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第六章巴比妥类药物巴比妥类药物
的分析的分析
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药物分析教研室
Analysis of BarbituretiesAnalysis of Barbitureties
Contents
基本结构与主要性质1
鉴别试验2
特殊杂质检查3
含量测定4
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
CC
C
O
N
O
NC O
R1
R2R3
54 3
216
H
H
环状丙二酰脲类化合物
( 一 ) 基本结构
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
典型药物
CC
C
O
N
O
NC O
H5C2
H5C2
H
H
巴比妥
CC
C
O
N
O
NC O
H5C2H
H
苯巴比妥(Phenylbarbital)(barbital)
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
CC
C
O
N
O
NC ONa
CH2CHCH2
CH
CH3
C3H7
H
司可巴比妥钠(Secobarbital)
C NHC
NHC
O
O
O
H5C2
CH3(CH2)2CH
CH3
戊巴比妥(Pentobarbital)
硫喷妥钠
H
CC
C
O
N
O
NC SNa
C2H5
CH3CH2CH2CH
CH3
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
( 二 ) 主要性质性状——白色结晶或结晶性粉末溶解度——微溶或极微溶于水,易溶于乙醇等有机溶剂 钠盐易溶于水,难溶于有机溶剂
1.弱酸性 (pKa:7.3 ~ 8.4)
CO NH
C
NCO
OHR1
R2
+ NaOH+ CO NH
C
NCO
ONaR1
R2+ H2O
CC
C
O
N
O
NC OH
R1
R2H
CC
C
O
N
O
NC O
R1
R2
H
H
CC
C
O
N
O
NC O
R1
R2H
CC
C
O
N
O
NC O
R1
R2
+ H+ H+ pK1=8
+ H+
H+
pK2=12
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
一级电离二级电离
烯醇互变
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
2.水解反应
N
HNO
O
OH
R2
R1 +5NaOHCHCOONa
R1
R2
+2Na2CO3 +NH3
N
HNO
O
OH
R1 CHCOONaR1
R2
+2NH3CR1
R2
COONa
CONHCONH2
H2O H2O
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
NH
NONa
O
O
+2H2O
O
NH
NH2
O+NaHCO3
pH 6 7 8 9
(%)分解率 2 6 17 41
pH对苯巴比妥分解率的影响
20°C放置一年
巴比妥钠注射液不能预先配制进行加热灭菌,须制成粉针剂,临用时溶解。
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
3.与金属离子反应a.与银盐的反应
1,5,5-取代的巴比妥类药物 + AgNO3 可溶性的一银盐
Na2CO3
b.与铜盐的反应巴比妥类
+铜吡啶
显色巴比妥类——紫色或紫色沉淀
硫巴比妥类——绿色
5,5-取代的巴比妥类药物 + AgNO3
Na2CO3
可溶性的一银盐AgNO3 二银盐白色沉淀
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
c. 与钴盐的反应
紫堇色钴盐巴比妥类药物 碱性
CO NH
CO
NHCOR1
R2
2 + Co2+ + 4(CH3)2CHNH2
+CoR2
R1CO NH
CO
NCO
R2
R1N
CO
NHCO
CO
NHCH(CH3)2
NHCH(CH3)2
(CH3)2CHN+H32
Co(NO3)2、 CoO、 Co(Ac)2
异丙胺 无水甲醇或乙醇
d. 与汞盐的反应
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
巴比妥类药物 + 汞盐→白色↓(可溶于氨试液)
4.香草醛反应 (Vanillin)
棕红色香草醛巴比妥类药物 浓硫酸
戊巴比妥鉴别: 取戊巴比妥 10mg ,加香草醛约 10mg 和硫酸 2ml ,混合后在水浴上加热 2min ,显棕红色。放冷,小心加入乙醇 5ml ,即显紫色并变成蓝色。
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
5.紫外吸收光谱特征
λ(nm)290270250230
0.5
1.0
1.5A
巴比妥类药物的紫外吸收光谱
A
B
C
240nm
255nmA.H2SO4 液 (0.05mol/L, 未电离 )
B.pH9.9 缓冲液 ( 一级电离 )
C.pH13NaOH 液 (1mol/L, 二级电离 )
1,5,5-三取代巴比妥类药物不存在二级电离,最大吸收波长不变。
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
320280240200
0.8
0.5
0.2
λ(nm)
A
238
287 304
硫代巴比妥的紫外吸收光谱A.HCl液 (0.1mol/L)B.NaOH液 (0.1mol/L)
6.薄层色谱行为特征
7.显微结晶
一、基本结构与主要性质一、基本结构与主要性质
药物本身晶形
反应产物晶形
二、鉴别试验二、鉴别试验
( 一 ) 丙二酰脲类的鉴别试验
取供试品约 0.1g ,加碳酸钠试液 1ml 与水 10ml ,振摇2min ,滤过,滤液中逐滴加入硝酸银试液,即生成白色沉淀,振摇,沉淀即溶解;继续滴加过量的硝酸银试液,沉淀不再溶解。
取供试品约 50mg ,加吡啶溶液 (1→10)5 ml ,溶解后,加铜吡啶试液 1ml ,即显紫色或生成紫色沉淀。
( 二 ) 测定熔点
二、鉴别试验二、鉴别试验
巴比妥类的钠盐+酸 → 游离巴比妥类药物↓
→ 过滤 → 洗涤 → 干燥 →测熔点
( 三 ) 利用特殊取代基或元素的鉴别试验 利用不饱和取代基的鉴别试验 ( 司可巴比妥钠 )
利用芳环取代基的鉴别试验 ( 苯巴比妥钠 )
硫色素反应 ( 硫代巴比妥类 )
二、鉴别试验二、鉴别试验
1.司可巴比妥钠的鉴别
N
HNNaO O
O CH3CH3
CH2
I2 N
HNNaO O
O CH3CH3
CH2
I I
褪色
N
HNNaO O
O CH3CH3
CH2
Br BrBr2
N
HNNaO O
O CH3CH3
CH2
OHOHKMnO4
二、鉴别试验二、鉴别试验
2.苯巴比妥的鉴别
黄色苯巴比妥
423 SOHKNO
a. 硝化反应
b. 硫酸 - 亚硝酸钠反应 苯巴比妥与 NaNO2-H2SO4 反应生成橙黄色→橙红色
c. 甲醛 - 硫酸反应 苯巴比妥与甲醛 -H2SO4 反应生成玫瑰红色环
区分苯巴比妥与不含芳环取代的巴比妥类药物。
二、鉴别试验二、鉴别试验
3.硫代巴比妥类的鉴别——硫色素反应
N
HN
O
O SNa
H3C
CH3H3C
+Pb2+ NaOHN
HN
O
O S
H3C
CH3H3C
2
Pb
PbS
硫代巴比妥类与巴比妥类的区别
三、特殊杂质试验三、特殊杂质试验
( 一 ) 苯巴比妥
C2H5OH,H2SO4
£ÛË®½â£Ý£Ûõ¥»¯£ÝCH2CONH2
£¬CH2COOC2H5
C2H5ONa O COC2H5
OC2H5
C C ONa
COOC2H5
COOC2H5
Ⅰ
HCl£ÛËữ£Ý£¬£ÛÏû ³ý £Ý
CHCOOC2H5
COOC2H5
Ⅱ
CCOOC2H5
COOC2H5C2H5
Ⅲ
C2H5Br £ÛÒÒ»ù»¯£Ý
三、特殊杂质试验三、特殊杂质试验
CCOOC2H5
COOC2H5C2H5
CH3ONa£Û»· ºÏ £Ý
CH2N
H2NO
C C ONaC2H5
CO NH
CO N
C C OC2H5
CO NH
CO NH
£ÛËáÎö £ÝHCl
三、特殊杂质试验三、特殊杂质试验
1. 酸度中间体Ⅱ乙酰化不完全时,Ⅱ与尿素缩合产生的杂质
C OHHN
HHNCH
COHN
COHN
OCHCOOC2H5
COOC2H5
Ⅱ 苯基丙二酰脲
酸性较强
检查方法取本品 0.20g ,加水 10ml ,煮沸搅拌 1min ,放冷,滤过后,取滤液 5ml ,加甲基橙指示液 1 滴,不得显红色
2. 乙醇溶液澄清度
三、特殊杂质试验三、特殊杂质试验
检查中间体Ⅱ、Ⅲ等乙醇中不溶物。 取本品 1.0g ,加乙醇 5ml ,加热回流 3min ,溶液应澄清
3. 中性或碱性物质 ( 提取重量法 ) 副产物: 2- 苯基丁酰 (胺 ) 脲或分解产物 不溶于 NaOH T.S. 而溶于醚
分液漏斗NaOH T.S.
乙醚H2O
过滤干燥滤纸 蒸发皿
105℃1hr
<3mg
取本品 1.0g 乙醚, H2O洗 3 次
滤液 蒸干 残渣
四、含量测定四、含量测定
( 一 ) 银量法 (Argentometry)
0.2g甲醇 40ml
异戊巴比妥测定3% 无水碳酸钠
电位滴定法 (AgNO3)
指示电极(Ag)
参比电极( 玻璃 / 甘汞 )
四、含量测定四、含量测定
( 二 ) 溴量法
司可巴比妥钠测定 N
HN
O
ONaOCH2
CH3CH3
2Na2S2O3
取本品约 0.1g ,精密称定,置 250ml 碘瓶中,加水 10ml ,振摇使溶解,精密加溴滴定液( 0.1mol/L ) 25ml ,再加盐酸5ml ,立即密塞并振摇 1min ,在暗处静置 15min 后,注意微开瓶塞,加碘化钾试液 10ml ,立即密塞,摇匀后,用硫代硫酸钠滴定液( 0.1mol/L )滴定,至近终点时,加淀粉指示液,继续滴定至蓝色消失,并将滴定结果用空白试验校正。每 1ml
溴滴定液( 0.1mo1/L )相当于 13.01mg 的 C12H17N2NaO3 。
四、含量测定四、含量测定
KBrO3+ 5KBr+ 6HCl→3Br2+ 6KCl+ 3H2O
溴滴定液( 0.1 mol/L )的配制 取溴酸钾 3.0 g 与溴化钾 15 g ,加水适量使溶解成1000 ml ,摇匀。
( 三 ) 酸碱滴定法 (Acid-base titration method)
水 - 乙醇混合溶剂中滴定 胶束水溶液中滴定 非水滴定法
四、含量测定四、含量测定
异戊巴比妥
水—醇 溶解麝香草酚酞
NaOH淡蓝色
1.水 - 乙醇混合溶液
HN
HNO O
O
CH3
CH3
CH3
+NaOHHN
HNNaO O
O
CH3
CH3
CH3
+H2O
2.胶束水溶液
四、含量测定四、含量测定
正胶束 反胶束
H2O
溴化十六烷基三甲基苄铵Cetyltrimethylbenzylammonium
bromide, CTMA氯化四癸基二甲基苄铵Tetradecyldimethylbenzylammonium
chloride, TDBA
巴比妥类表面活性剂溶解 麝香草酚酞指示剂
NaOH 滴定
四、含量测定四、含量测定
3.非水滴定法
溶 剂:二甲基甲酰胺、甲醇、丙酮、三氯甲烷、无水乙醇、苯、吡啶、甲醇 - 苯、乙醇 - 三氯甲烷 滴定剂:甲醇钠(钾)、氢氧化四丁基胺 指示剂:麝香草酚蓝
四、含量测定四、含量测定
( 四 ) 紫外分光光度法
药名 λmax(nm) E巴比妥 240 538
苯巴比妥 253 320
戊巴比妥 240 310
异戊巴比妥 238 440
司可巴比妥 240 330
硫喷妥 305 930
NaOH溶液(0.1mol/L)
溶剂
pH9.4硼酸盐缓冲液
pH9.4硼酸盐缓冲液
直接测定的 UV法提取分离后的 UV法
四、含量测定四、含量测定
注射用硫喷妥钠含量测定取装量差异项下的内容物,混合均匀,精密称取适量( 约相当于硫喷妥钠 0.25g) ,置 500ml 量瓶中,摇匀,量取此溶液用 0.4% NaOH 溶液定量稀释制成每 1ml 中约含 5µg 的溶液;
另取硫喷妥对照品,精密称定,加 0.4%NaOH 溶液溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 5µg 的溶液。
用 1cm 吸收池,于 304nm 波长处分别测定吸收度,以0.4% NaOH 溶液作空白。根据每支的平均装量计算。每 1mg的硫喷妥钠相当于 1.091mg 的 C11H19N2NaO2S
四、含量测定四、含量测定
USP 法测定苯巴比妥含量巴比妥类药物适量,加水使其溶解后,加酸酸化,用三氯甲烷提取巴比妥类药物,三氯甲烷提取液加入pH7.2~ 7.5的缓冲液,振摇,分离弃去水相缓冲液层,再用氢氧化钠自三氯甲烷中提取巴比妥类药物,调节碱提取液的 pH值,然后选用相应的吸收波长进行测定。
CCO
CO
NH
NC ONa
R1
R2
白色难溶性二银盐
CCO
CO
N
NC ONa
R1
R2
Ag
AgNO3
Na2CO3
滴加
AgNO3
Ag
CCO
CO
N
NC O
R1
R2
Ag
与银盐的反应与银盐的反应
CR1
R2
CO
CO
NH
NH
C O
CR1
R2
CO
CO
N
NH
C OH
CR1
R2
CO
CO
N
NH
C O
-
+ H+
水吡啶
部分离子化
+CR1
R2
CO
CO
N
NHC O
-2 +
N
N
Cu
2+
CR1
R2
CO
CO
N
NHC O
CR1
R2
CO
CO
N
NHC O
Cu
N
N
有色配位化合物
与铜盐的反应与铜盐的反应