diuretika - universitätsspital basel · brater dc in seminars in nephrology 2011;31:483-494 20-25%...
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Primärfiltrat: 150 Liter/d + 20`000 mmol/d Na+ (ca. 1200 gr. Salz)
Urin: 1,2 Liter/d + 200 mmol/d Na+ (ca. 12 gr. Salz)
98-99 % Rückresoption
Nieren sind hocheffizient in der Salz- und Volumenregulation
Proximaler Tubulus 60-65 %
Sammelrohr: 1-2 %
Distaler Tubulus: 3-5%
Henle`sche Schleife: 20-25%
Brater DC in Seminars in Nephrology 2011;31:483-494
Tubulus: Wirkorte der Salz- und Volumenregulation
ATPase
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
K+
Na+ Na+
Na+
Na+
Cl- Cl-
Cl- Cl-
Cl- Cl-
Na+
K+
2K+
3Na+
Cl- K+
Na+
K+
K+
2CL
Schleifendiuretika
- Furosemid
- Torasemid
ATPase Na+ 3Na+
Cl-
Ca++ 3Na+
Ca++
Cl-
Na+
K+
Na+
Cl-
Na+
Cl-
Thiaziddiuretika
• Hydrochlorothiazid
• Chlorthalidon
• Metolazon
• Indapamid
CL-
Cl-
Na+
Na+
Cl-
Na+
Cl-
K+
2K+
ATPase Na+
K+
K+
K+
K+
Na+
Na+
Na+
Na+
2K+
3Na+
K+
K+
Na+
Aldosteron-Antagon.
• Spironalacton
• Epleneron
ATPase Na+
K+
Ald
o
K+
K+
K+
Na+
Na+
2K+
3Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Kaliumsparende Diuretika
• Amilorid
• Triamteren
Brater DC in Seminars in Nephrology 2011;31:483-494
20-25% Na+-Reabsorption
1-2%
3-5%
Verschiedene Diuretika-Klassen – spezifischer Wirkort
Na+ - Reabsorption
Na+ und H2O Ausscheidung
Negative Flüssigkeitsbilanz
Herzinsuffizienz und Diuretika
Chronische Herzinsuffizienz
Akut dekompensierte Herzinsuffizienz
Akut dekompensierte Herzinsuffizienz
Hunt SA et al ACC/AHA Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults in Circulation 2009; 119:e391
Welches Diuretika…und p.o. oder i.v. ?
Höhere und konsistentere Bioverfügbarkeit
Schnellerer Wirkungseintritt
2. i.v.!
Faris RF et al in Cochrane 2012;2:CD003838Yancy CW et al 2013 ACCF/AHA guidelines for the management of heart failure in Circulation 2013; 128:e240
1. Schleifendiuretika Grösster möglicher natriuretischer Effekt
In welcher Dosierung?
Ja
Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797
Vorgängig Schleifendiuretika
Nein
Furosemid 20-40 mg i.v. initiale Dosis p.o. x 2.5 = Dosis i.v.
Furosemid 100 mg i.v.
x 2
Furosemid 40 mg p.o.
Torasemid 20 mg p.o.
Beispiel:
Peak Natrium Exkretion nach Furosemid
Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983: 207-213
20 mg Furosemid 2.0
1.0 0.8 0.6 0.4
0.08 0.06 0.04
0.1
0.2
2 4 6 8 10 12
Natrium Exkretionsrate (mEq/min)
75 min
Zeit (h)
Dosis-Wirkungsbeziehung mit Schwellenwert
Brater C et in Clin Phramacol Ther 1983: 207-213 und Brater C et al in Kid Int 1984; 26:183.189
100 40 400
1
2
3
Exkretionsrate von Furosemid i.v. im Urin (µg/min) 10 4
Exkretionsrate von Natrium im Urin (mEq/min)
Threshold
Bolus 120 mg i.v.
40
2
Bolus 40 mg i.v.
Bolus 80 mg i.v.
Liege ich richtig?
Kontrolle am Bett:
Ja?
Verdoppelung der Dosis ca. alle 2 Stunden
Diurese
nein?
Ja? Wie weiter?
adaptiert nach Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983; 34: 207-213; Brater C et al in Kid Int 1984;26: 183-189
20 mg Furosemid 2.0
1.0 0.8 0.6 0.4
0.08 0.06 0.04
0.1
0.2
2 4 6 8 10 12
Natrium Exkretionsrate (mEq/min)
«Stärker» ist nicht immer besser…
40 mg
80 mg
100 40
1
2
3
10 4
Threshold
Ceiling Effekt
Exkretionsrate von Furosemid im Urin (µg/min)
Zeit (h)
…dafür lieber öfters
Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983: 207-213
2.0
1.0 0.8 0.6 0.4
0.08 0.06 0.04
0.1
0.2
2 4 6 8 10 12
20 mg Furosemid
Natrium Exkretionsrate (mEq/min)
Zeit (h)
Liege ich richtig?
Kontrolle am Bett:
Ja?
Verdoppelung der Dosis ca. alle 2 Stunden
Diurese
nein?
Ja? Wie weiter?
Bolus? (alle 6-12 h)
Kontinuierlich ? (über 24 h)
Bolus versus Kontinuierliche Infusion?
8 Studien
Keine Empfehlung aufgrund kleiner Fallzahlen und heterogener
Daten
10 Studien
Kein Unterschied erkennbar
Acute heart filure. NICE, London, 2014 online: https://www.nice.org.uk/guidance/cg108; Salvador DR et al in Cochrane Database Syst Rev 2005; 20: CD003178
bessere/grössere Studien gefordert
2005 2014
Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797
• n=308
• akute dekompensierte HI (EF 35%)
40 mg 40 mg
80 mg
100 mg 100 mg
200 mg
0h 12h 24h
0h 24h Bsp: Lasix: 80mg/d
Low:
High:
high
Low:
x 2.5
x 1
x 2.5
x 1
Bolus
Cont.
*Falls vorher Torem: Äquivalenzdosis Torem zu Lasix 1:2
• Vorbehandlung mit Lasix: 80-240 mg*
Bolus vs. kont. Infusion: • Kein Unterschied
Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797
Hohe vs. tiefe Dosis: • Weniger Dyspnoe • Mehr Urin • Mehr Gewichtsverlust
Patients assessment of symptoms during the 72-hour study treatment period
Höhere Dosen = höheres Kreatinin
Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797
> 26 µmol/L (0.3 mg/dL)
0
10
20
30
high dose low dose
% Patienten mit Kreatininanstieg*
0
10
20
30
Bolus Kont. Infusion
%
Mortalität + Rehospitalisationen: kein Unterschied
Felker GM et al in NEJM 2011; 364:797
Bolus vs. kontinuierliche Infusion Hohe vs. tiefe Dosen
Bolus-Therapie: Risiko der Ototoxizität
adaptiert nach Rudy DW et al in Ann Intern Med 1991; 115: 360-366
0.5 1 2 4 6 8 10 12 Zeit (h)
Natrium- Exkretion (meq/min)
Bolus Kont. Infusion
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
• Furosemid: maximal 4 mg/min = 240 mg /h!!
• je öfter desto gefährlicher (kumulativ)
• RF: Niereninsuffizienz, Aminoglykoside
Hörminderung, Tinnitus, Taubheit (auch irreversibel!)
Brater C in uptodate
Schleifendiuretika – Infusionsdauer
Dosis mg Zeitdauer min 20 bis 40 5 bis10 60 bis 120 15 bis 30 120 bis 160 30 bis 40 160 bis 200 40 bis 60
• Es gibt keine Daten
• Bzgl. Ototoxizität: je langsamer desto sicherer
• Nicht schneller als 4mg/min!
Furosemid (Lasix®)
Brater C et in Clin Phramacol Ther 1983: 207-213 und Brater C et al in Kid Int 1984; 26:183.189
100 40 400
1
2
3
Exkretionsrate von Furosemid i.v. im Urin (µg/min) 10 4
Exkretionsrate von Natrium im Urin (mEq/min)
Threshold
Bolus 120 mg i.v.
40
2
Bolus 40 mg i.v.
Bolus 80 mg i.v.
1
2 Infusion 240 mg /24 = 10 mg/h
Infusion 240 mg /24 = 10 mg/h 2
Wenn Diuretika kontinuierlich i.v., dann nach diuretisch wirksamen Bolus
Opinion Brater C in uptodate, Opinion Mayr M (USB)
Schleifendiuretika – kontinuierliche Infusion (Beispiele)
5 mg/h (120 mg/d)
40 mg
kein Ansprechen
10 mg/h (240 mg/d)
80 mg
80 mg
20 mg/h (480 mg/d)
120 - 160 mg
40 mg/h (960 mg/d)
kein Ansprechen
+/- normale Nierenfunktion
eGFR < 30 ml/min
Brater C et al in Kid Int 1984; 26:183.189
Alteration der Absorption
Störung des Magen-Darm-Trakts
• Absorbierte Menge vergleichbar mit Gesunden
• Verzögerte Absorption (time lag)
Ödeme Perfusion Motilität
Vas afferens Vas efferens Glomerulum mit Kapillarschlingen
Renaler Blutfluss
Weniger Diuretika
erreichen den Tubulus
Schlechtere renale Perfusion
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Cl- Cl-
Cl- Cl-
Cl- Cl-
Na+
K+
K+
OATs
OATs (MRPs)
CL-
ATPase
NaDC3
OA- OA-
OA-
Burckhardt G in Pharmacol. Ther. 2012; 136:106-30; Rizwan AN and Burckhardt in Pharm Res. 2007;24:450-70; Physiol Rev 2015; 95:83-123
Tubuläre Sekretion der Diuretika
Reduzierter Flow:
weniger Diuretika/
Zeiteinheit
Na+ Na+
Na+
Na+
Na+
Na+
Na+ Na+
Na+
Na+
Cl- Cl-
Cl- Cl-
Cl- Cl-
Na+
K+
K+
OATs
OATs (MRPs)
CL-
ATPase
NaDC3
OA- OA-
OA-
Niereninsuffizienz
Retention von Anionen
Kompetition mit Diuretika
Kompetition von Anionen am Sekretionsort der Diuretika
1. Verzögertes Erscheinen am Wirkungsort von Schleifendiuretika (p.o.)
0 50 100 150 200 250
40 mg
80 mg
Normal CHF
min
p.o. Peak urinary excretion rate
Brater DC et al in Kid Int 1984:183-189; Vasko MR et al in Ann Intern Med 1985;102:314-318
normal
CHF
2. Geringere Peaks werden erreicht
Peak urinary excretion rate
(µg/min)
Brater DC et al in Kid Int 1984:183-189
0
20
40
60
80
40 mg 80 mg
Normal CHF
adaptiert nach Brater C et in Clin Phramacol Ther 1983: 207-213 und Brater C et al in Kid Int 1984; 26:183.189
100 40 400
1
2
3
Exkretionsrate von Furosemid i.v. im Urin (µg/min) 10 4
Exkretionsrate von Natrium im Urin (mEq/min)
Threshold
3. Auch bei Erreichen «adäquater» Peaks weniger Wirkung
Renin
K+ K+
Na+ Na+ - Aldosteron-
rezeptor
Angiotensin I Angiotensinogen
Adrenerges Nervensystem
H+
Na+ Na+
H+
Aldosteron
NN
Angiotensin II
Hypoperfusions-
induzierte Aktivierung
des RAAS
Perfusion
Afterload
Na+
Cl-
Na+ Na+
Cl-
Schleifendiuretika
Loon NR et al in Kid Int 1989;36:682-689; Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-1534
Na+
erhöhter Na+-flow und Na+-angebot
stromabwärts
kompensatorisch distale
Reabsorption
Bei hohen chronischen Diuretikadosen Bolus effektiver als kontinuierliche Infusion
Sha RV et al in Am Heart J 2012; 164:862-868; Felker G et al in NEJM 2011; 364:797-805
80 100 120 140 160 180 200 220 240
5000 4000 3000
Pre-admission Furosemid-dosis mg/d
Kalkulierter netto Flüssigkeitsverlust in 72 h
Bolus Kontinuierliche Infusion
1. Intravenös und Dosis so lange verdoppeln bis Effekt auf Diurese
0
40
80
120
160
200
240
0 2 4 6
Furosemid (mg)
Zeit (h)
Maximale Einzeldosis
2. Verkürzung des Intervalls
Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Brater C in Clin Pharmacol Ther 1983: 207-213
2.0
1.0 0.8 0.6 0.4
0.08 0.06 0.04
0.1
0.2
2 4 6 8 10 12
80 mg Furosemid
Natrium Exkretionsrate (mEq/min)
Zeit (h)
Ab welcher Schleifendiuretika-Dosis mit Thiaziden starten?
80 80 80 Furosemid (240 mg/d)
50 100 Torasemid
(50-100 mg/d)
bis
+
Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Opinion M. Mayr
• Furosemid ≤ 3 x 80 mg/d
• Torasemid 50 – 100 mg/d
Mythos Metolazon: In äquivalenter Dosis ist jedes Thiazid +/- gleich wirksam
Welches Thiazid und in welcher Dosierung?
Channer KS et al in Br Heart J 1994;71:146-150
-1
0
-1
-2
-3
-6
-5
-4
Δ Körpergewicht (kg)
0 1 2 3 4 6 5 Tage
Metolazon 10 mg 1 x tgl.
Bendrofluazid 10 mg 1 x tgl.
+
Typ äquivalente Dosis (mg)
prakt. Anwendung (mg)
max. Dosis (mg)
Wirkdauer (h)
Hydrochlorothiazide: (Esidrex®, Disalunil®) 25 25-100 mg/d
(verteilt (1)-2 x tgl.) 200 6-12 h (24h)*
Hydrochlorothiazid-Analoga: Metolazon® 2.5 2.5-10 mg/d
(verteilt 1(-2) x tgl.) 20 12-24 (bis
48h)* Chlorthalidon (Hygroton®)
12.5 12.5-50 mg/d (verteilt 1xtgl.)
100 12-72 h*
Indapamid (Fludex®, Natrilix®)
2.5 5 36 h
Thiazid – Äquivalenz - Dosen
Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Hunt SA et al in J Am Coll Cardiol 2009;53:e1-90
Mythos:
Thiazidgabe 30 Minuten vor Gabe des Schleifendiuretikums?
Timing der Thiazidgabe?
+
0 h 0.5 h
0 h 8 h 16 h 0 h
0 h 12 h
Thiazide mit längerer Wirkdauer + Schleifendiuretika mit kürzerer Wirkdauer : Überschneidung der Wirkung*
Jentzer JC et al in JACC 2010;56:1527-34; Brater C. in uptodate
0 h > 30 min
*»theoretisch»: falls Schleifendiuretika i.v., aber Thiazid p.o. -> Thiazide 2- 5 h vorher
3 Tage Metolazon 10 mg (oder Äquivalent) whs. ausreichend
Wie lange duale Blockade?
Channer KS et al in Br Heart J 1994;71:146-150
Metolazon/Bendrofluazid 10 mg 3 Tage 1xtgl.
Metolazon/Bendrofluazid 10 mg variabel 1xtgl.
-1
0
-1
-2
-3
-6
-5
-4
Δ Körpergewicht (kg)
0 1 2 3 4 6 5 Tage
+
Duale Blockade auch bei schwerer Niereninsuffizienz effektiv? +
Fliser D. et al in Kid Int 1994;46:482-488
0
100
300
200
Natrium-Exkretion im Urin /24 h (mmol)
24 12 6 3
10
20
30
Zeit (h)
Placebo
Torasemid 50 mg i.v.
Torasemid 50 mg + Butizid 20 mg i.v.
Ja !
Duale Blockade: 2/3 entwickeln relevante Hypokaliämie
Pitt B et al in NEJM 1999;342:709-717; Pitt B et al in NEJM 2003; 348:1309-21
++
«Aus 2 mach 3!»
Spironolacton: NYHA III-IV (EF <35%):
30% Reduction of Mortality
Epleneron: AMI + EF ≤ 40% 15%
Reduction of Mortality
Ring-Larsen H et al in British Medical Journal 1986;292:1351-1353
4. Den Körper ruhen lassen
0
400
800
1200
Liegend Stehend 0
40
80
120
Liegend Stehend
Diurese Nierenfunktion ml ml/min
0
1
3
2
4
0
100
300
200
400
500
600
0
100
300
200
400
500
600
700
Liegend Stehend
Noradrenalin Konzentration nmol/L
Renin Konzentration mU/L
Aldosteron Konzentration pmol/L
0 2 6 4 0 2 6 4 0 2 6 4 Zeit (h) Zeit (h) Zeit (h)
Positionsabhängige Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems
Ring-Larsen H et al in British Medical Journal 1986;292:1351-1353
Remuzzi et al in Kid Int 1997 (51): 2-15
Proteinbindung der Diuretika:
Hypoalbuminämie
Verteilungs-volumen
OATs OATs
(MRPs)
CL-
OA- OA- OA-
ATPase K+
Na+
K+
2CL 2K+
3Na+
Proteinurie
Proteinbindung der Diuretika
im Urin
weniger am Wirkort
Diuretika in Kombination mit Albumin
Urin-Volumen (ml/8h)
Albumin Furosemid Albumin + Furosemid
Furosemid 60 mg i.v. plus 40 g Albumin
Fliser D et al in Kid Int 1999; 55629-634
Urin-Volumen (ml/24 h)
2867
3777
4280
1000
2000
3000
4000
0
Diuretika in Kombination mit Albumin
Duffy M et al in Cells 2015; 4:622-30; Fliser D et al in Kid Int 1999;55:629-634
Effekt whs. nur marginal
und nur von kurzer
Dauer (8h) Kosten
«The use of albumin and furosemide remains a controversial therapeutic option in the management of edema in patients with the nephrotic
syndrome»
Schleifendiuretika – Dosierungen (i.v.)*
Herzinsuffizienz +/- normale Nierenfunktion
Furosemid 40 – 80 mg Torasemid 20 – 50 mg
Niereninsuffizienz eGFR (30-45 ml/min)
eGFR (15-30 ml/min)
akutes oligurisches Nierenversagen
Furosemid 80 mg 200 mg bis 500 mg Torasemid 20 - 50 mg 50 – 100 mg bis 200 mg
* Dosierung per os: Furosemid i.v. mg x 2; Torasemid i.v.mg = p.o.
Brater C in NEJM 1998;339: 387-395
Schleifendiuretika – Dosierungen (i.v.)
Nephrotisches Syndrom
+/- normale Nierenfunktion
Refraktäre Ödeme
Furosemid 80 - 120 mg 160 – 200 mg Torasemid 40 - 60 mg 50 – 100 (200) mg
Leberzirrhose normale Nierenfunktion
Furosemid 40 mg Torasemid 10 - 20 mg
* per os: Furosemid i.v. x 2; Torasemid i.v. = p.o.
Brater C in NEJM 1998;339: 387-395
Diuretika: Pharmakokinetik
Bioverfügbarkeit (oral) in%
Eliminationshalbwertzeit (h)
Normale Patienten
Nieren-insuffizienz
Herz-insuffizienz
Zirrhose
Furosemid 10-100 (mean 50) 1.5-2 2.8 2.7 2.5 Torasemid 80-100 3-4 4-5 6 8
Schleifendiuretika
Brater C in NEJM 1998;339: 387-395