Diyabetik Nefropatide

Yeni Tedavi Arayışları

Dr. Yaşar Çalışkan

İstanbul Tıp Fakültesi

Nefroloji Bilim Dalı

Diabetes Mellitus

TND Kayıt Sistemi Hemodiyaliz Hastaları

TND Kayıt Sistemi Veri Tabanı, 2015

2015 yılı Prevelan Hastalar 2015 yılı İnsidan Hastalar

Modifiye Edilemez

- Genetik yatkınlık

- Etnisite

- Yaş

Modifiye Edilebilir

- HbA1c

- Kan Basıncı

- Lipidler

- Ağırlık, diet, sigara, diğer

Diabetik Nefropati Risk Faktörleri ve Tedavi

• A.B.D. 32 milyon DM

• %40 böbrek hast. (+)

• 2.1 milyon makroalbuminüri

ileri böbrek hast.

• 6 milyon mikroalbuminüri

• 1.4 milyon DN riski (+)

• DN (+) Diyaliz

88.000$ /hasta /yıl

• Günümüzdeki tedaviler kısmi

etkili !

Diabetik Nefropatide Yeni Tedavi Arayışları

Genetik ve Moleküler Biyoloji Alanında Gelişmeler

• Genomics DNA – RNA ilişkileri

• Epigenetics (DNA metilasyonu, histon modifikasyonu)

• Gen ekspresyon çalışmaları

• Transcriptomics (mikroRNA)

• Proteomics RNA – protein ilişkileri

• Peptidomics

• Antibodyomics

• Metabolomics

• Nanopartiküllerin görüntülenmesi

Diabetik Nefropati Yeni Tedavi Arayışları

Muskiet MHA, Nat. Rev., 2013

Rodriguez DL, World J Diabetes, 2012

Diabetes Mellitus Patogenez

Diabetik Nefropati PatogenezTedavi

Fineberg D et al. Nat Rev Endocrinol. 2013

Diabetik Nefropatide Yeni Tedavi Arayışları

Bilindik Ajanlar

Perez-Gomez MV. J. Clin. Med. 2015

• RAS blokeri tedavisi (+) Tip 2 DM

Parikalsitol’ün albuminüri

üzerine etkisi

• Çift kör, plasebo kontrollü (n=281)

• Plasebo (n=93), 1 μg parikalsitol (n=93),

2 μg parikalsitol (n=95)

Sanchez-Niño MD et al. Am J of Physiology, 2012 De Zeeuw D et al. Lancet, 2010

G -protein-bağlı Reseptörler Endotelin

• Endotelin küçük pleiotropik peptid

• HT, albuminüri, insulin direnci,

inflamasyon, fibrozis ve end. disfonk.

• ET-1 ETA, ETB1 ve ETB2 resp.

Barton M, Tharaux P. Clin Kidney J, 2012

Mann JF et al. ASCEND Study Group. J Am Soc Nephrol. 2010

• ETA Oks. stres , vasokonstriksiyon, podosit hasarı, inflam., fibrozis

• ETB anti-proliferatif, anti-fibrotik, natriüretik, vasodilatör

• ETA blokeri sıvı retansiyonu

• Non-selektif ERA blokeri KV yan etkiler, anemi, ödem

• Atrasentan ETAR antagonisti

• Selektivite

• 211 Tip 2 DM, RAS blokeri (+)

• 300-3500 mg/gün proteinüri

• 12 hf, çift-kör, randomize

• Plasebo, 0.75 mg ve 1.25 mg atrasentande Zeeuw, D et al J. Am. Soc. Nephrol. 2014

• Faz III çalışması

• Atrasentan Plasebo + RAS blokajı

• DN (n=4148), eGFR 25-75 mL/min/1.73 m2 ve UACR 300–5000 mg/g

• Hipervolemik hastalar dışlandı.

• Primer sonlanım noktası: (2xsCr veya SDBH)

• Atrasentan (aryl sulfonamide ) hepatotoksisite

Mineralokortikoid Reseptör Antagonistleri

• Aldosteron Podosit apopitozu inflam. kemokin CCL2

• Finerenone güvenlik, doku dağılımı, selektivite ve tolere edilebilirlik

daha iyi (> spironolakton ve eplerenon)

Fosfodiesteraz İnhibitörü

• Fosfodiesteraz enzimi cGMP ve

cAMP siklik fosfodiester bağlarını

hidrolize eder.

• cGMP ve cAMP nefroprotektif

• NO sinyal cGMP sentezi vasodilatasyon ve KB

• PDE (PDE5) cGMP Renal hast.

• PDE5 inh. (rat) TRPC-bağımlı podosit motilitesinin (PKG ilişkili)

• PDE5 inh. hücre içi tamir mek.

Navarro-Gonzales JF et al. J Am Soc Nephrol, 2015

Strutz F, Nephrol Dial Transplant, 2000

• Metilksantin türevi, non-spesifik fosfodiesteraz inhibitörü

• PAH tdv, anti-inflamatuar, anti-proliferatif, anti-fibrotik

• Pentoksifilinin renal fonk ve albuminüri üzerine etkileri

• Prospektif, randomize

• Tip 2 DM, evre 3-4 KBH, RAS blokeri (+)

• Pentoksifilin 1200 mg/gün (n=82) kontrol (n=87)

• 2 yıl

Navarro-Gonzales JF et al. J Am Soc Nephrol, 2015

CTP-499 Pentoksifilin (PDE inh)

• CTP-499 aktif metabolit

• PDE inhib. pro-inflam. sitokin,

ROS oluşumu

• MCP-1 ve IL-6 (faz Ib çalışması)

• Faz II eGFR fark (24 hf)

UACR fark

• 48 hf sCr düzeyleri

• Anti-fibrotik etki (CTP-499)

Singh B et al. Am J Kidney Dis. 2014

ANTi-İNFLAMATUAR TEDAVİLER

Bardoksolon Metil

• Sentetik triterpenoid bileşiği Nrf2 agonisti

• Anti-inflamatuar ve sitoprotektif özellikler

• NF-kB inhibisyonu

• Anti-oksidan genlerin ekspresyonunu kontrol eden Nrf2 (nükleer faktör related

faktör 2) yolağının en güçlü uyaranı

•

Lisk C, Free Radic Biol Med, 2013

AGE İnhibitörleri - Pyridorin

• Pyridoxamin-dihydrochloride

• Hiperglisemi Oks. stres

• AGE oluşumunu engeller.

Lewis EJ et al. J Am Soc Nephrol, 2012

In conclusion, this trial failed to detect an effect of Pyridorin on the

progression of serum creatinine at 1 year, although it suggests that

patients with less renal impairment might benefit.

Anti-IL-1β Antikoru Gevokizumab

• Rekombinant monoklonal antikor

• Behçet, üveit, pyoderma gangrenosum

• DN faz 2 çalışması Çok merkez, randomize çift-kör, paralel grup

• 370 hasta Gevokizumab (sc) Plasebo (52 hf)

Sulodexide

• %80 lMW heparin + %20 dermatan sülfat

• Endotel disfonksiyonunu ve GBM’da metabolik defektleri

• Mezangial hc’de TGF- ekspresyonunu ve matriks sentezini gösterilmiştir.

• DN albuminüri

• Anti-connective tissue growth factor (CTGF)

(Adler S et al. Clin J Am Soc, 2010)

• Pirfenidone oral antifibrotik

Randomize, çift-kör, 77 hasta

1200 mg vs 2400 m vs plasebo

Yarar , çalışmadan ayrılan

(Sharma K et al, JASN, 2011)

Anti-fibrotik Ajanlar

Voelker J et al. JASN, 2016

• Anti-TGF-β1 Antikoru Randomize, çift-kör, faz 2 çalışması (n=416)

• Yaş25, Tip 1 - 2 DM, 12 ay, s. kreat. 1.3-3.5 mg/dL, UPCR800 mg/g

• SER150 (EV077) TXA2R

antagonist/tromboksan sentez

inhibitorü.

• SER150 Faz II çalışması

• Tromboksan aktivitesi/tromb.

agregasyonuna etkisi

Tromboksan (TX) Reseptör Antagonisleri

• TXA2 Vasokonst., renal kan akımı , hiperfiltrasyon

• TXA2 Böbrekte fibrinojen, kollajen ve PAI-1 mRNA düzeylerini

• TXA2 Pro-fibrotik sitokin (TGF-β)

Amine oxidase İnhibitörleri

• Vascular adhesion protein 1 (VAP-1)

adhezyon molekülü ve monoamin oxidaz

• VAP-1 primer aminlerin ayrışması

aldehid, hidrojen peroksit, amonyak

oksidatif stres AGE epitel hc hasarı

• VAP-1 KBH, albuminüri ve

diabete bağlı mortalite ile

ilişkili

• VAP 1 inh ASP-8232 DN ve diabetik makular ödem tdv

Kemokin ve kemokin res. CCR2 inhibitörü

CCR2

• Monocyte/makrofaj aktiv.

CCR2 MCP-1/CCL2

• CCR2 renal ekspresyonu

• pro-inflamatuar

• pro-fibrotik

CCL2

CCL2

Tesch GH, Am J Phy - Renal Physiology, 2008

laa S et al. Am J Phy - Renal Physiology, 2011

• MCP-1 mkfj TGF-b, Diabetik serumda IL-1β ve PDGF

• İntertisyel fibroblast , MCP-1 mesangial hc fibronectin glom.skleroz

de Zeeuw D et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2015

De Zeeuw D et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2015

Menne J et al. Nephrol Dial Transplant, 2016

Menne J et al. Nephrol Dial Transplant, 2016

Post hoc analiz ITT analiz

Menne J et al. Nephrol Dial Transplant, 2016

Janus activated kinases (JAK) İnhibisyonu

• JAK-STAT sinyal ağı (DN)

• Glikoz ATII aktiv. TGF-β

• TGF-β sinyal fibronektin

• DN JAK2 yolağı

• Diabetik sıçanlar JAK inhib. prtüri

• Baricitinib (faz 2)

• JAK1/JAK2 selektif inh. (RA tdv)

• DN UACR

Berthier CC et al. Diabetes, 2009

Banes JK et al. Am J Physiol Renal Physiol, 2004

Apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1) İnhibisyonu

• Mitogen activated protein 3 kinase

• Hipoksi ROS apopitoz

• Renal tubul epitel hc, pank. b-hc apoptozu

• İnsulin duyarlılığı

• Sıçan DN modelleri

• ASK1 inhibisyonu MAPK sinyal akt.

• G.skleroz ve inflam.

• Selonsertib (GS-4997) selektif ASK1 inh.

Faz 2 çalışması

Sodyum Glukoz Kotransporter 2 İnhibitörleri (SGLT2 İnh.)

Empagliflozin

Anders HJ et al. NEJM, 2016

Anders HJ et al. NEJM, 2016

Arnouts P et al. Nephrol. Dial. Transplant., 2013

Eve Götürülecek Mesajlar

DN SDBH’nın en sık nedenidir !

ETAR blokerleri, Pentoksifilin (CTP-499), CCR2 inh. (CCX140-B),

CCL2 inhib. (Emapticap pegol) ve JAK1/JAK2 inh. (Baricitinib) en çok

umut vaat eden ilaçlardır !

DN patogenezinde hemodinamik faktörler ile birlikte AGE oluşumu,

Oksidatif stres ve İnflamasyon !

Deneysel modellerde ki etkinlik klinikte gösterilememiştir !

Daha fazla hasta sayısı içeren klinik çalışmalara ihtiyaç vardır !

DN tedavisinde 30 yıldır RAS’ni hedefleyen ilaçlar !

İlgi ve Sabrınız İçin Teşekkür Ederim…