dott. s. macciò

“Approccio clinico all’asma in rapporto ai diversi fenotipi:

come controllare i sintomi e ridurre le le riacutizzazioni.”

Dott. S. Macciò

L’Asma è una malattia eterogenea

L’asma è una malattia eterogenea con un ampio ventaglio di forme cliniche e una grande variabilità individuale nella risposta al trattamento.Oggi cominciamo a intuire la numerosità e la variabilità dei genotipi che sottendono i diversi fenotipi dell’asma: quelli che guariscono con l’età quelli che sono e quelli che non sono atopici.

In uno studio di coorte, A. Martinez ha potuto stabilire che:

• quasi un b. su due “fischia”entro i sei aa. di vita (un terzo nei primi tre anni);

• che il “fischio” rappresenta condizioni cliniche che differiscono profondamente sia nell’eziologia che nella prognosi;

• che più della metà di questi b. smettono di fischiare prima dei sei anni e l’80% prima dei 10 aa.

Martinez FD et al.Asthma and wheezing in the first six years of life. Engl J Med 1995

Fenotipi principali di Fenotipi principali di wheezingwheezing

(respiro sibilante)(respiro sibilante)

Martinez F. Pediatrics 2002; 109:362-367

Fenotipi principali di Fenotipi principali di wheezingwheezing

(respiro sibilante)(respiro sibilante)• RESPIRO SIBILANTE TRANSITORIO - TRANSIENT EARLY WHEEZINGRESPIRO SIBILANTE TRANSITORIO - TRANSIENT EARLY WHEEZING

Respiro sibilante, indotto da infezioni virali. Condizione Respiro sibilante, indotto da infezioni virali. Condizione transitoria priva di conseguenze a lungo termine, transitoria priva di conseguenze a lungo termine, soprattutto nel bambino non allergico, denominata soprattutto nel bambino non allergico, denominata bronchite asmatiformebronchite asmatiforme..

• RESPIRO SIBILANTE NON ATOPICO - NON ATOPIC WHEEZINGRESPIRO SIBILANTE NON ATOPICO - NON ATOPIC WHEEZING

Episodi broncostruttivi in bambini non allergici, in cui Episodi broncostruttivi in bambini non allergici, in cui l’evento patogenetico determinante è l’infezione da virus l’evento patogenetico determinante è l’infezione da virus respiratorio sinciziale con sviluppo di bronchiolite. Questi respiratorio sinciziale con sviluppo di bronchiolite. Questi episodi si continuano a presentare fino all’età di 11-13 anni.episodi si continuano a presentare fino all’età di 11-13 anni.

• RESPIRO SIBILANTE ATOPICO - IgE ASSOCIATED WHEEZING/ASTHMARESPIRO SIBILANTE ATOPICO - IgE ASSOCIATED WHEEZING/ASTHMA

In una minoranza dei casi ed in particolare nei soggetti In una minoranza dei casi ed in particolare nei soggetti geneticamente predisposti è comunque possibile che geneticamente predisposti è comunque possibile che l’infezione virale diventi l’evento scatenante la comparsa l’infezione virale diventi l’evento scatenante la comparsa d’d’asma allergico persistente.asma allergico persistente.

Adattata da Boner A, Gli antileucotrieni nel wheezing ricorrente di origine virale Pneum Ped 2005; 17:10-14

La Bronchite asmatiforme

La bronchite asmatiforme è la forma più comune di “fischio” in età pediatrica.

Gli episodi broncostruttivi ricalcano l’andamento delle infezioni virali di quell’età, perché in queste riconoscono la loro causa.

RESPIRO SIBILANTE RESPIRO SIBILANTE

RICORRENTERICORRENTE • L’85% L’85% dei sintomi respiratori ricorrenti e dei sintomi respiratori ricorrenti e

delle riacutizzazioni asmatiche nei delle riacutizzazioni asmatiche nei bambini sono causati dallebambini sono causati dalle infezioni infezioni viralivirali, , soprattutto dal virus del soprattutto dal virus del raffreddore (62%); questo spiega anche raffreddore (62%); questo spiega anche la scarsa sintomatologia infettiva degli la scarsa sintomatologia infettiva degli episodi.episodi.

Bisgaard H et al AJRCCM 2005; 171:315-322

Decorso clinico delle B.A.Le BA iniziano a settembre e finiscono a giugno e sono anticipate nei b. con fratelli maggiori.

Come le infezioni virali respiratorie riconoscono la loro massima frequenza tra i due e i quattro anni e diminuiscono rapidamente nell’età della scuola.

Il b. presenta in successione un po’ di raffreddore, poi la tosse secca e quindi il fischietto con più o meno evidente dispnea.

Forme di B.A.

Esistono due forme di BA che si dividono più o meno a metà la diagnosi:

1. La BA del b. atopico

2. La BA del b. non atopico.

In entrambe l’elemento fondamentale è costituito dall’iperreattività bronchiale che permette allo stimolo infettivo di produrre il broncospasmo.

Prognosi a distanza

Il decorso clinico e soprattutto la prognosi a distanza potranno risultare diversi:

Nel b. atopico, soprattutto in rapporto al grado di sensibilizzazione allergica, si verificherà un infiammazione bronchiale eosinofila persistente con progressivo peggioramento clinico.

Decorso clinico e Prognosi distanza

Il 20% di questi b. presenterà il progressivo peggioramento dei disturbi respiratori anche in benessere, con comparsa della tosse e/o del”fischietto”quando il b. corre o suda o anche in coincidenza di una risata e magari sarà disturbato nelle ore notturne con necessità di utilizzo del broncodilatatore.

Il “ Remodelling”Alla fine dell’età prescolare alcuni di questi bambini, quelli affetti dalle forme più gravi di asma mostrano alla spirometria alterazioni ostruttive persistenti, il cosiddetto “remodelling”; tali alterazioni, come ha dimostrato Martinez e coll.*, non sono presenti nel primo anno di vita e sono quindi secondarie o parallele alla malattia asmatica.

* Martinez FD et al. Asthmaand wheezing in the first six yearsof life. Engl J Med 1995

Il RemodellingIl “remodelling” che costituisce l’alterazione strutturale della parete bronchiale sotto forma di ispessimento fibrotico della membrana basale, si stabilsce nei primissimi anni di malattia dell’asmatico.

Come dimostrato da un importante studio australiano (The Melbourne Asthma Study) *le alterazioni strutturali del “remodelling”rimangono stabili per tutto il resto della vita.

*Oswald H et al.Childhood asthma and lung fuctionin mid-adult life. Pediatr Pulmonol 1997.

Andamento clinico della BA del bambino non allergico

Il bambinio con BA non allergica continua ad essere completamente asintomatico tra un episodio e l’altro, quando guarisce è completamente guarito e sicuramente non svilupperà alterazioni strutturali bronchiali.

La differente evoluzione è determinata dall’assenza di un’infiammazione ad eosinofili.

Andamento clinico della BAGli episodi acuti di BA sono scatenati anche nel b. allergico dalle infezioni respiratorie per cui non potrà mai essere comunque evitato il ricorrere degli episodi di broncospasmo.

Nell’età della scuola l’evoluzione delle due forme si differenzia decisamente nel senso che nel b. non allergico le riacutizzazioni asmatiche andranno progressivamente diminuendo per finire con la fine delle infezioni respiratorie.

Il b. allergico presenterà, al contrario, la maturazione completa della sua costituzione atopica e delle manifestazioni allergiche in senso stretto

Il “Transient Early Wheezer”

I b. che iniziano a “fischiare”già nel primo anno di vita presentano generalmente un meccanismo patogenetico

diverso: si tratta di una particolare ristrettezza costituzionale dei bronchi e quindi di una diminuita

funzionalità polmonare.

La causa di questa condizione non dipende da una predisposizione atopica o da una familiarità asmatica, ma è

legata a fattori prenatali come il fumo di sigaretta nella madre che determinano l’iposviluppo bronchiale.

Questa categoria di b. presenta la tendenza a guarire rapidamente entro i tre anni.

Quando dobbiamo iniziare i farmaci antiasmatici?

Quando trattare l’asma

A questa domanda non possiamo rispondere in modo univoco, ma dobbiamo considerare se ci riferiamo all’ asma ben consolidata, quella del bambino dell’età scolare, oppure a quella del b. dei primissimi anni di vita.

Nel primo caso il trattamento sarà volto a controllare i sintomi, mentre nel b più piccolo il trattamento potrebbe essere fatto anche con l’obiettivo preventivo di poter modificare la storia naturale della malattia e il danno ostruttivo irreversibile.

Gli studi clinici più recenti hanno dimostrato che nessun trattamento farmacologico è in grado di modificare stabilmente l’asma anche se eseguito per molti anni o iniziato precocemente all’esordio dell’asma.

Uno studio fondamentale a questo riguardo è quello svolto dal CAMP Group (Childhood Asthma Management Program) che aveva lo scopo di verificare se il trattamento a lungo termine con Budesonide fosse in grado di migliorare la funzionalità respiratoria dei b. asmatici.

Studio CAMP (Childhood Management Program)

Studio CAMPStudio CAMP

Risultati: Nessuna differenza nella funzionalità respiratoria; 4 Risultati: Nessuna differenza nella funzionalità respiratoria; 4 mesi dopo la sospensione del trattamento lamesi dopo la sospensione del trattamento la

reattività bronchiale era uguale nei 3 gruppi.reattività bronchiale era uguale nei 3 gruppi.

Il controllo dei sintomi e degli outcome clinici era migliore nel Il controllo dei sintomi e degli outcome clinici era migliore nel trattamento con Budesonidetrattamento con Budesonide

Trattamento Placebo Budesonide Nedocromile

Numero Bambini 418 311 312

Durata Terapia (4-6 anni)

Alterazioni ostruttive permanenti delle vie aeree

Recentemente è stato dimostrato che le alterazioni ostruttive delle vie respiratorie si producono molto precocemente entro i primi 3-6 anni di vita* e che si mantengono invariate per tutto il resto della vita °. Nello studio CAMP i bambini trattati avevano tutti un’età comprese tra i 5 e i 12 anni ed erano affetti da una forma di asma ben strutturata, per cui il sostanziale fallimento del trattamento preventivo poteva essere dipeso da questo fattore.Oswald H.Phelan PD, Lanigan A.Childhood asthma and lung function in mid-adult life. Pediatr Pulmonol 1997

°Sears MR, GreeneJM, Willian AR.A longitudinal, population-based, cohort studyof childhood asthma followedto adulthood. N.Engl J Med 2003.

Prognosi a distanza dei bambini che fischiano nell’età prescolare

Solamente una minoranza dei b. che iniziano a fischiare nei primi anni di vita è destinata ad andare incontro ad un’infiammazione allergica ad eosinofili ed alla persistenza dell’asma nelle età successive.

Per cercare di distinguere i b. dell’età prescolare in cui vi sarà persistenza di asma sono stati recentemente identificati alcuni criteri distinti in maggiori e minori che configurano il mAPI (modified Asthma Predictive Index).

Fattori di rischio per asma (2-4 anni)

Castro-Rodriguez modificato, AJRCCM 2000

PIU’

OPPURE

> 4 episodi di wheezing nell’ultimo anno

Un criterio maggiore• un genitore con asma• dermatite atopica• sensibilizzazione ad inalanti

Due criteri minori• sensibilizzazione ad alimenti• wheezing al di fuori di episodi infettivi • eosinofilia (>4%)

Studi clinici randomizzati controllati(2006)

Sono stati realizzati quattro studi clinici randomizzati e controllati, che prevedevano la somministrazione di steroidi inalatori entro i tre anni di vita, subito dopo l’inizio dei primi episodi di “viral wheezing”.

Gli studi sono stati etichettati con gli acronimi: PEAK ( Guilbert et al, 2006), IFWIN (Murray et al, 2006), PAC Bisgaard et al., 2006), ASTERISK (Shokker et al, 2007)

Studio Peak (Guilbert Studio Peak (Guilbert et al.) et al.) 285 bambini

Criteri selezione

Età media

36 mesi

Farmaco e dose

Durata dello studio

Prev fam asma 64%

Fluticasone

176 mcgr/die

2 anni

Skin prick test +59%

Derm Atopica 54%

1 anno di osservazione

Studio PeakStudio PeakRisultatiRisultati

Durante

il trattamento

>giorni senza sintomi (+35 giorni)

Riduzione di: crisi, uso altri farmaci, reattività bronchiale, diminuzione della velocità di crescita staturale(-1,1cm);

No effetto su eosinofilia.

Durante

l’osservazione

< uso di Fluticasone

Recupero staturale (-0,7 cm)

No effetti su altri parametri

Studio IFWIN (Murray et al. Studio IFWIN (Murray et al. 2006)2006)

n.bambini 200n.bambini 200Criteri selezione

Età media Farmaco e dose Durata dello studio

1Genitore atopico + 2 episodi >24 h o 1 episodio>1 mese

20,4 Inizialmente Fluticasone 100mcgr x2/die

Variabile da 0,1 e 4,5 anni di età

Prevalenza fam asma: 62%

Prick test e D.A. non valutata

Modificato fino alla dose minima

Con follow up fino a 5 anni di età

Studio IFWIN: RisultatiStudio IFWIN: Risultati•Nessuna differenza nella prevalenza di asma e nella funzionalità respiratoria polmonare a 5 anni di età,• no effetto su: giorni liberi da sintomi di asma (86,8 vs 85,9%), prevalenza broncospasmo (52% vs 47%), necessità di farmaco “open label”( 66%vs66%), tasso di riacutizzazioni . Lieve seppur significativo miglioramento dello score dei sintomi e riduzione delle visite non programmate nel gruppo attivo, relativamente al terzo mese di terapia.• rallentamento significativo velocità di crescita fino a 12 mesi di terapia, scomparso a 5 anni;• possibile interferenza dei CCSSi sullo sviluppo del polmone.

Studio PAC (Bisgaard et Studio PAC (Bisgaard et al.)al.)

n. bambini 294n. bambini 294Criteri di selezione

Età media(mesi) Farmaco e dose Modalità e durata terapia

Madre asmatica + 1episodio asmatico di almeno 3 giorni

10,7 Budesonide

400 mcgr/die x2 settimane

Intermittente x3 anni.

Prevalenza familiarità asma: 100%

PRICK pos: 6%

D.A: 27%

Intermittente x3 anni in occasione di wheezing della durata di almeno3 giorni

2 settimane in occasione di ogni episodio di wheezing della durata di almeno 3 giorni

Studio PAC: RisultatiStudio PAC: Risultati

Risultato

evento primario

Nessuna differenza nella percentuale di giorni liberi da episodi di broncospasmo(83 vs 82%)

Risultato

Principali eventi secondari

Nessuna differenza su: giorni senza sintomi, n. crisi, necessità di farmaco “open- label”, intervallo tra 2 episodi, durata dei sintomi, funzionalità respiratoria (3° anno), altezza e densità ossea (3° anno)

Studio Asterisk( Schokker Studio Asterisk( Schokker et al 2007)et al 2007)

Criteri di selezione

n. Bambini ed età media (mesi)

Prevalenza familiare asma: no valutata

Farmaco e dose;

Durata della terapia

Sintomi respiratori ricorrenti nelle 2 settimane precedenti

96 bambini

Di età media: 31,2

PRICK pos:

19%

D.A: 33%

Fluticasone 200mcgr/die

Sei mesi

Studio ASTERISK: risultatiStudio ASTERISK: risultatiNon effetto su : • score clinico;• giorni senza sintomi;• eventi avversi• uso di altri farmaci• funzionalità respiratoria

I sintomi clinici diurni e notturni migliorano nel periodo di studio in entrambe i gruppi a dimostrazione che tosse e broncospasmo sono transitori nella maggior parte dei bambini che fischiano in epoche precoci della vita

Conclusioni sull’uso degli steroidi nel controllo del broncospasmo del lattante

e del bambino dell’età prescolare

Sulla base di questi ed altri studi sembra quindi inutile intraprendere trattamenti a lungo termine con steroidi inalatori nel bambino dell’età prescolare confidando sul presupposto che il controllo dell’infiammazione fin dal suo esordio possa modificare la storia naturale della malattia asmatica e in ultima analisi impedire il rimodellamento delle vie aeree.

Utilizzo degli steroidi nel broncospasmo del bambino dell’età prescolare

Questi farmaci sono utili nel controllare i sintomi, ma è indispensabile verificare la presenza di:

• fattori di rischio come la presenza di asma nei genitori e di atopia nell’anamnesi personale;

• categorie di bambini che non risentono del loro effetto, come quelli con broncospasmo associato a ridotto calibro bronchiale preesistente, quelli esposti a fumo passivo in gravidanza o correlati ad infezioni virali.

• effetti collaterali come la dimostrata riduzione della velocità di crescita.

Esistono dei farmaci alternativi a quelli somministrati per via inalatoria per trattare il broncospasmo ricorrente del lattante e del

bambino dell’età prescolare ?

Una categoria di farmaci che sembrano ideali per l’età pediatrica sono gli antileucotrieni che si somministrano per os, hanno azione prolungata e pochi effetti collaterali

MONTELUKAST NEL RESPIRO MONTELUKAST NEL RESPIRO SIBILANTE RICORRENTESIBILANTE RICORRENTE

• ““I I leucotrienileucotrieni sono importanti mediatori sono importanti mediatori dell’infiammazione dell’infiammazione in tutti i fenotipi di respiro in tutti i fenotipi di respiro sibilantesibilante (asma allergico, respiro sibilante (asma allergico, respiro sibilante non allergico e respiro sibilante non allergico e respiro sibilante transitorio) bronchiolite inclusatransitorio) bronchiolite inclusa”.”.

• ““Tale fenomeno rende potenzialmente Tale fenomeno rende potenzialmente utile l’impiego di farmaci inibitori in tutte utile l’impiego di farmaci inibitori in tutte queste condizioni ed in particolare nel queste condizioni ed in particolare nel wheezing d’origine virale, situazione nella wheezing d’origine virale, situazione nella quale la terapia con steroidi si è quale la terapia con steroidi si è dimostrata di scarsa efficaciadimostrata di scarsa efficacia”.”.

Adattata da Boner A, Gli antileucotrieni nel wheezing ricorrente di origine virale Pneum Ped 2005; 17:10-14

Studio Clinico con Studio Clinico con Montelukast sull’Asma Montelukast sull’Asma

Cronico in Bambini dai 2 ai 5 Cronico in Bambini dai 2 ai 5 Anni di EtàAnni di Età

• Studio clinico controllato verso placebo su 689 Studio clinico controllato verso placebo su 689 bambini dai 2 ai 5 anni di etàbambini dai 2 ai 5 anni di età

• Obiettivo primarioObiettivo primario• Valutare il profilo di tollerabilità in 12 Valutare il profilo di tollerabilità in 12

settimane di trattamento in doppio ciecosettimane di trattamento in doppio cieco• Obiettivi secondariObiettivi secondari

• Valutare parametri esploratori di Valutare parametri esploratori di controllo dell’asma (efficacia)controllo dell’asma (efficacia)

• Valutare gli effetti del trattamento sulla Valutare gli effetti del trattamento sulla conta totale degli eosinofili nel sangue conta totale degli eosinofili nel sangue perifericoperiferico

Disegno dello StudioDisegno dello StudioPeriodo IPeriodo IRun-inRun-in SingoloSingolo ciecocieco

Periodo IITrattamento

Attivo(12 settimane)Doppio cieco

PlaceboMontelukast 4 mg*

(n=461)

Placebo (n=228)

Settimane

0 2 14

I numeri rappresentano i pazienti randomizzati. I beta-agonisti sono stati assunti al bisogno in entrambi i gruppi di trattamento.* 1 compressa masticabile una volta al giorno, prima di andare a dormire

Studio Clinico con Montelukast sull’Asma Cronico in Bambini dai 2 ai 5 Anni di Età

Profilo di Tollerabilità di Profilo di Tollerabilità di Montelukast Comparabile al Montelukast Comparabile al

Placebo nelle 12 Settimane di Placebo nelle 12 Settimane di TrattamentoTrattamento

Eventi Avversi Montelukast 4 mg* Placebo (n=461) (n=228)

Peggioramento dell’asma 29.7** 37.7Febbre 27.1 26.8Infezioni delle vie aeree superiori 26.7 27.6Vomito 16.3 19.7Tosse 12.6 11.4Faringite 11.7 15.4Dolore addominale 11.1 9.2

Eventi Avversi con Incidenza >10%

* 1 compressa masticabile una volta al giorno, prima di andare a dormire ** Differenza tra gruppi di trattamento pari all’ 8% (IC 95% 0.18-16.36)


Montelukast ha Ridotto il Montelukast ha Ridotto il Ricorso ai Corticosteroidi per Ricorso ai Corticosteroidi per

Via OraleVia Orale

0

5

0

15

20

25

30

Pazientiche hanno richiesto

il ricorso ai corticosteroidi

per via orale (%)

Placebo (n=228)

Montelukast 4 mg* (n=461)

28

19

p=0.008

I beta-agonisti a breve durata d’azione sono stati assunti al bisogno in entrambi i gruppi di trattamento.* 1 compressa masticabile una volta al giorno, prima di andare a dormire


Sintesi dei RisultatiSintesi dei Risultati

In uno studio clinico controllato, in doppio cieco, della In uno studio clinico controllato, in doppio cieco, della durata di 12 settimane, in bambini dai 2 ai 5 anni di età, durata di 12 settimane, in bambini dai 2 ai 5 anni di età, Montelukast 4 mg (1 compressa masticabile una volta al Montelukast 4 mg (1 compressa masticabile una volta al giorno, prima di andare a dormire): giorno, prima di andare a dormire):

• è stato ben tollerato è stato ben tollerato • ha ridotto la conta degli eosinofili nel sangue perifericoha ridotto la conta degli eosinofili nel sangue periferico• ha fornito miglioramenti clinicamente importanti dei ha fornito miglioramenti clinicamente importanti dei

parametri di controllo dell’asmaparametri di controllo dell’asma punteggi dei sintomi asmatici diurni e punteggi dei sintomi asmatici diurni e notturni notturni

ricorso ai corticosteroidi per via oralericorso ai corticosteroidi per via orale numero di giorni senza asmanumero di giorni senza asma


Prevenzione dell’Asma Indotto da VirusPrevenzione dell’Asma Indotto da VirusStudio Clinico a Lungo Termine con Studio Clinico a Lungo Termine con Montelukast Montelukast sulla Prevenzione degli sulla Prevenzione degli

Episodi di Riacutizzazione Asmatica Episodi di Riacutizzazione Asmatica in in Bambini dai 2 ai 5 AnniBambini dai 2 ai 5 Anni

PREvention of Viral-Induced Asthma

Bisgaard H. et al. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5- year-old children with intermittent asthma. Am J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 315-22.

Montelukast Montelukast nella nella Prevenzione degli Episodi di Prevenzione degli Episodi di Riacutizzazione Asmatica Riacutizzazione Asmatica in in

Bambini dai 2 ai 5 AnniBambini dai 2 ai 5 Anni Obiettivo Principale dello Obiettivo Principale dello

studiostudio• Valutare l’effetto del trattamento per 12 Valutare l’effetto del trattamento per 12

mesi con Montelukast, rispetto al placebo, mesi con Montelukast, rispetto al placebo, sulla frequenza degli episodi di sulla frequenza degli episodi di riacutizzazione in bambini asmatici di età riacutizzazione in bambini asmatici di età compresa tra 2 e 5 annicompresa tra 2 e 5 anni


Episodio di Riacutizzazione Episodio di Riacutizzazione AsmaticaAsmatica

Definito come: Definito come: • 3 giorni consecutivi con:3 giorni consecutivi con: - Sintomi diurni (punteggio medio delle - Sintomi diurni (punteggio medio delle

risposte a 4 domande giornaliere sui risposte a 4 domande giornaliere sui sintomi diurni sintomi diurni 1 ogni giorno) 1 ogni giorno) ee

- - 2 trattamenti con beta-agonisti ogni 2 trattamenti con beta-agonisti ogni giornogiorno

oppureoppure• Ricorso ai corticosteroidi per via inalatoria Ricorso ai corticosteroidi per via inalatoria

((3 giorni consecutivi) o ai corticosteroidi 3 giorni consecutivi) o ai corticosteroidi per via orale (per via orale (1 giorno)1 giorno)

oppure oppure • Ospedalizzazione per asmaOspedalizzazione per asma


Disegno dello StudioDisegno dello Studio

Settimana 48

Visita 7

8

Placebo(run-in)

Placebo

Montelukast 4 mg (o 5 mg a seconda dell’età)*

Periodo I

Periodo II

36

1 2 3 4 5 6

241680-2-3

*Se i pazienti compivano il 6° anno di età durante lo studio veniva loro somministrato Montelukast 5 mg (compresse masticabili)


Montelukast ha Ridotto Montelukast ha Ridotto ignificativamenteignificativamente

la Frequenza delle Riacutizzazionila Frequenza delle Riacutizzazioni

2.34

1.60

0

1

2

3

Montelukast 4 mg (n=265)

Placebo (n=257)

Frequenza diriacutizzazioni (numero/anno)

32%

p0.001


Montelukast ha Allungato il Montelukast ha Allungato il Tempo di omparsa della Prima Tempo di omparsa della Prima

RiacutizzazioneRiacutizzazione

Percentualedi pazienti senzariacutizzazioni

Mesi

0 2 4 6 8 10 12 0

20

40

60

80

100

12

Montelukast (n=265)

Placebo (n=257)

p=0.024

• Tempo medio alla prima riacutizzazione: 206 giorni con Montelukast, 147 giorni con il placebo


Stima di Kaplan-Meier. Analisi Intention-to-Treat

Montelukast ha Ridotto le Montelukast ha Ridotto le Riacutizzazioni Riacutizzazioni

da Autunno fino a Primaverada Autunno fino a Primavera

% Pazienti con riacutizzazione

Inverno Primavera Estate Autunno

Montelukast 4 mg Placebo

Mesi (Emisfero Nord)

GEN FEB MAR APR MAG GIU LUG AGO SET OTT NOV DIC

5

10

0

15


Montelukast ha Montelukast ha Significativamente Ridotto il Significativamente Ridotto il

Ricorso ai Corticosteroidi Ricorso ai Corticosteroidi (Inalatori+Orali)(Inalatori+Orali)

1.19

0.660.53

1.74

1.10

0.64

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Totali (via inalatoria e via orale)

Via Inalatoria Via Orale

Montelukast 4 mg (n=265)

Placebo (n=257)

Ciclidi trattamentocon corticosteroidi

32%

40%

p=0.024

p=0.027

p=0.368


PREVIA - ConclusioniPREVIA - Conclusioni

• Ha ridotto del 32% il numero di riacutizzazioniHa ridotto del 32% il numero di riacutizzazioni (p(p0.001) e del 40% i cicli di trattamento con 0.001) e del 40% i cicli di trattamento con corticosteroidi per via inalatoria (p=0.027)corticosteroidi per via inalatoria (p=0.027)

• Eosinofilia periferica (-4%)Eosinofilia periferica (-4%)

• % di pazienti con episodi di asma (-11%)% di pazienti con episodi di asma (-11%)

• Aumento dell’intervallo tra inizio terapia e 1° Aumento dell’intervallo tra inizio terapia e 1° crisi (+2 mesi)crisi (+2 mesi)

• No effetto su: gravità della crisi, durata media No effetto su: gravità della crisi, durata media della crisi, % di pazienti che hanno perso della crisi, % di pazienti che hanno perso giorni di scuolagiorni di scuola

Rilevanza dello Studio Rilevanza dello Studio PREVIA per la Popolazione PREVIA per la Popolazione

PediatricaPediatrica• PREVIAPREVIA è il primo studio è il primo studio su larga scala su larga scala

e di lunga duratae di lunga durata che ha dimostrato che ha dimostrato come i bambini dai 2 ai 5 anni di età come i bambini dai 2 ai 5 anni di età con infezioni da virus del raffreddore con infezioni da virus del raffreddore comune e da altri agenti virali comuni comune e da altri agenti virali comuni nell’infanzia abbiano presentato un nell’infanzia abbiano presentato un numero significativamente inferiore di numero significativamente inferiore di riacutizzazioni asmatiche se trattati riacutizzazioni asmatiche se trattati con Montelukastcon Montelukast

Studio PRE-EMPT Studio PRE-EMPT (Robertson et al 2007)(Robertson et al 2007)

Disegno dello studio: Trattamento intermittente con Montelukast per 12 mesi in 202 bambini di età compresa tra i 2 e i 14 anni (81% tra 2-e 5 anni) .

I bambini reclutati dovevano aver avuto durante il precedente anno almeno tre, ma non più di sei, episodi di broncospamo.

Il protocollo dello studio prevedeva la somministrazione di 4 mg/die di Montelukast al manifestarsi dei primi sintomi di infezione delle prime vie respiratorie e doveva essere continuato per un minimo di 7 giorni o fino a 48 ore dopo la scomparsa dei sintomi.

Studio PRE-EMPTStudio PRE-EMPT

Criteri di selezione

Prevalenza familiarità asma 69%

Dose e modalità terapia

Durata della terapia

Asma intermittente

Anno precedente(3-6 crisi)

Prevalenza eczema 56%

4 mg/die ad ogni episodio di flogosi respiratoria, per almeno 7 giorni

12 mesi

Con necessità di ricovero o di visita medica

O fino a 48 ore dopo la scomparsa dei sintomi

Studio PRE-EMPT; risultatiStudio PRE-EMPT; risultatiRiduzione di:• ricorso non programmato ad assistenza per asma

(-28,5%)• punteggio clinico giornaliero (-14%)• giorni di assenza da scuola (-37%)• giorni di assenza dal lavoro dei genitori (-33%)

No effetto su:• durata episodi• eventi avversi• utilizzo beta-agonisti o prednisolone

Dall’esame di questi studi risulta come il Montelukast sia un farmaco interessante per i bambini come pure la modalità di somministrazione non continuativa e limitata al periodo di durata degli episodi di flogosi delle vie respiratorie superiori che spesso si complicano con il broncospasmo.

Trattamento dell’Asma in bambini da 0-2 anni( a PRACTALL

consensus report) • Prendere in considerazione una diagnosi di asma se sono stati documentati 3 episodi di ostruzione bronchiale nei precedenti 6 mesi;• L’uso intermittente di beta2 agonisti costituisce la prima scelta, malgrado evidenze contradditorie;• LTRA come terapia di fondo per asma-virus-indotto, per trattamenti a breve e a lungo termine;• ICS come terapia di fondo per asma persistente specialmente se di grado severo o che richiede l’uso frequente di CS orali;• L’evidenza di atopia/allergia abbassa la soglia per l’uso di ICS che possono essere la prima scelta in questi casi;•Uso di CS orali (1-2 mg/Kg di Prednisone) per 3-5 giorni durante gli episodi ostruttivi acuti e frequenti.

Trattamento dell’asma in bambini di 0 - 3

• ICS sono i farmaci di prima scelta, Budesonide 100-200 mcg x 2 o Fluticasone50-125mcg x 2

• Beta2-agonisti a breve durata d’azione (Salbutamolo 0,1 mg/dose o Terbutalina 0,25mg/dose, 1-2 puffs ogni 4 ore se necessario

• LTRA possono essere usati in monoterapia al posto dei ICSse asma intermittente o persistente lieve

• Se il controllo non è completamente raggiunto, aggiungere LTRA, Montelukast 4 mg

• Se il controllo non è ancora raggiunto considerare le opzioni seguenti ( non sequenziali):

1. aggiungere LABA almeno salturiamente ( no dati pubblicati sull’uso in qs fascia di età)

2. aumentare la dose di ICS,3. Aggiungere Teofillina

Conclusioni

Cio’ di cui si sente la mancanza è la possibilità di discriminare tramite uno o più tests diagnostici tra forme di respiro sibilante virus-indotte e forme atopiche

Conclusioni

Le ricadute pratiche delle nuove conoscenze sulla terapia del wheezing ricorrente nel lattante e nel bambino piccolo impongono di rivedere gli schemi terapeutici più aggressivi, quelli troppo prolungati o quelli con intenti preventivi come nell’asma all’esordio

dott. s. macciò

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