Download - Ain Es Dr. Larin Lovo
CONCEPTOS ACTUALES SOBRE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE LOS AINE’s NO SELECTIVOS Y LOS
INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2
Dr. ROLANDO LARIN LOVODr. ROLANDO LARIN LOVO
Médico anestesiólogo, algólogo y paliativista Médico anestesiólogo, algólogo y paliativista
Analgésicos Antipiréticos Antiinflamatorios
Analgésicos no Narcóticos: Para distinguirlos de los analgésicos opioides
Analgésicos AntiInflamatorios No Esteroideos (AINES): Para distinguirlos de los esteroides
AINEs: designación
No han recibido un nombre propio
Deberían ser llamados:
Inhibidores de la Ciclooxigenasa
Inhibidores de la Síntesis de Prostaglandinas
AINEs: designación
La historia se inicia en una
época remota de la humanidad
AINEs
En la antiguedad (China, Egipto,
Grecia y Roma) la corteza del
sauce blanco (Salix alba) fue
empleada para aliviar el dolor
AINEs
Siglo IV a. de C. Hipocrates trataba el dolor con un brebaje de hojas de sauce
1763: Edward Stone presentó el primer trabajo científico sobre el extracto de sauce ante la Sociedad Científica de Londres
1828: Andreas Buchner identifica a la Salicilina como el compuesto activo del sauce
1897: Felix Hoffman preparó el ácido acetilsalicílico a partir de la salicilina
AINEs
1899: El ácido acetilsalicílico es registrado como medicamento con el nombre de ASPIRINA
1900: La aspirina fue preparada primero en polvo y fue el primer medicamento preparado en comprimidos
1969: La aspirina llega a la Luna en el botiquín de la misión Apolo
1971: La aspirina es asociada con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas
AINEs
Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs
Pirazolonas Ac. Carboxílicos Oxicams Coxibs
DipironaCelecoxibRofecoxibValdecoxib
Piroxicam
Salicilatos
AspirinaDiflunisal
Ac. AntranílicosAc. Acéticos
Ac. Indolacético
IbuprofenoNaproxeno
KetoprofenoFlurbiprofeno
Ac. Mefenámico
Indometacina
Ac. Fenilacético
Diclofenaco
Ac. Pirrolacético
Ketorolaco
Ac. Propiónicos
Antiinflamatorios no esteroideos: AINEs
Derivados del p-aminofenol
No acídicos Coxibs
Acetaminofeno (paracetamol)
CelecoxibRofecoxibValdecoxibParecoxibEtoricoxib
Lumiracoxib
NabumetonaNimesulida
Inhibidores Selectivos de la
COX-2
1930 - Raphael Kurzrok y Charles C. Lieb (Sloan Hospital for Women) descubren el efecto del semen humano sobre la actividad uterina y proponen un factor soluble
1934 – Ulf S. von Euler (Instituto Karolinska) aisló un material lípido de la próstata y lo llamo “prostaglandinas”
Prostaglandinas
Inhibición de la ciclooxigenasa
Inhibición de la síntesis de prostaglandinas (PGs)
AINEs: Mecanismo de Acción
Producto (metabolito)
Prostaglandinas: síntesis
Substrato (precursor)
Ac. Araquidónico
Velo
cida
d de
reac
ción
Concentración de Substrato
Ciclooxigenasa PGG2, PGH2
Estímulo
Liberación de ácido araquidónico
Las COX tienen actividad de ciclooxigenasa y peroxidasa
La ciclooxigenasa convierte el ácido araquidónico en PGG2
La peroxidasa convierte la PGG2 en PGH2
Formación de endoperóxidos
Fase 2
CH3
OH
O
HOOC
OH
Síntesis de Prostaglandinas
Isomerasa
COOH
CH3
OH
O
OH
COOH
CH3
OH
OH
OCOOH
CH3
OH
OH
OH
COOH
CH3
OH
O
O
COOH
CH3O
O
OH
PGE2 PGD2
PGF2α
TxA2 PGI2
Reductasa
Isomerasa
SintasaSintasa
PGH2
Fase 3
Ciclo-oxigenasa (COX)
• Inicialmente parecía haber solamente una enzima en la síntesis de PGs, llamada sintasa de PGs o ciclo-oxigenasa
• Posteriormente se han detectado otras enzimas:
• COX-2• COX-3
Prostaglandinas: síntesis
Enzima Constitutiva
Producida en forma contínua en las células
Los productos que forma participan en la función celular normal
La actividad varía de acuerdo con los estímulos fisiológicos
Enzima Inducible
Normalmente no se encuentra en la célula
La producción es inducida por estímulos específicos
Generalmente se expresa en condiciones patológicas
Para algunas respuestas se necesita de la cooperación de enzimas constitutivas e inducibles
Expresada normalmente
en las células
Participa en la síntesis de
PGs que desempeñan un
importante papel en la
fisiología celular
Ciclooxigenasas: COX-1
Sitio activo de la enzima
Cromosoma 9
Localizada en el retículo
endoplásmico
Existe en la mayoría de
las células del organismo
Ciclooxigenasas: COX-1
Cromosoma 1
Localizada en retículo
endoplásmico y
membrana nuclear
Ciclooxigenasas: COX-2
Es inducida en las
células por estímulos
específicos
Inflamación
Ciclooxigenasas: COX-2
Sitio activo de la enzima
Inflamación, reparación y
transformación celular
Cristales de urato
monosódico
Células sinoviales,
fibroblastos, condrocitos,
células mononucleares y
neutrófilos
COX2: Estímulos inductores
Sitio activo de la enzima
Es inducida en las células por
estímulos específicos
En algunos tejidos es
expresada en forma
constitutiva (SNC, riñón,
endotelio, pulmón)
En algunos tejidos coopera
con la COX-1 (estómago,
riñón, desarrollo, etc.)
Ciclooxigenasas: COX2
Sitio activo de la enzima
Estímulo Fisiológico
COX-1Constitutiva
Macrófagos/Otras Células
COX-2INDUCIDA
Proteasas
PGs
Otros Mediadores de Inflamación
TXA2
Plaquetas
PGI2
EndotelioMucosa gástrica
PGE2
Riñonetc
Inflamación
Estímulo Inflamatorio
Isoformas de la Ciclo-oxigenasa
Estímulo Fisiológico
COX-1Constitutiva
Macrófagos/Otras Células
COX-2INDUCIDA
Proteasas
PGs
Otros Mediadores de Inflamación
TXA2
Plaquetas
PGI2
EndotelioMucosa gástrica
PGE2
Riñonetc
Inflamación
Estímulo Inflamatorio
Isoformas de la Ciclo-oxigenasa
Repara
ción
Expresión Constitutiva de la COX-2
Se ha demostrado que la COX-2 se expresa en forma constitutiva en diversos tejidos:
Estómago Riñón Sistema Nervioso Central Utero Endotelio Vías respiratorias y vasos pulmonares
Ermert et al. Am J Respir Cell Mol Biol 18:479-488, 1998
Expresión Constitutiva de la COX-2
En pulmón se localiza en músculo liso de los vasos parcialmente musculares, grandes venas del hilio, macrófagos, células cebadas peribronquiales y del tejido conectivo perivascular
Participa en la regulación del tono vascular pulmonar (Ermert et al. J Pharmacol Exp Ther 286:1309-1314, 1998)
La COX-2 está presentes en el riñón en forma constitutiva e inducible y tiene un papel crítico en la rama ascendente del asa de Henle, mácula densa, podocitos y endotelio (Harris, J Am Soc Nephrol 11:2387-2394, 2000)
Actúan en receptores de membrana
acoplados a Proteínas G.
Dependiendo del tipo celular, la Proteína G
activada puede estimular o inhibir la
formación de AMP cíclico, o activar la vía del
fosfatidilinositol con liberación de calcio
intracelular.
PROSTAGLANDINAS
PGs en Inflamación
Vasodilatación
Aumento de permeabilidad capilar
Aumenta el paso de líquido del
espacio vascular al intersticio
Dolor
Sensibilización de nociceptores
PGs en Inflamación
La administración de PGs reproduce las fases del proceso inflamatorio
Para una respuesta completa son
necesarios los demás mediadores
químicos
PGs en Dolor
La administración cutánea de PGs induce dolor, similar al observado en lesiones inflamatorias
Las PGs inducen sensibilización de los nociceptores
Las PGs participan en la sensibilización de las neuronas sensitivas de los cordones posteriores de la médula espinal
Julius y Basbaum, Nature 413:203, 2001
Transmisión del Dolor Inflamatorio
Médula Espinal
Lesión Tisular
Mastocitos o PMN
Substancia P
Neurona Ganglionar
HistaminaBradicinina
Serotonina
Prostaglandinas ATP H+
CGRPSubstancia P
Arteriola
Fibras Aδ Fibras C
Transmisión del Dolor Inflamatorio
Balance de estimulación e inhibición del nociceptor a nivel perférico
PRINCIPALES INFLUENCIAS SOBRE EL ESTÍMULO
DOLOROSO EN EL SITIO DE LA INFLAMACIÓN
Prostaglandinas: amplificanOxido nítrico: inhibe
AINES: MECANISMO DE ACCIÓN
Mecanismos Centrales
espinal y supraespinal de la síntesis de prostaglandinas
neurotransmisión de glutamato en médula espinal
vía descendente inhibitoria serotonérgica
liberación de opioides endógenos
canales de potasio en neuronas nociceptivas
AINES: MECANISMO DE ACCIÓN
Mecanismos Periféricos
Inhibición de la síntesis de prostaglandinas
Disminución de la producción de prostaglandinas en leucocitos
Activación de la vía del óxido nítrico-GMPc
Mecanismos Independientes de Prostaglandinas de los AINES
Activación de la vía óxido nítrico-GMP cíclico-canales de potasio
Apertura de canales de potasio en las neuronas
Bloqueo de la transmisión por glutamato en la médula espinal
Acciones a nivel cerebral
Areas cerebrales involucradas en el efecto analgésico de los AINES
Substancia gris periacueductal
Tálamo ventromedial
Area preóptica medial
Nucleo magno del rafé
PGs en Fiebre
Las PGs participan en la regulación de la temperatura corporal
La administración de PGs en el hipotálamo induce aumento de la temperatura corporal
La inhibición de la síntesis de PGs disminuye la fiebre
Uso de AINES
Eficacia versus Seguridad
SEGURIDAD DE LOS AINEs
AINEs
Inhibición de síntesis de PGs
Efectos Terapéuticos
Analgésico
Anti-inflamatorio
Antipirético
Prevención secundaria
Reacciones Indeseables
Gastropatía
Renales
Cutáneas
Pseudoalérgicas
Gastropatía por AINEs
Efectos sistémicos
AINES
Metabolismo Hepático
Metabolitos activos de AINEs
Disminución de PGs en la mucosa
gástrica
Efecto local
Ulcera sintomática Ulcera complicada
Lesión Gastrointestinal inducida por AINES
SEGURIDAD DE LOS AINES
FACTORES DE RIESGO PARA LOS EVENTOS
GASTROINTESTINALES CAUSADOS POR AINEs
Factores de Riesgo*
Establecidos Posibles
Historia de úlcera péptica Mal estado de salud
Historia de sangrado de tubo digestivo superior
Alcohol
Dosis altas de AINEs Tabaquismo
Esteroides H pylori?
Anticoagulantes orales
Edad avanzada (>70 años)
Enfermedad grave
* La combinación de factores aumenta el riesgo
Wolfe et al. N Engl J Med 340:1888, 1999
Lesiones Ulcerativas Inducidas por AINES
Gabriel et al, Ann Intern Med 115:787, 1991; García Rodríguez et al,
Lancet 343:769, 1994; Silverstein et al, Ann Intern Med 123:241, 1995
Ulcera complicada previa
Varios AINES, aspirina
Ulcera complicada previa
Dosis alta de AINES
Esteroides
Edad mayor de 70 años
Ulcera no complicada previa
RIESGO
Fact
ores
de
Rie
sgo
AINES no selectivos
Reacciones adversas conocidasLesiones gástricas y duodenales, inhibición de la función plaquetaria, broncoespasmo, insuficiencia renal, etc.
Poblaciones en riesgo bien identificadas.
Mecanismo de acciónInhibición de COX-1 y COX-2
Epidemiología• Riesgo bien establecido: Laporte et al., Lancet
1991.
SORPRESAS TE DA LA VIDA
• Se supone que los inhibidores selectivos de COX-2 producen menos efectos colaterales que los AINES no selectivos
• En un reciente estudio, realizado por la Universidad de Pittsburgh de enero de 1999 a junio de 2002 la incidencia de eventos adversos fue similar con inhibidores selectivos de COX-2 y con AINES no selectivos (Verrico et al., Ann. Pharmacother. 2003;37:1203)
Seguridad Gastrointestinal
• Se supone que los inhibidores
selectivos de COX-2 producen
menos reacciones adversas GI
que los AINES no selectivos
Seguridad Gastrointestinal
• En un reciente estudio, la incidencia
de eventos adversos fue similar con
inhibidores selectivos COX-2 y con
AINES no selectivos
Verrico et al., Ann. Pharmacother. 2003;37:1203
Eventos Adversos de AINES
Tipo No selectivos Selectivos COX-2
Alérgicos/inmunol. 10 4
Sangre 5 7
Cardiovascular 0 6
S.N.C. 1 1
Gastrointestinal 16 13
Renal/electrolitos 6 17
Total 38 48
Eventos Adversos de AINES
Tipo No selectivos Selectivos COX-2
Alérgicos/inmunol. 10 4
Sangre 5 7
Cardiovascular 0 6
S.N.C. 1 1
Gastrointestinal 16 13
Renal/electrolitos 6 17
Total 38 48
¿Daño Gastrointestinal con Inhibidores Selectivos de COX-2?
• La COX-1 es la encargada de producir prostaglandinas en la situación fisiológica: función de protección
• La COX-2 se encarga de producir prostaglandinas en la situación patológica. Se induce por la inflamación: función de curación
• La COX-2 se induce cuando la acción de la COX-1 no es suficiente y comienza una lesión
• Si se inhibe la COX-2 y hay una pequeña lesión en la mucosa, se impide su curación y ésta puede evolucionar hasta una úlcera, incluso hasta hemorragia gastrointestinal alta
• A dosis altas, se pierde la selectividad por la COX-2Wallace, 2002
ACCIONES VASODILATADORADE LA PGI2 Y VASOCONSTRICTORA DEL TXA2
COX1
COX2
PGI2
Vasodilatación
TXA2
VasoconstricciónM
úscu
lo li
so
Mús
culo
liso
Endo
telio
plaquetas
Estimula agregación
Inhibe agregación
PGI2 TXA2
Requerimientos deO2 y nutrientes
COX1 COX2
REGULACIÓN LOCAL DEL FLUJO SANGUÍNEO
VASODILATACIÓNVS.
VASOCONSTRICCIÓN
TXA2 PGI2
Eventos CV por Inhibición Selectiva de la COX2
Plaquetas Células endoteliales
Tromboxano A2 Prostaciclina (PGI2)
Inhibe la agregación plaquetaria
Induce agregación plaquetaria
Hemostasis Trombosis
COX-1 COX-2
Eventos CV por Inhibición Selectiva de la COX2
Plaquetas Células endoteliales
Tromboxano A2 Prostaciclina (PGI2)
Inhibe la agregación plaquetaria
Induce agregación plaquetaria
Hemostasis Trombosis
AINE’s no selectivos
COX-1 COX-2
Eventos CV por Inhibición Selectiva de la COX2
Plaquetas Células endoteliales
Tromboxano A2 Prostaciclina (PGI2)
Inhibe la agregación plaquetaria
Induce agregación plaquetaria
HemostasisTrombosis
CoxibesCoxibesCOX-1 COX-2
AINES No selectivos
InhibidoresSelectivos de COX-2
RiesgoCardiovascular
RiesgoGastrointestinal
¿Riesgo cardiovascular o riesgo gastrointestinal?
¿Cómo reducir el riesgo gastrointestinal? ESTRATEGIAS
CONCLUSIONES
• Entre los posibles efectos adversos de
los inhibidores selectivos de COX-2 no
debe descartarse la posibilidad de signos
o síntomas de hipertensión arterial,
extrasístoles, edema periférico,
insuficiencia cardiaca, e incluso infarto
de miocardio (excepcionalmente).
CONCLUSIONES
• No usar inhibidores selectivos de COX-2 en pacientes con riesgo cardiovascular (hipertensión, enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca, etc.)
• En estos pacientes, se recomienda usar AINES tradicionales no selectivos
• Los AINES son una opción importante: (preparados de liberación inmediata, de liberación modificada, con citoprotector, combinación con otros agentes)
AINES
Absorción
Vía oralGástricaIntestinalAcidos débiles
UP 90% -99%
Eliminación
Renal Biliar
Leche MaternaRenales
Disminución delFlujo Renal
Metabolismo
Hepático (CP 450)Recirculación
Gástricos
Cambios en el pHDisminución de
citoproteccion gástrica
FARAMACODINAMIA DE LOS AINES
AINES
Analgésico-MetamizolKetorolaco
Parecoxib, c. lisina
Analg-antiinflam.Diclofenaco
Ac. PropiónicoCoxibs
KetoprofenoDesketoprofeno
Antiinflamatorios-Indometacina-fenilbutazonaPiroxicamcelecoxib
AntiespasmódicosC. De LisinaMetamizol
IndometacinaDesxketoprofeno
AntipiréticosMetamizol
AcetaminofenASA
Antiadhesivo plaq-ASA
mesulid
EFECTO ANALGÉSICO DE LOS AINES
Ketorolaco Metamizol C. De lisinaParecoxib
DiclofenacoKetoprofen
Ac propiónico.Coxibs
Dexketoprofeno
FenilbutazonaPiroxicamCelecoxib
Indometacina
MAYOR
MENOR
ANALG. + ANTINFLAM
Interacción medicamentosa• Anticoagulantes: aumenta su efecto por desplazamiento al plasma
• Ciclosporina :dobla la dosis del diclofenao• Fluconazole:dobla la dosis del celecoxib• Litio:incrementa el riesgo de toxicidad• Metotrexate:incrementa el riesgo de toxicidad
• Quinolonas ANT. Riesgo de convulsiones
Oxford pain nmanagement library chronic pain pag 23
A MEDIDA QUE SE APLICAN NUEVOS
CONOCIMIENTOS PARA EL
DESARROLLO DE NUEVOS
MEDICAMENTOS, NO DEBEMOS
OLVIDAR QUE LO PRIMERO ES NO
DAÑAR