-
Bruk av farmakogenetiske analyser
som hjelpemiddel til
individtilpasset medisinering
Espen Molden
Forskningsleder/professor II
Senter for Psykofarmakologi
Diakonhjemmet sykehus/Universitetet i Oslo
-
Farmakologisk variasjon – ulike årsaker
Kosthold, livsstil (røyking m.m.)
Alder, kjønn
Organfunksjon (nyrefunksjon/GFR m.m.)
Inflammasjon, kritisk sykdom
Interaksjoner (legemidler/naturmidler)
Arv (farmakogenetikk/medfødte mutasjoner)
Genotyping
Serumkonsentrasjonsmåling fanger opp variasjon uavhengig av årsak…
Relativ betydning
endres med kombinasjon
avenkeltfaktorer
-
Senter for Psykofarmakologi (SFP), Diakonhjemmet
[Anno 1926]
[Anno 2012] www.psykofarmakologi.no
FoU
Poliklinikk
Lab (serumkons./genetikk)
120 000 analyser/år
-
- Serumkonsentrasjonsmåling: 155,-
- Genetisk analyse: 71,- (per mutasjon)
X
-
Antall CYP-genotypinger siste 5 år ved Diakonhjemmet
-
cyto celle
krom farge
P450 enzymer (proteiner) som har maks (“peak”) absorpsjon ved bølgelengde 450 nm
Kjerne
Endoplasmatisk
retikulum CYP
Legemiddel
(substrat)
Metabolitt
Cytokrom P450 (CYP)
Enzymene CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 og CYP3A4
generelt viktigst i human legemiddelmetabolisme
Individuelle variasjoner i enzymaktiviteter:
INTERAKSJONER
-> hemmere (reduserer metabolisme)
-> indusere (øker metabolisme)
GENETIKK (gjelder CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19)
-> medfødte mutasjoner
-
CYP-interaksjoner – aktuelle kombinasjoner Enzym Hemmere Indusere Blir påvirket av hemmere/indusere (substrater)
CYP3A4 Amiodaron (Cordarone) Diltiazem (Cardizem)
Erytromycin (Ery-Max) Flukonazol (Diflucan)
Grapefruktjuice
Granateplejuice
Itrakonazol (Sporanox)
Ketokonazol (Fungoral)
Klaritromycin (Klacid)
Nelfinavir (Viracept)
Ritonavir (Norvir)
Verapamil (Ispotin)
Bosentan (Tracleer)
Fenytoin (Epinat)
Johannesurt
Karbamazepin (Tegretol)
Rifampicin (Rimactan)
Alprazolam (Xanor), Apixaban (Eliquis), Atorvastatin (Lipitor), Buspiron (Buspar), Ciklosporin (Sandimmun), Eletriptan (Relpax), Eplerenon (Inspra), Ergotamin (Anervan), Etinylestradiol (P-piller), Felodipin (Plendil), Kabergolin (Cabaser), Karbamazepin (Tegretol), Klonazepam (Rivotril), Larkanidin (Zanidip), Nifedipin (Adalat), Quetiapin (Seroquel), Repaglinid (Actos), Rivaroksaban (Xarelto), Risperidon (Risperdal), Sildenafil (Viagra, Revatio), Saxagliptin (Onglyza), Simvastatin (Zocor), Sitagliptin (Januvia)1, Solifenacin (Vesicare), Tadalafil (Cialis), Ticagrelor (Brilique), Vardenafil (Levitra)
1Kun en problemstilling ved nedsatt nyrefunksjon
CYP2D6 Bupropion (Wellbutrin) Fluoksetin (Fontex)
Metadon
Paroksetin (Seroxat)
Terbinafin (Lamisil)
[ingen kjente] Amitriptylin (Sarotex), Atomoxetin (Strattera),
Haloperidol (Haldol), Klomipramin (Anafranil), Kodein* (P. Forte), Metoprolol (SeloZok), Mianserin (Tolvon), Nortriptylin (Noritren), Perfenazin (Trilafon), Risperidon (Risperdal), Tamoksifen* (Nolvadex), Tramadol* (Nobligan), Venlafaksin (Efexor)
CYP2C19 Fluoksetin (Fontex) Fluvoksamin (Fevarin)
Omeprazol (Losec/Nexium)
Vorikonazol (Vfend)
Fenytoin (Epinat)
Johannesurt
Rifampicin (Rimactan)
Amitriptylin (Sarotex), Citalopram (Cipramil), Escitalopram (Cipralex), Diazapam (Valium),
Klomipramin (Anafranil), Klopidogrel* (Plavix), Moklobemid (Aurorix)
CYP2C9 Amiodaron (Cordarone) Flukonazol (Diflucan)
Metronidazol (Flagyl)
Trimetoprim/sulfa
Bosentan (Tracleer)
Johannesurt
Rifampicin (Rimactan)
Fluvastatin (Lescol), Fenytoin (Epinat), Glibenklamid, Glimeperid (Amaryl), Glipizid (Mindiab), Irbesartan (Aprovel), Losartan* (Cozaar), Nateglinid (Starlix), Warfarin (Marevan)
CYP1A2 Cimetidin (Tagamet) Ciprofloxacin (Ciproxin)
Fluvoksamin (Fevarin)
Tobakksrøyking
Rifampicin (Rimactan)
Duloksetin (Zymbalta), Klozapin (Leponex), Olanzapin (Zyprexa), Propranolol (Inderal), Teofyllin (Theo-Dur), Warfarin (Marevan)
*Prodrug; omdannes til aktiv form via det aktuelle enzymet
-
CYP2D6-interaksjon: metoprolol (Selo Zok) + paroksetin (Seroxat)
Clin Pharmacol Ther 2000;67:283-91
Ca 5-dobling i biologisk metoprololdose (1 tbl. -> 5 tbl.)
- Tilsvarende med fluoksetin (Fontex)
og bupropion (Wellbutrin), men mindre
med citalopram (Cipralex/Cipramil; x 2)
- Sertralin (Zoloft) ”snilleste” SSRI mot
metoprolol
Molden & Spigset. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131:1777-9
5-10 % er født med like dårlig CYP2D6-metabolisme som
Seroxat, Fontex og Wellbutrin medfører
-
CYP-genetikk – medfødt treg eller ultrarask metabolisme
1 allel fra mor og 1 allel fra far
CYP2D6 - 5-10% homozygot trege omsettere (‘poor metabolizers’, PMs)
- 2-5% ultraraske omsettere (‘ultrarapid metabolizers’, UMs)
- Metoprolol (Selo Zok) + mange psykofarmaka,
kodein (P Forte), tamoksifen* ++
CYP2C19 - 3-5% PMs (15-20% blant asiatere)
- 3-5% UMs
- Antidepressiva (bl.a. Cipralex),
klopidogrel* (Plavix) + m.fl.
CYP2C9 - 1-3% PMs
- Warfarin (Marevan), losartan* (Cozaar), sulfonylureaderivater + m.fl.
*prodrugs
-
CYP2D6-genetikk: Psykofarmaka
PMs 50 % lengre liggetid på psykiatriske institusjoner
Clin Lab 2006;52:237
PMs bytter antidepressiva 5-6 ganger så ofte
Br J Clin Pharmacol 2008;65:558
PMs 4-5 oftere ”parkinsonbivirkninger” av antipsykotika
Pharmacogenetics. 2002;12:235
PMs 3 ganger økt risiko for bivirkning av risperidon (Risperdal)
J Clin Psychiatry 2005;66:15
-
Kasuistikk Psykofarmakologisk poliklinikk
Mann 30 år
Innlagt 1997, CisordinolA injeksjon -> dystoni
Byttet til RisperdalA 1mg*2 -> bivirkninger (hjertebank)
Selo Zok (25 mg daglig)A mot hjertebank
Nedsatt fysisk kapasitet
Henvisning til PP -> CYP2D6-defekt/PM
ACYP2D6
Antall metoprolol-brukere Norge 2014: 274 656
Kilde reseptregisteret.no
…anslagsvis 20 000 CYP2D6 PMs
-
Metoprolol (Selo Zok) og CYP2D6-genetikk S
eru
mko
nsen
trasjo
n
ved
sam
me d
ose
PMs HEMs EMs UMs
Pharmacogenetics 2002;12:465
Clin Pharmacol Ther 2004;76:302
Ca. 90 % av pasientene
-
Naturalistisk studie – ‘Rotterdam study’
- >1500 pasienter
- CYP2D6 PMs:
▪ 20% lavere dose
▪ signifikant lavere puls/blodtrykk
▪ 4 ganger økt risiko for bradykardi
-
Kamal, Norstad & Molden. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: 1677–9
Type 2 diabetes, hyperkolesterolemi,
infarkt -> postinfarkt hjertesvikt
Legemidler
- Amaryl (glimeperid); 4 mg daglig [CYP2C9]
- Simvastatin; 40 mg daglig
- Plavix (klopidogrel); 75 mg daglig [CYP2C19]
- Diural (furosemid); 20 mg daglig
- Cozaar (losartan)*; 50 mg daglig [CYP2C9]
- Selo Zok (metoprolol); 25 mg daglig [CYP2D6]
- Marevan (warfarin); etter skjema [CYP2C9]
*byttet fra ramipril (Triatec) p.g.a. tørrhoste
CYP-test
- 2C9*3 homozygot (defekt metabolisme, PM)
- 2D6*4 homozygot (defekt metabolisme, PM)
- 2C19 normal [-> god aktivering/effekt Plavix]
Kasuistikk – hjerte/kar
Framtidig bruk…
-
Kodein (’inaktiv’)
CYP2D6
Morfin
(10-40X mer potent)
Kodein
PMs mangelfull smertedempning Pain Pract 2007;7:352-6.
UMs økt risiko for respirasjonsdepresjon N Engl J Med 2004;351:2827-31
CYP2D6-genetikk: kodein (Paralgin F)
-
*17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def 0
5
10
15
20
25 S
-citalo
pra
m k
onsentr
asjo
n (n
M/m
g)
(Normal) (Ultrarask) (Langsom)
*17/*17 *1/*17 *1/*1 *17/def *1/def def/def 0
5
10
15
20
25
Escitalopram (Cipralex) – betydning av CYP2C19-genotype
Rudberg I, Mohebi B, Hermann M, Refsum H, Molden E. Clin Pharmacol Ther. 2008 Feb;83(2):322-7.
-
Serumkonsentrasjonsmålinger (TDM)
fanger opp farmakokinetisk variasjon
uavhengig av årsak
…genetisk variasjon i ’målproteiner’ fanges ikke opp av serumkonsentrasjonsmålinger
-
+ Medfødt variasjon i reseptorfølsomhet;
f eks serotonintransportør
-
SSRI-panel: bakgrunn serotonintransportør
’Promotor’-mutasjon i serotonintransportørgenet
- Lang (l) eller kort (s) promotorvariant
- l-allelet gir høyere uttrykk/aktivitet av transportør
enn s-allelet
- Homozygote bærere av s-allelet: 15-20% (kaukasere)
- l-allelet assosiert med signifikant bedre effekt,
raskere respons og høyere remisjonsrate av SSRI
Serretti A, Mol Psychi 2007;12:247-57; Kato M, Mol Psychi 2008:1-28
Klinisk ’erfaring’ effekt antidepressiva
1/3 ’god’ effekt
1/3 ’middels’ effekt
1/3 ’ingen’ effekt
-
Rekvirering av SSRI-panel (kostnad = 1 mnd Cipralex)
Hvis problem: ved bivirkning/dårlig effekt
- ’Retrospektivt’
Ved oppstart: for å unngå problem
- ’Prospektivt’
Strategier hos pasienter med ’kort/kort’-genotype
Valg av behandling uten serotoninreopptakshemming
som sentral virkningsmekanisme
- Mirtazapin (Remeron), mianserin (Tolvon), moklobemid (Aurorix),
duloxetin (Cymbalta), bupropion (Wellbutrin) eller reboxetin (Edronax)….
-
”...Det er ingen vits i å styrte av gårde til fastlegen og insistere på å få tatt gentesten.
Følgende grupper av medisinbrukere som først og fremst bør ta den:
De som skal i gang med forventet langvarig behandling for psykiske lidelser.
De som har brystkreft og skal starte behandling med Nolvadex.
De som skal starte behandling med den blodfortynnende medisinen Marevan.
De som har hatt hjerteinfarkt og skal begynne på medisiner som Plavix for å
forebygge nye infarkt.
VG, 7. november 2010
Mange får også metoprolol
+ andre aktuelle legemidler …genetiske forskjeller forsterkes med alder
-
Hovedpoenger
Farmakogenetisk variasjon viktig årsak til bivirkninger/
mangelfull effekt ved normale doser
Genotyping gir ’evigvarende’ info og bør brukes aktivt
på utvalgte legemidler/pasientgrupper
- Prospektivt for å forebygge problemer [skreddersydd behandling]
- Restrospektivt for å løse problemer
- Ikke dyrt, hvis god indikasjon og ’gjenbruk’ (engangstest)
- Utfordringer: informasjonsflyt og optimal bruk av prøvesvar
Ikke-genetiske faktorer bidrar også til farmakologisk variasjon
- Serummålinger fanger opp variasjon uavhengig av årsak, men er ’ferskvare’
-
SLCO1B1-genetikk: betydning for statiner
▪ OATP1B1 medierer opptak av statiner fra blod til lever
▪ SLCO1B1 521 T>C: redusert transportfunksjon
- mutasjonsfrekvens kaukasisk befolkning 15-20 %
▪ Redusert statinopptak til lever gir både nedsatt hepatisk eksponering og
økt systemisk eksponering
Betydning SLCO1B1-genetikk: simva > atorva >> prava/rosuva >> fluva
Internasjonale retningslinjer: Maks-doser jfr. genotype
Niemi M, etal:
Clin Pharmacol Ther 2010;87(1)
Clin Pharmacol Ther 2012;92(1) [Update: Clin Pharmacol Ther 2014]
-
…The odds ratio for myopathy was 4.5 (95% confidence interval [CI], 2.6 to 7.7)
per copy of the C allele, and 16.9 (95% CI, 4.7 to 61.1) in CC as compared
with TT homozygotes. More than 60% of these myopathy cases could be
attributed to the C variant…