1

การละลาย (Dissolution) อ.ภญ. ศุภกัญญา ตันตระบัณฑิตย ดร.ภญ.ปลันธนา เลิศสถิตธนกร

ยาเตรียมเกือบทุกรูปแบบ ยกเวนยาน้ําใส ตัวยาสําคัญจะตองละลายอยูในตัวทําละลายที่อยูในบริเวณที่ยาจะเกิดการดูดซึม เชน น้ําลาย หรือของเหลวในกระเพาะและลําไส จึงจะถูกดูดซึมเขาสูรางกายได เพราะฉะนั้นการละลายของตัวยา (dissolution) โดยเฉพาะตัวยาท่ีอยูในสถานะของแข็งและกึ่งแข็ง จึงมีผลตอการดูดซึมและการออกฤทธิ์ของยา เมื่อยาเม็ดอยูในทางเดินอาหาร เม็ดยาจะแตกตัว (disintegration) เปนกลุมอนุภาคท่ีประกอบดวยอนุภาคเล็กๆจับกลุมกันอยู (granule) จากนั้นกลุมอนุภาคจะแยกตัว (deaggregation) กลายเปนอนุภาคเดี่ยว (fine particle) ซึ่งอนุภาคเด่ียวจะเกิดการละลายในของเหลวที่มีอยูในทางเดินอาหารจนอยูในรูปสารละลาย (solution) แลวถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารเขาสูระบบหมุนเวียนโลหิตตอไป ดังแสดงในรูปท่ี 1

รูปท่ี 1 ขั้นตอนการละลายของยาเตรียมรูปแบบของแข็ง

การละลายของอนุภาคของแข็ง

การละลายของของแข็งในของเหลวจะเกี่ยวของกับการถายเทสสารจากรูปของแข็งเปนรูปของเหลว วิธีการในการ ถายเท สสารแบงเปน 2 ขั้นตอน คือ ปฏิกิริยาระหวางผิว (interfacial reaction) ซึ่งเปนการปลอยโมเลกุล ตัวถูกละลายออก ากสารใน สถานะของแข็งจนไดเปนโมเลกุลของตัวถูกละลายอิ่มตัวในตัวทําละลาย จากนั้นโมเลกุลของ ตัวถูกละลายเหลานั้นจะถูกสงไปยังตัวทํา ละลายกลางโดยอาจสงดวยวิธีการแพร (diffusion) หรือการพา (convection) ก็ได ซึ่งจะเกิดการเคล่ือนท่ีจากบริเวณที่มีความเขมขนของตัวถูกละลายมากไปยังบริเวณที่มีความเขมขนเจือจาง

เมื่อนําผงยาไปกระจายตัวในตัวทําละลาย สามารถอธิบายไดดวย diffusion layer model ดังแสดงในรูปท่ี 2 คือ แตละอนุภาค ของผงยาจะตองถูกลอมรอบดวยตัวทําละลายเปนชั้นบางๆ เรียกกวา stagnant layer หรือ diffusion layer ชั้นนี้จะยึดติดกับอนุภาคตลอดไมวาอนุภาคจะเกิดการเคล่ือนท่ีไปท่ีใดก็ตาม มคีวามหนาเทากับ h ความเขมขนของสารในตําแหนงท่ีติดกับผิวอนุภาค (Cs) คือความเขมขนอิ่มตัวของสารในตัวทําละลายชนิดนั้นนั่นเอง และในตําแหนงท่ีหางจากผิวอนุภาคออกมา ความเขมขนของสารในชั้นของเหลวจะลดลงเรื่อยๆจนกระท้ังเมื่อถึงผิวนอกของ diffusion layer จะเปนชั้นของตัวทําละลายกลางที่เปนเนื้อเดียวกัน ความเขมขนของสารจะคงที่และเทากันทุกสวน ซึ่งจะเทากับความเขมขนของสารในตัวทําละลายท้ังหมด ณ เวลานั้น (Cb) ความแตกตางระหวางความเขมขนของทั้งสองตําแหนง จะมีอิทธิพลตออัตราเร็วในการละลาย คือ ถาความเขมขนตางกันมาก อัตราเร็วในการละลายก็จะสูงตามไปดวย นอกจากนี้การคนมีผลตอความหนาของชั้น diffusion layer โดยเมื่อคนสารละลายดวย ความเร็วมากๆ ความหนาของชั้นนี้จะบางลง แตถาคนเบาๆชั้นนี้ก็จะหนา

2

รูปท่ี 2 Diffusion layer model Noyes-Whitney relationship Noyes และ Whitney ไดสรางสมการเพ่ืออธิบายอัตราการละลายของอนุภาคของแข็ง ดังนี้

)C)(Ch

DS(dt

dMbs −= (1)

กําหนดให M = ปริมาณสารท่ีละลาย (mg หรือ mmole) t = เวลา (วินาที) D = Diffusion coefficient (cm2/sec) S = พ้ืนท่ีผิวของอนุภาค (cm2) h = ความหนาของชั้น diffuse layer Cs = ความเขมขนของสารท่ีผิวอนุภาค หรือคาการละลายของสาร Cb = ความเขมขนของสารในสารละลาย เมื่อตองการทราบการเปล่ียนแปลงความเขมขนของสารละลายที่เวลาตางๆ (dC/dt) จะตองเพ่ิมตัวแปรปริมาตร (V, cm3) ลงไปในสมการ

)C)(CVhDS(

dtdC

bs −= (2)

ในกรณีท่ีความเขมขนของสารในสารละลาย (Cb) ตํ่ากวาคาการละลายของสาร (Cs) มาก เรียกสภาวะเชนนี้วา sink condition คาของตัวแปร Cb จะถือวานอยมากจนตัดท้ิงได

)h

DSC(dt

dM s= (3)

เมื่อทําการอินทิเกรทสมการ (3) จะทําใหสามารถหาปริมาณสารท่ีละลาย ณ เวลาตางๆได

)th

DSC(M s= (4)

ความเขมขนของสารละลาย ณ เวลาตางๆ

)tVh

DSC(C s= (5)

จากสมการ (4) เมื่อเขียนกราฟแสดงความสัมพันธระหวางปริมาณสารท่ีละลายกับเวลา ในสภาวะ sink condition จะไดกราฟเสนตรง แตในสภาวะ non-sink condition จะไดกราฟเสนโคงท่ีมีความชันลดลงเรื่อยๆเมื่อเวลาผานไป (อัตราเร็วในการละลายลดลง)

3

รูปท่ี 3 ความสัมพันธระหวางปริมาณสารท่ีละลายกับเวลา ในสภาวะ sink condition และ non-sink condition ตัวอยาง จงหาอัตราการละลายของตัวยาท่ีมีคุณสมบัติ ดังนี้ surface area = 2.5x103 cm2 saturated solubility = 0.35 mg/ml (at 25 oC) diffusion coefficient = 1.75 x 10-7 cm2/s thickness of diffusion layer = 1.25 μm conc. of drug in bulk = 2.1 x 10-4 mg/ml Hixson-Crowell cube-root relationship จากสมการของ Noyes และ Whitney จะถือวาพ้ืนท่ีผิว (S) คงท่ีตลอดกระบวนการละลาย ซึ่งจะเปนจริงสําหรับรูปแบบยาเตรียมบางประเภทเทานั้น เชน แผนแปะผิวหนัง (transdermal patch) แตในขณะท่ีอนุภาคของยาจากยาเม็ด แคปซูล หรือยาน้ําแขวนตะกอน จะมีขนาดเล็กลงเรื่อยๆเมื่อยาเกิดการละลาย ซึ่งทําใหพ้ืนท่ีผิวลดลงตามไปดวย ทําใหสมการของ Noyes-Whitney equation ไมถูกตองในทุกสถานการณ ดวยเหตุนี้ Hixson และ Crowell จึงไดปรับปรุงสมการของ Noyes และ Whitney ไดดังนี้

KtMM 1/3t

1/30 =−

กําหนดให M0 = น้ําหนักสารท่ีเวลาเริ่มตน

Mt = น้ําหนักสารท่ีเวลาใด K = cube-root dissolution rate constant

สมการนี้จะถูกตองเมื่ออนุภาคของสารมีขนาดใกลเคียงกัน

4

ปจจัยท่ีมีผลตออัตราการละลายของยา 1. คุณสมบัติของยา 1.1 การแตกตัวของยา ตัวยาท่ีมีคุณสมบัติเปนเกลือท่ีแตกตัวในน้ําไดดีจะเกิดการละลายไดเร็ว แตอยางไรก็ตามการละลายของสารประเภทนี้จะขึ้นอยูกับความเขมขนของ counter-ion หรือคา ionic strength ของตัวทําละลายดวย ถาตัวทําละลายมีคา ionic strength สูง อัตราเร็วในการละลายก็จะลดต่ําลง นอกจากนี้การละลายยังขึ้นกับคา pH ของสภาวะแวดลอมดวย เชน ในกระเพาะอาหารจะมี pH 1.5-3.0 สวนในลําไสเล็กตอนตนมี pH 5.0-7.0 ตัวยาท่ีเปนดางออนจะละลายไดดีในสภาวะท่ีเปนกรดในกระเพาะอาหาร เนื่องจากยาจะแตกตัวเปนไอออนไดดี ซึ่งตรงกันขามกับยาท่ีเปนกรดออนจะละลายไดดีท่ีลําไสเล็ก แตส่ิงสําคัญประการหนึ่งคือยาจะละลายไดดีเมื่อเกิดการแตกตัว แตรางกายจะดูดซึมยาท่ีอยูในรูปท่ีไมแตกตัวไดดีกวา เพราะฉะนั้นยาท่ีเปนดางออนจะละลายไดดีท่ีกระเพาะอาหาร แตจะไปถูกดูดซึมไดดีท่ีลําไสเล็ก 1.2 ขนาดและพ้ืนท่ีผิวของอนุภาคยา จากสมการของ Noyes-Whitney แสดงใหเห็นวาอัตราเร็วการละลายจะแปรผันตรงกับพ้ืนท่ีผิวของอนุภาคยา ถาอนุภาคมีขนาดเล็กลงจะทําใหพ้ืนท่ีผิว (effective surface area) เพ่ิมขึ้น ซึ่งก็จะทําใหอัตราเร็วการละลายเพิ่มขึ้นนั่นเอง กรณีของยาท่ีละลายน้ําไดนอย การลดขนาดอนุภาคจะเพ่ิมอัตราเร็วการละลายไดอยางมีนัยสําคัญ และทําใหคาชีวประสิทธิผลมากขึ้นตามไปดวย ตัวอยางของยาประเภทนี้ เชน nitrofurantoin, griseofulvin, chloramphenicol 1.3 รูพรุนของอนุภาค (porosity of solid particles)

อัตราเร็วของการละลายจากพ้ืนท่ีผิวภายในรูพรุนจะต่ํากวาอัตราเร็วจากพ้ืนท่ีผิวภายนอก เพราะระยะทางสําหรับการแพรจะไกลกวาและนานกวา แตถารูพรุนมีขนาดเล็กกวาขนาดของโมเลกุลของตัวทําละลาย รูพรุนจะไมมีผลตออัตราเร็วในการละลาย เนื่องจากตัวทําละลายจะไมสามารถผานเขาไปไดในรูพรุนนั้นได

1.4 สารพหุสัณฐาน (polymorphism) สารบางชนิดมีหลายสัณฐาน ซึ่งจะมีรูปผลึกแตกตางกันไปเปนผลใหเกิดความแตกตางของอัตราการละลาย ถาเลือกรูปผลึกท่ี

ละลายน้ําไดดีมาเตรียมตํารับก็จะไดตํารับท่ีละลายเร็วและดูดซึมไดดี ผงยาที่เปนแบบ crystalline จะละลายไดชากวาแบบ amorphous เพราะจะตองใชพลังงานท่ีสูงกวาเพ่ือทําลายแรงยึดเหน่ียวระหวางโมเลกุล ผงยาที่ผานการทําใหแหงดวยวิธี freeze-dried จะเปนแบบ amorphous และมีลักษณะท่ีฟูเบาจึงสามารถละลายน้ําไดเร็วมาก ผงยาที่อยูในรูปแบบ hydrate มักจะละลายไดดีกวารูปแบบ anhydrous 2. สมบัติของตัวทําละลาย

2.1 ความหนืดของตัวทําละลาย ถาตัวทําละลายมีความหนืดสูง จะทําใหอัตราการแพรของตัวถูกละลายชาลง และทําใหอัตราการละลายลดลงตามไปดวย 2.2 สารลดแรงตึงผิว สารละลายที่มีสารลดแรงตึงผิวเปนองคประกอบ มีผลชวยเพ่ิมอัตราการละลายอยางมาก โดยเฉพาะอยางยิ่งกรณีของผงยาที่

เปยกน้ํายาก เนื่องจากสารลดแรงตึงผิวจะลดแรงตึงผิวระหวางผิว (interfacial tension) ของอนุภาคผงยาและผิวของตัวทําละลาย ทําใหตัวทําละลายสามารถเกาะติดหรือเปยกผิวของอนุภาคของแข็งดีขึ้น และตัวทําละลายสามารถแทรกซึมเขาสูผิวอนุภาคผงยางายขึ้น อัตราการละลายก็เพ่ิมขึ้นดวย

2.3 ชนิดและจํานวนโมเลกุลของตัวทําละลายที่จับกับโมเลกุลของยาในรูปโซลเวต ถาตัวทําละลายเปนน้ําเรียกวา รูปไฮเดรต เชน ออกซีเฟนบิวทาโซนที่มีตัวทําละลายจับอยูในรูปโซลเวต

จะมีการละลายแตกตางกัน ดังแสดงในตารางที่ 1 ตารางที่ 1 อัตราการละลายของยาออกซีเฟนบิวทาโซนในรูปซอลเวตตางๆ

Oxyphenbutazone ในรูปซอลเวตตางๆ อัตราการละลาย (มก./นาที ตร.ซม)

Benzene solvate 21.05 + 0.02 Cyclohexane solvate 18.54 + 0.47 Anhydrous 14.91 + 0.47 Hemihydrate 17.01 + 0.78 Monohydrate 9.13 + 0.23

5

3. รูปแบบยาเตรียม 3.1 ยาเตรียมรูปแบบของแข็ง สําหรับยาเม็ดกระบวนการละลายจะขึ้นอยูกับการแตกตัว (disintergration) จนกลายเปนอนุภาคเล็กๆ ในตํารับยาเม็ดจะตองมีการเติมสารชวยยึดเกาะ (binding agent) เพ่ือใหผงยามีแรงยึดเกาะ สามารถจับกันเปนเม็ดเมื่อไดรับแรงตอก เชน polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose สารพวกนี้สามารถเพ่ิมอัตราการละลายของตัวยาไดโดยกลไกท่ีทําใหผงยาเปยกน้ําไดดีขึ้น สวนการใชสารเพ่ิมปริมาณในยาเม็ด (diluent) เชน starch หรือ lactose ก็สามารถเพ่ิมอัตราการละลายของยาที่ไมชอบน้ําไดเชนกัน เพราะสารเพ่ิมปริมาณจะไปเพ่ิมพ้ืนท่ีผิว ทําใหยาสัมผัสกับตัวทําละลายไดมากขึ้น แตการใชสารหลอล่ืน (lubricating agent) เชน stearic acid หรือ magnesium stearate จะลดอัตราการละลายของยา เพราะสารเหลานี้มีคุณสมบัติไมชอบน้ํา จึงไปทําใหตัวทําละลายสัมผัสกับยาไดนอยลง 3.2 ยานํ้าแขวนตะกอนและอิมัลชั่น กรณีของยาน้ําแขวนตะกอน ขั้นตอนการละลายเปน rate-limiting step ของการดูดซึมยาในทางเดินอาหาร มีปจจัยสําคัญท่ีสงผลตอการละลายของยาจากยาน้ําแขวนตะกอน เชน การตกตะกอนและจับกลุมกันของผงยา จะทําใหขนาดอนุภาคของยาใหญขึ้น สงผลใหอัตราการละลายลดลง การเปล่ียนรูปผลึกเมื่อเก็บยานํ้าแขวนตะกอนไวเปนเวลานาน อาจทําใหไดรูปผลึกท่ีมีคุณสมบัติการละลายท่ีแตกตางไปจากเดิมไดซึ่งมีแนวโนมท่ีจะละลายไดนอยลง

ความหนืดของยาน้ําแขวนตะกอนและอิมัลชั่นจะมีผลตออัตราการละลาย เนื่องจากเมื่อความหนืดเพ่ิมขึ้น สารจะเกิดการแพรไดนอยลง หรือมีคา diffusion coefficient นอยลงนั่นเอง ยาน้ําแขวนตะกอนสําหรับฉีดเขากลามเนื้อหรือฉีดใตผวิหนังบางชนิดจะมีความหนืดสูง เพ่ือท่ีเมื่อฉีดเขาไปแลวจะทําใหตัวยาละลายออกมาอยางชาๆและใหผลการรักษาตอเนื่องเปนเวลานาน 3.3 ยาเตรียมกึ่งแข็ง ยาเตรียมประเภทยาเหน็บ ครีม เจล ขี้ผึ้ง ยาพ้ืน (Base) ของในตํารับประเภทนี้มีท้ังชนิดท่ีชอบน้ําและไมชอบน้ํา เพราะฉะนั้นการละลายของตัวยาจากตํารับจะขึ้นกับชนิดของยาพ้ืนดวย 4. สภาวะของรางกาย 4.1 Gastric emptying and Intestinal transit time ส่ิงตางๆท่ีรับประทานเขาไปจะใชเวลาในการเคล่ือนท่ีผานกระเพาะอาหารนาน 15 นาทีจนถึง 2 ชั่วโมง ขึ้นอยูกับลักษณะของส่ิงท่ีรับประทาน และขึ้นกับการมีหรือไมมีของอาหารที่อยูในกระเพาะ ซึ่งระยะเวลาดังกลาวจะมีผลตอการละลายของยาเตรียมรูปแบบของแข็ง เชน กรณีของตัวยาท่ีละลายไดดีในสภาวะกรด ถาไดอยูในกระเพาะอาหารเปนเวลานานก็จะละลายไดเร็ว นอกจากนี้อาหารที่อยูในกระเพาะจะมีผลตอความหนืด ซึ่งมีผลตออัตราการละลายได ยาสวนมากจะถูกดูดซึมไดดีท่ีลําไสเล็กสวน duodenum และ jejunum เพราะฉะนั้นระยะเวลาท่ียาอยูในลําไสเล็กสวนนี้ก็จะมีผลตอการละลายและปริมาณยาท่ีจะถูกดูดซึมดวย โดยปรกติแลวระยะเวลาท่ีวัตถุจะเคล่ือนท่ีผานลําไสเล็กสวนนี้จะใชเวลา 1-4 ชั่วโมง

4.2 ความเปนกรดดางในทางเดินอาหาร ในทางเดินอาหารแตละตําแหนงจะมีคา pH ท่ีแตกตางกันไป ซึ่งจะมีผลตอการละลายของยาที่เปนกรดออนหรือดางออน ในกระเพาะอาหารชวงท่ีไมมีอาหารมีคาประมาณ 1.2 แตเมื่อรับประทานอาหารเขาไปจะเพ่ิมเปน 3.5 หรือสูงกวาขึ้นกับชนิดและปริมาณอาหาร ยาท่ีเปนกรดออนจะละลายไมดีในสภาวะกรด แตยาท่ีเปนดางออนจะแตกตัวและละลายไดดีในสภาวะกรด 5. ความเขมขนของตัวยาในสารละลาย ถาความเขมขนของตัวถูกละลายมีปริมาณต่ํา อัตราเร็วการละลายจะสูง แตถาความเขมขนตัวถูกละลายเพ่ิมขึ้น จะมีผลทําใหอัตราเร็วของการละลายลดต่ําลง ดังรูปท่ี 4

6

รูปท่ี 4 ความสัมพันธระหวางอัตราการละลายและเปอรเซ็นตความเขมขนของตัวยา chlorpropamide urea ในสารละลาย 6. การคน แรงที่คนสารละลายจะชวยลดความหนาของฟลม (h) และยังชวยนําเอาตัวทําละลายใหมๆจาก bulk solution มาสัมผัสกับ diffusion layer ดังนั้นแรงท่ีใชคนหรือเขยาสารละลายจึงมีผลอยางมากตออัตราเร็วของการละลาย 7. อุณหภูมิ การเพ่ิมอุณหภูมิจะชวยเพ่ิมคาการละลายของสารบางอยางโดยการดูดความรอนไปใช (positive heat) ซึ่งมีผลใหเพ่ิมอัตราเร็วของการละลาย ในทางตรงขาม การลดอุณหภูมิอาจใชในการเพ่ิมอัตราการละลายของสารบางชนิด โดยการคายความรอนออกมา (negative heat) 8. การใชคลื่นท่ีมีความถี่สูง คล่ืนเสียงความถ่ีสูงสามารถส่ันสะเทือนผงยา ทําใหอนุภาคแตกตัวไดงาย และยังทําใหโมเลกุลของตัวถูกละลายเคล่ือนท่ีไดเร็ว สงผลใหอัตราเร็วการละลายเพ่ิมขึ้น เครื่องสรางคล่ืนเสียงความถ่ีสูงเรียกวาเครื่อง Ultra-sonicator

การทดสอบการละลาย (Dissolution testing) ในเภสัชตํารับเลมตางๆจะระบุวิธีการทดสอบการละลายของเภสัชภัณฑเอาไว การทดสอบการละลายเปนวิธีการทดสอบแบบ in vitro เพ่ือดูผลวาเมื่อรับประทานยาเขาสูรางกายแลว ยาเตรียมนั้นนาจะมีการละลายและดูดซึมเขาสูรางกายไดดีมากนอยเพียงใด เปนวิธีการท่ีสะดวกและประหยัดกวาการทดสอบในรางกายมนุษยแบบ in vivo (การทดสอบภายในรางกาย) การทดสอบการละลายจะเปนหัวขอหนึ่งในการควบคุมคุณภาพเภสัชภัณฑในรูปแบบของแข็ง เชน ยาเม็ด ยาเม็ดเคลือบ ยาแคปซูล ยาเหน็บ รวมไปถึงยาน้ําแขวนตะกอน และระบบนําสงยาแบบตางๆดวย หลักการทดสอบการละลาย คือ นํายาเตรียมไปละลายในของเหลวที่เตรียมขึ้นเพ่ือจําลองแบบของเหลวในทางเดินอาหาร (dissolution medium) และทําในสภาวะที่จําลองแบบใหคลายกับภายในทางเดินอาหาร

รูปท่ี 5 เครื่องมือทดสอบการละลาย (Dissolution apparatus)

7

เคร่ืองมือและวิธีการทดสอบการละลาย Apparatus 1 (Rotating basket) เปนชนิดท่ีใชมากในเภสัชตํารับเพ่ือวัดอัตราการละลายของยาเม็ด ยาแคปซูลหรือยาเหน็บท่ีมีความหนา แนนต่ํา ซึ่งจะไมจมใน

dissolution medium รวมไปถึงยาท่ีละลายไดชาดวย โดยจะบรรจุยาท่ีจะทดสอบ การละลายไวในตะกราทรงกระบอกทําจากโลหะปลอดสนิมท่ีตอกับแกนหมุน มีความทนทานตอสารละลายกรดที่ใชระหวางการทดสอบ ซึ่งจุมอยูในภาชนะกนกลมหรือกนแบนท่ีบรรจุ dissolution medium ตะกราจะหมุน ดวยความเร็วรอบคงที่ อยางไรก็ตามสภาวะที่ใชในการทดสอบนี้อาจแตกตางกันไปสําหรบัยาแตละตัว

ใหยึดตาม monograph ของยาตัวนั้นๆเปนสําคัญ ตัวอยาง เชน 0.1 M HCl ปริมาตร 900 ml ท่ีควบคุมอุณหภูมิไวท่ี 37°C ตะกราหมุนดวยความเร็ว 100 รอบ/นาที ในระหวางการทดสอบจะมีการเก็บตัวอยางสารละลาย ณ เวลาท่ี กําหนด กรองแลวนําไปวิเคราะหหาปริมาณตัวยาท่ีละลายออกมา

Apparatus 2 (Paddle) มีลักษณะคลายกับ Apparatus 1 ยกเวนสวนของตะกราจะเปล่ียนเปนใบพาย ใบพายจะถูกเคลือบดวยวัสดุท่ีเฉ่ือยตอปฏิกิรยิา

เชน Teflon และจะไดรับออกแบบใหมีรูปทรงท่ีเหมาะสม เพ่ือให dissolution medium ท่ีถูกกวนไหลอยางเปนระเบียบ ในการทดสอบยาเม็ดใบพายจะหมุนดวยความเร็ว 50 รอบ/นาที สวนการทดสอบยาน้ําแขวนตะกอนจะหมุนดวยความเร็ว 25 รอบ/นาที ในการทดสอบดวย Apparatus 2 ยาท่ีจะทดสอบจะตองจมอยูท่ีกนของภาชนะท่ีบรรจุ dissolution medium เพ่ือผลการทดสอบท่ีถูกตอง แตกรณีท่ียาไมจมน้ํา เชน ยาแคปซูล จะตองใชเสนลวด platinum ถวงใหยาจม แลวเก็บตัวอยางสารละลาย ณ เวลาที่กาํหนด กรอง และวิเคราะหปริมาณสาร

Apparatus 3 (Reciprocating cylinder) เครื่องมือประกอบดวยภาชนะแกวทรงกระบอกที่ใชบรรจุ dissolution medium มีความจุ 100-300 ml และภาชนะทรงกระบอกที่

เคล่ือนท่ีขึ้นลงไดตามแนวดิ่งสําหรับบรรจุตัวอยางยาท่ีจะทดสอบ เครื่องมือชนิดนี้นิยมใชทดสอบตํารับยาออกฤทธิ์นานที่เปนแบบ microparticle

Apparatus 4 (Flow-through cell) เครื่องมือประกอบดวย flow cell ท่ีเปนท่ีบรรจุตัวอยางยา จะมีการปลอย dissolution medium ใหไหลเขาผานตัวอยางยาท่ีอยูใน

flow cell ดวยอัตราเร็ว 4 – 16 ml/นาที เครื่องมือชนิดนี้ใชสําหรับทดสอบตํารับยาออกฤทธิ์นานหรือยาท่ีมีคาการละลายต่ํามากแลวเก็บตัวอยางสารละลายท่ีผานออกมา ณ เวลาท่ีกําหนด กรอง และวิเคราะหหาปริมาณสาร

Apparatus 5 (Paddle over disk) เครื่องมือชนิดนี้ใชทดสอบการละลายของยาเตรียมท่ีใชภายนอกรางกาย เชน ครีม ยาขี้ผึ้ง รวมไปถึงระบบนําสงยาทางผิวหนังท่ี

เปนแผนแปะ โดยตัวอยางยาท่ีจะทําการทดสอบจะถูกยึดติดอยูกับตัวจับไวท่ีกนภาชนะที่บรรจุ dissolution medium ซึ่งยาจะสัมผัสกับ

dissolution medium เพียงดานเดียว และมีใบพายเหมือนกบั Apparatus 2 มีการควบคุมอุณหภูมิของ dissolution medium ไวท่ี 32°C และจะตองกําหนดใหพ้ืนท่ีผิวของยาเทากันทุกคร้ัง แลวจึงเก็บตัวอยาง สารละลาย ณ เวลาท่ีกําหนด กรอง และวิเคราะหหาปริมาณสาร ดังนั้นในสภาวะการศึกษานี้สามารถวัดปริมาณยา ท่ีละลายตอหนึ่งหนวยเวลา และปริมาณยาท่ีละลายออกมาตอหนึ่งหนวยพ้ืนท่ีผิวได

Apparatus 6 (Rotating cylinder) ใชสําหรับทดสอบการละลายของระบบนําสงยาทางผิวหนัง เปนการดัดแปลงมาจาก Apparatus 1 โดยจะเปล่ียนจากตะกราเปน

โลหะทรงกระบอกที่ใชเปนท่ียึดตัวอยางยาท่ีจะทดสอบ Apparatus 7 (Reciprocating holder) ประกอบดวยแกนท่ีเอาไวยึดตัวอยางยาท่ีจะทําการทดสอบ แกนยึดตัวอยางนี้จะจุมอยูในภาชนะบรรจุ dissolution medium

ปริมาตรตั้งแต 20 – 275 ml และจะเคล่ือนท่ีขึ้นลงดวยความถ่ี 30 ครั้ง/นาที ใชทดสอบระบบนําสงยาทางผิวหนัง

8

รูปท่ี 6 เครื่องมือทดสอบการละลายแบบตางๆตาม United State Pharmacopoeia

ความสําคัญของการทดสอบการละลาย การควบคุมคุณภาพ ในเภสัชตํารับตางๆจะกําหนดใหการทดสอบการละลายเปนสวนหนึ่งในการควบคุมคุณภาพของเภสัชภัณฑ โดยเฉพาะอยางยิ่งในยาเตรียมท่ีเปนของแข็ง โดยใน monograph ของยาแตละชนิดจะมีการกําหนดรายละเอียดเกี่ยวกับวิธีการทดสอบการละลายของยาชนิดนั้นเอาไว ไดแก ชนิดของเครื่องมือ, ชนิดและปริมาณของ dissolution medium, อัตราเร็วในการหมุนของ basket หรือ paddle, วิธีการวเิคราะหปริมาณยาท่ีละลาย การละลาย การดูดซึม และชีวประสิทธิผล เมื่อยาเตรียมเขาไปถึงบริเวณที่จะเกิดการดูดซึม ยาเตรียมจะตองปลดปลอยตัวยาสําคัญออกมา จากนั้นรางกายจึงจะดูดซึมยาเขาสูรางกายได ในกรณีของยาเตรียมชนิดรับประทาน เชน ยาเม็ด ขั้นตอนแรกยาเม็ดท่ีเปนของแข็งจะตองละลายจนอยูในรูปสารละลายกอน และขั้นตอนตอมายาท่ีอยูในรูปแบบสารละลายจะถูกดูดซึมจากทางเดินอาหารเขาสูระบบหมุนเวียนเลือด เพราะฉะนั้นความเร็วท่ียาจะเขาสูกระแสเลือดจะถูกกําหนดโดยขั้นตอนที่ชากวาขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งท่ีกลาวมา ซึ่งเรียกวา Rate-limiting step สําหรับยาท่ีมีคุณสมบัติชอบน้ํา (hydrophilic) เชน ยาท่ีเปนเกลือท่ีละลายน้ําไดดี การละลายน้ําของยาประเภทนี้จะเกิดขึ้นไดอยางรวดเร็ว เพราะฉะนั้นขั้นตอนที่เปน rate-limiting step คือขั้นตอนการดูดซึม บางกรณีสารละลายของตัวยาท่ียังไมถูกดูดซึมอาจถูกกําจัดออกไปจากบริเวณที่จะถูกดูดซึมกอนท่ียาจะถูกดูดซึมก็ได เพราะการดูดซึมเกิดขึ้นไดชา สวนยาท่ีมีคุณสมบัติไมชอบน้ํา (hydrophobic) ขั้นตอนการละลายจะเปน rate-limiting step เพราะฉะนั้นคาชีวประสิทธิผล (bioavailability) หรือปริมาณยาท่ีถูกดูดซึมเขาสูรางกายของยาประเภทนี้จะถูกกําหนดโดยอัตราเร็วในการละลาย ซึ่งการปรับปรุงอัตราเร็วในการละลายของยาสามารถทําไดโดยการเปล่ียนแปลงคุณสมบัติของตัวยาหรือสวนประกอบในตํารับยา เพ่ือใหตํารับท่ีไดมีคาชีวประสิทธิผลสูงท่ีสุด

บรรณานุกรม ดวงดาว ฉันทศาสตร (2551). สารละลายและหลักการละลาย. บริษัท ประชาชน จํากัด: กรุงเทพฯ The Official Compendia of Standards U.S.Pharmacopeia 24 and National Formulary 19 (2000). The United States Pharmacopeia Convention, Inc.: Washington, D.C.