos (MICHALEWICZ, 1996). Os algoritmos
genticos (AGs) so sistemas como os citados acima.
AGs so sistemas que resolvem problemas de otimizao e de estimativa de
parmetros combinando tcnicas de busca diretas e estocsticas. Eles fazem uma
busca multidirecional mantendo uma populao de possveis solues e encorajando
a troca de informao (MICHALEWICZ, 1996).
Os algoritmos genticos foram inventados por John Holland nos anos 60 e foram
desenvolvidos por Holland e seus estudantes e colegas na Universidade de Michigan
nos anos 60 e 70. Ao contrrio de outros algoritmos baseados em evoluo, o ob-
jetivo original de Holland no era desenvolver algoritmos para resolver problemas
especcos, mas sim estudar formalmente os fenmenos de adaptao que ocorrem
na natureza e desenvolver maneiras para que os mecanismos de adaptao natural
-
4.1 Introduo 33
fossem importados para os sistemas de computao (EIBEN e SMITH, 2003). Se-
gundo Holland, os algoritmos genticos so programas de computador que evoluem
de uma forma similar seleo natural e que podem resolver problemas complexos
que at mesmo seus criadores no entendem completamente (HOLLAND, 1992b).
O AG de Holland um mtodo para evoluir uma populao de indivduos para
uma nova populao usando um tipo de seleo natural, juntamente com oper-
adores inspirados na gentica, como cruzamento (crossover) e mutao. Cada indi-
vduo representado por um cromossomo que consiste de genes (ex. bits) e cada
gene uma instncia de um alelo particular (ex. 1 ou 0). O operador de se-
leo escolhe aqueles cromossomos na populao que iro se reproduzir. Em mdia,
os cromossomos mais aptos produzem mais descendentes que os menos aptos. O
cruzamento promove a troca de sub-partes de dois cromossomos, tentado imitar a
recombinao biolgica entre dois organismos. A mutao modica aleatoriamente
valores de alelos em uma ou mais posies em um cromossomo. Todos os conceitos
citados anteriormente, como cromossomo, seleo, aptido, cruzamento e mutao
sero explicados com mais detalhes a seguir.
Basicamente, um algoritmo gentico apresenta cinco aspectos fundamentais quando
usado para resolver um problema (LEMONGE, 1999):
1. uma codicao gentica de solues para o problema;
2. um procedimento para criar uma populao inicial de solues;
3. uma funo de avaliao que retorna a aptido de cada indivduo;
4. operadores genticos que manipulam a codicao dos indivduos durante o
processo de reproduo dando origem a novos indivduos;
5. parmetros a serem utilizados no algoritmo durante os processos de reproduo
e mutao.
Alm disso, diferem-se dos mtodos tradicionais de busca e otimizao principal-
mente em quatro aspectos:
Podem trabalhar com a codicao do conjunto de parmetros e no com os
prprios parmetros;
-
4.2 Representao dos Indivduos 34
Utilizam o conceito de populao e no uma nica soluo candidata;
No necessitam de derivadas;
Utilizam regras de transio probabilsticas e no determinsticas.
Os AGs so iniciados pela gerao de uma populao inicial de indivduos (pos-
sveis solues). Esta populao inicial pode ou no ser aleatria. Durante a
evoluo do algoritmo, a populao avaliada e cada indivduo recebe uma nota,
denominada aptido. Essa aptido reete a qualidade que o indivduo representa
como soluo do problema. Em geral, os indivduos com maior aptido so se-
lecionados e os menos aptos so descartados. Os indivduos selecionados podem
sofrer modicaes em suas caractersticas fundamentais por meio dos operadores
de cruzamento e mutao, gerando descendentes para a prxima gerao. Este pro-
cesso repetido at que uma soluo satisfatria seja encontrada. A Figura 4.1
apresenta um ciclo de um Algoritmo Gentico:
1: procedimento Algoritmo gentico genrico
2: Inicialize a populao
3: Avalie os indivduos da populao
4: enquanto Critrio de parada no satisfeito faa
5: Selecione indivduos para reproduo
6: Aplique os operadores de recombinao e mutao
7: Avalie os indivduos da populao
8: Selecione os indivduos para sobreviver
9: m enquanto
10: m procedimento
Figura 4.1: Ciclo de um algoritmo gentico
4.2 Representao dos Indivduos
Nos algoritmos genticos precisamos denir uma maneira de estabelecer uma
ponte entre o mundo real e o espao de soluo dos AGs, onde ocorrer o processo
-
4.2 Representao dos Indivduos 35
de evoluo.
A codicao a maneira de se representar as possveis solues de um prob-
lema e est fortemente relacionada ao mesmo. Denominamos fentipo uma soluo
particular de um problema e gentipo a sua representao no espao de busca do
AG. Existem vrias formas de representao de indivduos, as mais usadas so as
codicaes binria e real.
Em um AG as solues candidatas existem no espao do fentipo e so codicadas
em cromossomos que existem no espao do gentipo:
Codicao: fentipo gentipo
Decodicao: gentipo fentipo
4.2.1 Codicao Binria
A codicao binria a mais usada devido a sua simplicidade, tanto na imple-
mentao quanto na aplicao dos operadores genticos. Esse tipo de codicao
muito usada em problemas com variveis discretas e nela cada cromossomo uma
cadeia de bits 0 ou 1. Para ilustrar, em um problema com quatro variveis, estas
poderiam ser codicadas, usando-se por exemplo cinco bits para cada uma delas.
x1 = 10100
x2 = 01001
x3 = 11010
x4 = 10001
Uma possvel soluo para o problema seria a associao destas codicaes
representada pelo seguinte cromossomo:
10100 01001 11010 10001 10100010011101010001
Uma questo muito importante relativa representao binria a do nmero
de bits para cada varivel. Essa escolha pode ser feita da seguinte maneira (GOLD-
BERG, 1989; MICHALEWICZ, 1996):
-
4.2 Representao dos Indivduos 36
1. Para a resoluo de problemas com variveis discretas:
2nb = nv
em que nb o nmero de bits e nv o nmero de valores possveis no espao
de busca.
2. Para problemas com variveis contnuas os nb bits possibilitam a representao
de 2nb valores discretos distribudos uniformemente no intervalo [LIx, LSx]
gerando uma representao com preciso de:
=LIx LSx
2nb 1
da:
nb >= log2LSx LIx
,
em que a preciso desejada para a codicao.
4.2.2 Codicao Real
O uso da codicao real mais comum em problemas com variveis contnuas.
Nela, cada cromossomo um conjunto de nmeros reais que representa a soluo do
problema. Uma vantagem desse tipo de representao que no necessria uma
funo de decodicao, pois o cromossomo j representa uma soluo candidata.
Como exemplo poderamos ter, em um problema com 4 variveis:
x1 = 10.0, 0 < x1 < 11
x2 = 9.5, 3 < x2 < 10
x3 = 2.0, 1 < x3 < 5
x4 = 3.75, 2 < x4 < 4
Vale lembrar que a escolha dos limites de cada varivel est fortemente rela-
cionada ao problema a ser resolvido.
Neste trabalho optamos pela codicao real, por se tratar de um problema com
variveis contnuas. Alm disso, em testes comparativos entre as duas represen-
taes, a codicao real se mostrou superior binria.
-
4.3 Populao Inicial 37
4.3 Populao Inicial
Na maioria dos casos a populao inicial uma populao de n indivduos gerada
aleatoriamente por funes pseudo-aleatrias. Cada um dos indivduos da populao
representa uma possvel soluo para o problema, ou seja, um ponto no espao de
solues. O nmero de indivduos tem que ser escolhido apropriadamente depen-
dendo do problema a ser resolvido.
4.4 Funo de Aptido
Geralmente a aptido do indivduo determinada pelo clculo da funo objetivo,
que depende das especicaes de projeto. Essa aptido representa a sua capacidade
de sobrevivncia durante o processo de evoluo. Para calcularmos a aptido de um
indivduo, primeiramente fazemos a sua decodicao. Essa decodicao fornecer
parmetros para a computao da aptido.
Como exemplo, vamos considerar o seguinte problema:
min f(x) = (x 9)2, com x N
Considerando uma codicao binria, calcularamos a aptido do indivduo x
= 101010001 da seguinte maneira:
decod(x) = 128+027+126+025+124+023+022+021+120 = 337
da:
aptidao x = (337 9)2 = 107584
Podemos ver claramente que a soluo para esse problema de otimizao (aptidao =
0) x = 9 ou, utilizando a representao binria x = 000001001.
4.5 Seleo
Nos algoritmos genticos a seleo usada para escolher os indivduos mais aptos
a sobreviver durante o processo evolutivo. Existem vrias formas de seleo, entre
-
4.5 Seleo 38
elas podemos citar a seleo proporcional aptido ou roleta, seleo por posio
(rank ou seleo por torneio. A seguir apresentaremos algumas dessas tcnicas mais
detalhadamente:
Seleo proporcional aptido ou seleo por roleta: Neste tipo de
seleo a probabilidade de um indivduo i ser escolhido como pai proporcional
aptido do mesmo e pode ser obtida pela expresso pi =aiSa
, em que ai a
aptido do indivduo i e Sa a soma das aptides de todos os indivduos da
populao. Em DAVIS (1996) pode ser encontrado um algoritmo que ilustra
esse processo de seleo:
1. Ordenar todos os indivduos em ordem decrescente, tal que, aptidaoi >=
aptidaoj para todo i < j.
2. Obtenha a soma Sa das aptides de toda populao:
Sa =nIndi=1
ai
em que nInd o total de indivduos da populao e ai a aptido de um
indivduo da populao. Neste tipo de seleo ai 0.
3. Escolha um nmero aleatrio n entre 0 e Sa.
4. Retorne o primeiro elemento da populao, cuja soma das aptides dos
elementos at ele, inclusive, maior ou igual a n.
Esse processo foi introduzido por HOLLAND (1992a) e foi muito estudado
depois disso. Porm so encontrados alguns problemas nesse tipo de seleo
(EIBEN e SMITH, 2003):
Indivduos que so muito melhores que os demais dominam a populao
rapidamente. Isso conhecido como convergncia prematura.
Quando os valores da aptido so muito parecidos, quase no existe
presso de seleo, pois as partes da roleta referentes a cada indivduo
possuem praticamente o mesmo tamanho. Assim a seleo praticamente
uniformemente aleatria.
A Figura 4.2 mostra uma analogia da seleo proporcional aptido como
sendo um sorteio realizado com o uso de uma roleta, em que a rea de cada
indivduo est associada a sua aptido.
-
4.5 Seleo 39
Figura 4.2: Seleo proporcional aptido
Seleo por posio: Neste tipo de seleo somente a posio do elemento
dentro de uma lista ordenada (rank) utilizada. O primeiro colocado do rank
tem maior chance de reproduo. Este tipo de seleo no tem analogia na
biologia. Abaixo descrevemos o algoritmo para esta seleo:
1. Ordenar todos os indivduos em ordem decrescente, tal que, aptidaoi >=
aptidaoj para todo i < j.
2. Atribuir a cada indivduo, a partir de uma distribuio de probabilidade
previamente denida, uma probabilidade pi de ser escolhido.
Podemos citar como exemplo de distribuies de probabilidade as distribuies
linear e exponencial. Segundo LINDEN (2006), a probabilidade linear de um indi-
vduo ser selecionado de acordo com sua posio pode ser dada por:
pi = pmin +
[(pmax pmin)
i 1N 1
]; i {1, ..., N}
em que, pmax a probabilidade do melhor indivduo ser selecionado e pmin a
probabilidade do pior deles ser selecionado. Podemos observar que a probabilidade
de um indivduo i da populao de tamanho N ser selecionado varia linearmente de
acordo com sua posio na populao ordenada. importante observar que pmin e
-
4.6 Elitismo 40
pmax no podem ser escolhidos livremente poisNi=1
pi = 1, ento:
Ni=1
(pmin +
[(pmax pmin)
i 1N 1
])= 1
Npmin +pmax pminN 1
Ni=1
(i 1) = 1
Npmin +pmax pminN 1
N(N 1)2
= 1
Npmin + (pmax pmin)N
2= 1
N
(pmin +
1
2(pmax pmin)
)= 1
N
(pmin + pmax
2
)= 1
pmin + pmax =2
N
Como dito, podemos utilizar tambm a distribuio de probabilidade exponen-
cial. De acordo com BLICKE e THIELE (1995) podemos denir a probabilidade de
um indivduo i ser selecionado usando a seguinte equao:
pi =cNi
N1j=0
cj
; i {1, . . . , N}
em que c um parmetro denido pelo usurio tal que 0 < c < 1.
Podemos fazer uma analogia deste tipo de seleo com a seleo proporcional
aptido: nesta seleo, a rea da roleta relativa a cada indivduo dada de acordo
com a distribuio de probabilidade escolhida. Neste trabalho optamos por utilizar
a seleo baseada em posio com distribuio linear.
4.6 Elitismo
Aps uma gerao de indivduos ser totalmente substituda por outra, corre-se o
risco de se perder os melhores indivduos. Para que isso no acontea, uma porcent-
agem dos melhores indivduos da populao anterior pode ser mantida. Esta tcnica
conhecida como elitismo (DAVIS, 1996). Neste trabalho utilizamos elitismo man-
tendo apenas o melhor indivduo da populao.
-
4.7 Esquemas de Reproduo 41
4.7 Esquemas de Reproduo
Existem na literatura vrios esquemas de reproduo usados em AG, os dois mais
comuns, descritos a seguir, so conhecidos como geracional e Steady-state.
4.7.1 Esquema de Reproduo Geracional
Neste esquema de reproduo a populao substituda completamente ao nal
de cada gerao. A desvantagem desse mtodo a possibilidade de perda de bons
indivduos. Para evitar que isso acontea o elitismo pode ser utilizado. O esquema
geracional pode ser melhor entendido com o pseudocdigo ilustrado na Figura 4.3.
1: procedimento Algoritmo gentico geracional
2: Inicialize a populao P aleatoriamente
3: Avalie os indivduos de P
4: enquanto Critrio de parada no satisfeito faa
5: enquanto Pestiver incompleta faa
6: Selecione 2 pais em P
7: Aplique recombinao com probabilidade pc
8: Aplique mutao com probabilidade pm
9: Insira os novos indivduos em P
10: m enquanto
11: Avalie os indivduos de P
12: Aplique elitismo (opcional)
13: P P
14: m enquanto
15: m procedimento
Figura 4.3: Algoritmo gentico geracional
-
4.8 Operadores Genticos 42
4.7.2 Esquema de Reproduo Steady-state
Nesse esquema somente um indivduo gerado a cada vez. Cada novo indivduo
criado avaliado e inserido na populao de acordo com uma poltica de insero,
que pode ser por exemplo: inserir o novo indivduo no lugar do pior indivduo
da populao; ou inserir o indivduo na populao se sua aptido for maior que a
mdia das aptides de toda a populao. O pseudo-cdigo referente pode ser visto
na Figura 4.4. Neste trabalho foi utilizado o esquema de reproduo geracional.
1: procedimento Algoritmo gentico steady-state
2: Inicialize a populao P aleatoriamente
3: Avalie os indivduos de P
4: enquanto Critrio de parada no satisfeito faa
5: Selecione 2 pais em P
6: Aplique recombinao com probabilidade pc
7: Aplique mutao com probabilidade pm
8: Avalie o(s) novo(s) indivduo(s)
9: Insira o(s) novo(s) indivduo(s) em P segundo a poltica de insero
10: m enquanto
11: m procedimento
Figura 4.4: Algoritmo gentico steady-state
4.8 Operadores Genticos
Nesta seo sero apresentados os operadores genticos de mutao e cruzamento
para as codicaes reais e binrias. Como cruzamento conhecido na lngua inglesa
como crossover, esse termo ser usado a partir de agora.
4.8.1 Operadores para Codicao Binria
Para a codicao binria existem trs variaes clssicas de crossover (DRO
et al., 2006): crossover de um ponto, crossover de dois pontos e crossover uniforme.
-
4.8 Operadores Genticos 43
Crossover de Um Ponto
o tipo de crossover mais clssico encontrado na literatura. O crossover de
um ponto pode ser aplicado em duas fases e utiliza dois indivduos selecionados na
populao:
1. Escolha de um ponto de corte aleatrio entre os limites 1 e L 1, onde Lrepresenta o tamanho do cromossomo, para os dois indivduos (Veja Figura
4.5 a);
2. Corte os indivduos (Figura 4.5 b) e troque os dois fragmentos localizados
na direita (Figura 4.5 c);
Figura 4.5: Crossover de um ponto de 2 gentipos com 5 bits
Este processo produz dois lhos e o mais simples e mais tradicional mtodo de
crossover para alfabetos de baixa cardinalidade, tal como a representao binria.
Crossover de Dois Pontos
Este processo uma generalizao do mtodo descrito acima. Nele so escolhidos
2 pontos de corte entre 1 e L 1 e ento o material gentico trocado entre os pais,como pode ser visto na Figura 4.6.
Crossover Uniforme
Este operador utiliza uma mscara (palavra binria com o mesmo nmero de bits
dos indivduos) escolhida aleatoriamente para designar os bits que sero trocados
pelos pais. Um 0 na posio n da mscara signica que os bits na posio n dos pais
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4.8 Operadores Genticos 44
Figura 4.6: Crossover de dois pontos de 2 gentipos com 5 bits
no sero trocados e um valor 1 ativa a troca entre smbolos correspondentes (Figura
4.7). Os 0's e 1's da mscara so geralmente gerados com uma probabilidade de 0,5
(LEMONGE, 1999).
Figura 4.7: Crossover uniforme de 2 gentipos com 5 bits
Mutao
A mutao utilizada aps a aplicao dos operadores de crossover. Ela
realizada principalmente para introduzir diversidade gentica na populao. Na
representao binria a mutao usualmente implementada pela troca de um bit
em um indivduo. Se o bit for 1 ele passa a ser 0 e vice-versa. Cada bit modicado
com uma probabilidade pm sendo geralmente da um valor ordem1
Lem que L o
tamanho do cromossomo (LEMONGE, 1999).
No exemplo da Figura 4.8 houve a troca de um bit 0 para 1, na posio 3.
-
4.8 Operadores Genticos 45
Figura 4.8: Mutao de 1 bit em um gentipo com 5 bits
4.8.2 Operadores para Codicao Real
Como dito anteriormente, a codicao real indicada para problemas cujas
variveis esto associadas ao domnio contnuo. Nesse tipo de representao o cro-
mossomo um vetor em Rn onde n o nmero de variveis do problema. Diferente-
mente da codicao binria, a preciso das variveis na codicao real no est
associada ao nmero de bits, mais sim preciso da mquina em que o algoritmo
est sendo executado. Alm disso, no existe a necessidade de codicao e decod-
icao, pois o indivduo j representa uma possvel soluo do problema e cada
gene representa uma varivel do problema. Os operadores que sero mostrados e a
notao que ser utilizada podem ser encontrados com mais detalhes em HERRERA
et al. (1998). Para os operadores a seguir vamos assumir que C1 = (c11, . . . , c1i , . . . , c
1n)
e C2 = (c21, . . . , c2i , . . . , c
2n) so dois cromossomos que foram escolhidos para serem
submetidos ao crossover.
Crossover Uniforme
Um lho, F1 = (f1, . . . , fi, . . . , fn) , gerado, onde fi um valor escolhido
aleatoriamente (uniformemente) dentro do intervalo [c1i , c2i ].
Crossover Simples
Anlogo ao crossover de um ponto para a codicao binria. Um ponto i {1, 2, . . . , n 1} escolhido aleatoriamente e dois novos cromossomos so criados:
F1 = (c11, c
12, . . . , c
1i , c
2i+1, . . . , c
2n)
F2 = (c21, c
22, . . . , c
2i , c
1i+1, . . . , c
1n)
-
4.8 Operadores Genticos 46
Crossover Aritmtico
Dois lhos, Fk = (fk1 , . . . , fki , . . . , f
kn) k = 1, 2, so gerados, onde f
1i = c
1i + (1
)c2i e f2i = c
2i + (1 )c1i , com entre 0 e 1. constante (crossover aritmtico
uniforme) ou varia de acordo com o nmero de geraes j realizadas (crossover
aritmtico no-uniforme).
BLX- crossover (Blended Crossover)
Um lho gerado F = (f1, . . . , fi, . . . , fn), onde fi um nmero escolhido aleato-
riamente (uniformemente) no intervalo [cmin I , cmax + I ], cmax = max