Download - Aula 13 - Antibióticos
Histórico
Ler Schuler, Introdução!!!
Informações sobre antibióticos (Anvisa) http://
www.anvisa.gov.br/servicosaude/controle/rede_rm/
cursos/rm_controle/opas_web/modulo1/conceitos.htm
Antibióticos
Antibióticos x antimicrobianos
Selman Walksman, 1942: qualquer substância produzida
por um microrganismo que possui efeito antagonista ao
crescimento de outros microrganismos em altas
diluições
Exclui: ácidos orgânicos, quimioterápicos
Atualmente, conceito exclui antimicrobianos sintetizados
ribossomalmente (bacteriocinas)
Características
Ser ativo frente ao patógeno in vivo
Não hemolisar o sangue
Não apresentar toxicidade a células, tecidos ou órgãos do
hospedeiro
Não promover a precipitação de proteínas do soro
Ser solúvel em água ou soro fisiológico
Ser estável
Avaliação da eficácia do antibiótico
Estudo da eficácia deve levar em consideração a atividade
da sbstância pura bem como sua absorção e
metabolismo
Variáveis empregadas
1. Atividade (Concentração mínima inibitória)
2. Potência (MIC/kg peso corporal)
3. Nível sérico (dose/nível sérico)
Aplicação combinada de drogas
http://www.bmb.leeds.ac.uk/mbiology/ug/ugteach/icu8/antibiotics/labtests.html
Classes de antibióticos
1. Efeito
Bactericidas (Ex: Calor)
Bacteriostáticos (Ex: Frio)
Efeito bactericida ou bacteriostático pode variar com espéce-alvo,
estágio de crescimento, condições de cultivo etc.
2. Espectro de ação
- Amplo
- Estreito
Classes de antibióticos
3. De acordo com a atividade inibida na célula-alvo:
- Síntese da parede celular: Penicilinas
- Síntese da membrana: polimixinas
- Inibição de enzimas específicas: quinolonas (ex.
ciprofloxacina), sulfonamidas
- Síntese protéica: aminoglicosídeos, macrolídeos,
tetraciclinas (Bacteriostáticos)
Bactericidas
Alguns tipos de antibióticos
Sulfas
Sulfanilamida: primeiro agente antibacteriano descoberto
Outros: sulfametoxazol
Inibição da síntese de ácido fólico pela inibição da enzima
dihidropteroato sintase
Metabolismo do ácido Fólico
Anemia pode ser
causada pela deficiência
em ácido fólico, causada
principalmente pelo
consumo de álcool.
Beta-lactâmicos
Análogos de D-alanil-d-alanina Ex: Penicilinas Penicilina G (natural) Ampicilina, Amoxicilina (semi-sintéticos)
Cefalosporinas Cefalexina, Cefaclor, cefixime
Carbapenemos Meropenemo Ertapenemo
Produzidos por actinomicetos ou derivados semi-sintéticos Ligam-se à subunidade 30S do ribossomo procarioto,
inibindo a formação do complexo de iniciação, e causando erros de leitura do mRNA
Ex: Streptomicina Canamicina Neomicina Gentamicina
Aminoglicosídeos
Mecanismo de ação de aminoglicosídeos
Clinical Pharmacology & Therapeutics 81, 99-103 (January 2007) | doi:10.1038/sj.clpt.6100012
Outros (Não menos importantes!)
Tetraciclinas (ligam-se à subunidade 30S) Macrolídeos, Lincosamidas, estreptrograminas (ligam-se à
subunidade 50S – elongação) Fluoroquinolonas (inibição de topoisomerases) Polipeptídeos (polimixinas) - detergentes Rifampina – inibe RNA polimerase Mupirocina – Inibe a isoleucina-tRNA-sintetase Cicloserina – Análogo de d-alanina Aminociclitóis – 30S Glicopeptídeos (Vancomicina) – Bloqueia d-alanina Oxazolidinonas Lipopeptídeos
Características dos microrganismos produtores
Crescimento rápido em substrato econômico
Produção da substância desejadas em quantidades e condições economicamente favoráveis
Possibilidade de aprimoramento da capacidade produtora
Estabilidade: Conservação das características biossintéticas
Baixa produção de substâncias que interfiram com o cultivo ou extração do antibiótico
Ausência de patogenicidade etc
Produção de antibióticos
Processos aeróbios
Inóculo de 10% ou mais
Fermentação em batelada alimentada
Concentração relativamente alta de carbono
Controle de temperatura, pH, oxigenação
Produção de antibióticos
Controles:
- Atividade no fermentador (evitar repressão catabólica)
- Taxa de diluição (toxicidade de produtos do metabolismo)
- Minimizar tempo de crescimento exponencial
- Prolongar a fase de produção e maximizar eficiência da
produtividade da biomassa
- Manter viscosidade baixa (repor ou evitar perda de
umidade)
Novos antibióticos
Lipopeptídeos (daptomicina): despolarização da membrana plasmática. Usado contra estafilococos resistentes à oxacilina e os enterococos e bactérias resistentes à vancomicina e linezolida
Glicilciclinas (tigeciclina): inibe a tradução protéica nas
bactérias, ligando-se à subunidade ribossômica 30S
bloqueando a entrada de moléculas aminoacil RNAt no sítio
do ribossomo. Possui amplo espectro de ação
Polimixinas (peptídeos): Desestabilização da parede celular
pela retirada de cátions. Eficaz contra bacilos gram-
negativos.
Gemifoxacina, Oxazolidinonas (linezolídeo)…
Resistência a antibióticos
Pode ser intrínseca ou adquirida
Aumento do número de resistentes em uma população
pode ser estimulado por baixas concentrações de
antibiótico
Resistência cruzada
Adquirida: Mutações e Transferência Gênica
Consequências:
- Constante busca por novos antibióticos
- Pesquisa em diagnóstico
- Resistência também é perdida: antibióticos de primeira
geração voltam a ser eficazes
Mecanismos de resistência
- Modificação do sítio-alvo do antibiótico
- Aumento da resistência à entrada do antibiótico na
celula
- Aumento da produção da enzima inibida
- Ativação de rotas alternativas
- Síntese de metabólito antagonista ao antibiótico
Futuro dos antibióticos
- Desenvolvimento de novas drogas semi-sintéticas,
principalmente a partir de beta-lactâmicos, macrolídeos,
glicopeptídeos, quinolonas, vancomicina
- Novos:
- Uréia-hidroxamatos (bloqueio da peptídeo
deformilase)
- Policiclos heteroaromáticos (ligam-se a promotores
bacterianos)