giugno Vol. 12, n° 3
1Clinica Pediatrica, Università di Parma; 2Servizio di Endocrinologia Pediatrica,Ospedale Regionale per le Microcitemie, ASL Cagliari
Corrispondenza: Dr. Sandro Loche, Servizio di Endocrinologia Pediatrica, Ospedale Regionale per le Microcitemie, ViaJenner snc, Cagliari. E-mail: [email protected]
Diagnosi e terapia dellamalattia di Cushing
in età pediatrica
La malattia di Cushing, causata da un eccesso di glucocorticoidi circo-lanti, rappresenta un’evenienza rara in età pediatrica e una sfida
diagnostica e terapeutica per il pediatra. La diagnosi risulta spesso diffi-cile perché nei bambini, a differenza dell’adulto, i segni e sintomi disospetto della malattia di Cushing sono sfumati o non si manifestano perniente. È necessario, pertanto, sospettarla sempre in bambini che presenti-no un aumento di peso e/o un arresto della crescita. Anche il trattamento eil follow-up dei pazienti con questa patologia sono particolarmente critici.I pazienti pediatrici, infatti, anche dopo la cura, presentano problematichelegate all’ottimizzazione della crescita, alla mineralizzazione ossea, allariproduzione e alla composizione corporea dall’infanzia alla vita adulta,necessitando di un continuo e attento follow-up.©2011, Editrice Kurtis
La malattia di Cushing nel bambi-no e nell’adolescente è una condizio-ne rara e rappresenta una continuasfida sia diagnostica che terapeuticaper il pediatra. È una malattia cau-sata da concentrazioni circolantieccessive di glucocorticoidi, sia diorigine endogena che esogena (1).
CLASSIFICAZIONEED EPIDEMIOLOGIA DELLASINDROME DI CUSHINGNEL BAMBINO
La sindrome di Cushing può essereclassificata in due gruppi principaliin base all’eziologia, forme ACTH-indipendenti o ACTH-dipendenti(2) (Tabella 1). Le forme ACTH-indipendenti comprendono la som-ministrazione esogena di glucocorti-coidi, i tumori surrenalici e l’iper-plasia surrenale primitiva, mentre leforme ACTH-dipendenti sono rap-presentate principalmente dallamalattia di Cushing (MC) e dallasindrome da secrezione ectopica diACTH (1). Questi due gruppi pos-sono essere poi a loro volta suddivisiulteriormente sulla base della fre-quenza di alcuni di questi disturbiin relazione all’età di comparsa (1,2). La MC, per esempio, è la causapiù comune di sindrome di Cushingdopo i 5 anni di età. Bisogna tenerepresente che, come nell’adulto, lacausa più comune è comunque quel-la iatrogena da somministrazionetopica, inalatoria e orale di glucocor-ticoidi o come risultato di un usoabnorme di additivi e supplementialimentari.
In questo articolo verrà trattataprincipalmente la malattia diCushing.
La MC è la causa più comune disindrome di Cushing dopo i 5 annidi età e rappresenta il 75-80% ditutte le forme pediatriche (3). Èdovuta per la maggior parte deicasi a un microadenoma ipofisarioACTH-secernente. Nell’adulto c’èuna prevalenza femminile anche se
Alessandra Vottero1, Sandro Loche2
risulta essere più grave nel maschio(4). Nel bambino, invece, l’inci-denza sembra anche questa voltaessere legata all’età, essendo piùfrequente nel bambino prepubere,con un’incidenza simile tra maschie femmine durante la pubertà, einfine interessa più frequentementele femmine dopo la pubertà (5). Èstato suggerito che l’aumentataincidenza durante e dopo lapubertà possa essere legata al milieuestrogenico (6).
PRESENTAZIONE CLINICARiconoscere precocemente le
caratteristiche cliniche della MC èdi fondamentale importanza sia dalpunto di vista diagnostico che tera-peutico. Per il pediatra può essererelativamente semplice riconoscereun paziente che manifesti i sintomi
classici di MC e in questo caso leproblematiche derivano dalle diffi-coltà nell’identificazione della causa.Poiché, però, la sintomatologia sipresenta quasi sempre in modo sfu-mato e subdolo, la vera sfida è rap-presentata dal riconoscimento diquesta patologia e dal fare una dia-gnosi corretta.
I sintomi più caratteristici dellaMC sono rappresentati dall’aspettoCushingoide (Figura 1), aumento dipeso, strie, pletora, irsutismo eacne, ipertensione, labilità emozio-nale e facile affaticabilità (1-3)(Tabella 2). Ma anche questa voltanel bambino le cose sono diverse esicuramente i due principali segniche devono far sospettare la malattiasono l’arresto della crescita e l’au-mento di peso. In particolare, losquilibrio tra l’altezza, solitamenteal di sotto della media, e il BMI,
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Malattia di Cushing in età pediatrica
costantemente al di sopra dellamedia, è uno dei segni clinicidiscriminanti tra la MC e la sempli-ce obesità (7). Inoltre, la quasi tota-lità dei pazienti cambia l’aspettodella facies, ma generalmente i geni-tori e il pediatra di famiglia non se
ne accorgono subito, contribuendo adilatare i tempi dall’inizio dei sin-tomi al momento della diagnosi,che varia in media dagli 0,3 ai 6,6anni. Le strie sono presenti nel 50%dei pazienti, e sono più frequentinei pazienti più grandi. Ci sonopochi casi descritti durante lapubertà, tuttavia la virilizzazione ela pseudo-pubertà precoce rappre-sentano caratteristiche comuni.L’ipertensione è stata riportata finoal 60% dei casi e risulta general-mente correlata al grado di ipercor-
tisolismo. Le altre caratteristichecliniche sono invece generalmenterare in età pediatrica (8).
INDAGINI DIAGNOSTICHESono disponibili le linee guida per
la diagnosi della sindrome di Cushinge includono una prima tappa di con-ferma o esclusione della patologiaseguito da indagini mirate alla sco-perta dell’eziologia (9) (Figura 2).
CONFERMA O ESCLUSIONE DELLASINDROME DI CUSHING (TABELLA 3)
Per prima cosa sono richieste 3raccolte delle urine delle 24 ore perla determinazione del cortisololibero urinario. In seconda battutasi raccomanda di valutare il ritmocircadiano del cortisolo sierico aitempi 9:00, 18:00 e mezzanotte,tenendo presente che il cortisolonotturno nel bambino che dormedeve essere inferiore a 50 nmol/l(1,8 μg/dl). In terzo luogo, dovreb-be essere effettuato un test di sop-pressione con una bassa dose didesametasone (LDDST) utilizzandolo stesso regime dell’adulto di 0,5mg ogni 6 ore (alle 09:00, 15:00,21:00, e 03:00) per 48 ore, a menoche il bambino non pesi meno di40 kg, nel qual caso la dose racco-mandata è di 30 μg/kg/die . Larisposta è considerata normale se ilcortisolo plasmatico al mattino
ACTH-dipendente
1. Malattia di Cushing (adenoma ipofisario secernente ACTH) (PI:14 anni)
2. Sindrome da secrezione ectopica di ACTH (PI: 10 anni):- carcinoma bronchiale a piccole cellule- carcinoidi bronchiali o di altra origine- carcinoma midollare della tiroide- feocromocitoma- adenocarcinoma e tumori delle isole pancreatiche
ACTH-indipendente
1. Somministrazione esogena di glucocorticoidi per via orale, intramuscolare o inalatoria
2. Tumore surrenalico (adenoma o carcinoma) (PI: 4,5 anni)
3. Iperplasia surrenalica:- alterazione surrenalica primitiva a micronoduli pigmentati- iperplasia surrenalica macronodulare (AIMAH)- sindrome di McCune-Albright (PI: 1,2 anni)
PI: picco di incidenza
Tabella 1Classificazione della sindrome di Cushing.
Aumento di peso 90-100%
Obesità centripeta (faccia, collo, tronco e addome)
Cambiamenti della faccia 100%
Ritardo di crescita 43-84%
Ipertensione 47-63%
Strie rubre su addome, fondo schiena, cosce e ascelle 36-61%
Virilizzazione (e pseudopubertà precoce) 46-78%
Fatica 44-67%
Disordini mentali (labilità emotiva, irritabilità o depressione) Raro
Debolezza muscolare Raro
Disturbi del sonno Raro
Tabella 2Segni e sintomi più frequenti nel bambino.
Figura 1Aspetto Cushingoide.
dopo l’ultima dose di desametasoneè inferiore a 50 nmol/l (1,8 μg/dl),e il cortisolo libero urinario delle24 ore, misurato il secondo giornodi somministrazione di desametaso-ne, è inferiore a 24 nmol (10 μg)(3, 8).
Per quanto riguarda gli altridosaggi ormonali, gli androgeni sur-renalici basali sono in genere modi-camente elevati, la risposta alGnRH test è normale e normale olievemente aumentata è la rispostaall’ACTH test.
CONFERMA DELLA MALATTIADI CUSHING (TABELLA 3)
Una volta confermata la sindromedi Cushing, diventa prioritario sta-bilire se si tratta di una forma
ACTH-dipendente o ACTH-indi-pendente. A questo scopo si dosal’ACTH plasmatico basale, che neicasi con MC è dosabile, mentre inpresenza di tumori surrenalici o diiperplasia nodulare surrenalica non èmisurabile.
Sebbene la sindrome da secrezioneectopica di ACTH sia particolarmenterara nei bambini, una risposta aumen-tata di cortisolo al CRH test (CRH, 1μg/kg e.v.) può contribuire alla con-ferma della diagnosi di MC (3, 8).
L’uso del test di soppressione conalte dosi di desametasone (HDDST)per distinguere le forme ipofisarieda quelle ectopiche è ancora contro-verso e non è utilizzato in manieraunivoca da tutti i gruppi. Inoltre,dato che la soppressione del cortiso-lo con il LDDST correla con quelladurante il HDDST, si raccomandal’uso del primo (10).
La soppressione del cortisolo conLDDST dopo somministrazione diCRH ovino (dex-oCRH), sebbeneusato nei pazienti adulti per la dia-gnosi differenziale tra pseudo-Cushing e sindrome di Cushing, haun posto limitato nel percorso dia-gnostico dei bambini con sospettoCushing, anche per il fatto che neicasi di obesità grave i risultati deltest possono essere alterati (11).
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ALESSANDRA VOTTERO ET AL.
Anamnesi dettagliataFoto precedentiParametri auxologiciCortisolo libero urinario 24 h (3 campioni)
Ritmo circadiano cortisolo, LDDST
ACTH basale, cortisolemia ore 24:00
RMN ipofisi RMN/TAC surreni
Cateterismo seni petrosi Analisi genetica
Sindrome di McCune-AlbrightTumore surrenalicoPPNADAIMAH
ACTH ectopico
TAC torace
Malattia di Cushing
Normale
Normale
Non sindrome
Alterati
Alterati
Alterati
Normale
ACTH-indipendenteACTH-indipendenteTest CRH
Figura 2Algoritmo relativo alla sospetta sindrome di Cushing. LDDST: test di soppressione con basse dosi didesametasone; RMN: risonanza magnetica nucleare; TAC: tomografia assiale computerizzata; PPNAD:malattia corticosurrenale nodulare pigmentata primaria; AIMAH: iperplasia adrenale macronodulareACTH-indipendente.
Conferma o esclusione della sindrome di Cushing
1. Dosaggio del cortisolo libero urinario in almeno 3 raccolte delle urine delle 24 ore
2. Ritmo circadiano del cortisolo sierico ai tempi 9:00, 18:00 e mezzanotte
3. Test di soppressione con desametasone a basse dosi (LDDST):- 0,5 mg ogni 6 ore (9:00, 15:00, 21:00, 3:00) per 48 ore- 30 μg/kg/die nel bambino al di sotto dei 40 kg- dosaggio del cortisolo ai tempi 0 e dopo 48 ore
Conferma della malattia di Cushing
1. Dosaggio dell’ACTH plasmatico
2. CRH test
Nel bambino non sono essenziali nel processo diagnostico:- Risonanza magnetica nucleare dell’ipofisi: spesso i tumori sono microadenomi (<5 mm) e con segnale ipointenso- BIPSS (dosaggio ACTH su campioni da seno petroso inferiore bilaterale): tecnica altamente specialistica e
localizzazione del tumore non sempre precisa al momento dell’intervento chirurgico- Test di soppressione con alte dosi di desametasone (HDDST): i risultati correlano con quelli del LDDST
Tabella 3Protocollo diagnostico in età pediatrica.
Malattia di Cushing in età pediatrica
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INDAGINI RADIOLOGICHELa risonanza magnetica nucleare
(RMN) dell’ipofisi è di crucialeimportanza nel processo diagnostico-terapeutico e fondamentale per ilsuccesso della chirurgia transfenoida-le (TSS). Tuttavia, la maggior partedei tumori ipofisari ACTH-secer-nenti del bambino sono microadeno-mi con un diametro <5 mm e unsegnale ipointenso alla RMN. LaRMN, pertanto, fornisce un’imma-gine dell’ipofisi normale in circa lametà dei pazienti (8).
Nei casi dubbi tra MC e secrezio-ne ectopica di ACTH, una tomogra-fia assiale computerizzata (TAC) deltorace può essere utile per escludereun carcinoide bronchiale (8).
DOSAGGIO DELL’ACTH SU CAMPIONIDA SENO PETROSO INFERIOREBILATERALE (BIPSS)
Questa tecnica, sviluppata princi-palmente ai National Institutes ofHealth (NIH) durante gli anni ’80,permette di distinguere tra MC e sin-drome da ACTH ectopico e permetteallo stesso tempo di identificare lasede laterale o centrale di secrezionedell’ACTH (12).
Nei bambini questa metodicarisulta essere utile principalmenteper dimostrare la possibile lateraliz-zazione della secrezione di ACTH,essendo la secrezione ectopica moltorara in questa fascia di età. Tuttavia,si tratta di una tecnica di difficilissi-ma esecuzione, che deve essere per-tanto praticata solo da radiologi par-ticolarmente esperti. Inoltre, poichéi risultati ottenuti sulla localizzazio-ne della secrezione di ACTH ed ilsito dell’adenoma al momento del-l’intervento chirurgico sono discor-danti in circa la metà dei casi, siritiene che questa tecnica non siaessenziale nel processo diagnosticoin età pediatrica.
TRATTAMENTO E COMPLICANZELa MC richiede un trattamento
immediato da parte degli specialistie deve essere curativo. L’approccioterapeutico è andato migliorando
nel corso degli anni. La TSS dirimozione selettiva dell’adenomarappresenta la tecnica chirurgicaelettiva per la MC sia dell’adultoche del bambino ed è sicura ed effi-cace (1). La radioterapia (RT) vieneinvece utilizzata in seconda battutain caso di TSS non risolutiva (1, 13).
La rimozione selettiva del microa-denoma può essere tecnicamentemolto difficile nel bambino, anche acausa della dimensione del tumore.La corretta asportazione del tumorecon tessuto ipofisario residuo nor-male risulta essere estremamenteimportante per lo sviluppo del bam-bino e la sua qualità di vita.
Benché la prognosi sia buonanella maggior parte dei pazienti conMC, il follow-up post-intervento è difondamentale importanza per quan-to riguarda l’ottimizzazione dellacrescita, la pubertà e la composizio-ne corporea (8, 14). L’ipopituita-rismo è una potenziale complicanzapost-chirurgica. La funzionalità ipo-fisaria dove essere valutata dopo tremesi dalla TTS. Se presente un defi-cit di GH deve essere iniziata laterapia sostitutiva. La terapia conl’analogo del GnRH può essereutile in alcuni casi per ritardare losviluppo puberale e la chiusuradelle epifisi. Questa terapia combi-nata può consentire di recuperare ildeficit di crescita staturale dando lapossibilità a questi pazienti di rag-giungere una statura da adulti entroil loro target genetico.
Al contrario, la normalizzazione delBMI è estremamente difficile da rag-giungere e molti pazienti rimangonoobesi anche dopo il trattamento. Èstato inoltre dimostrato che il grassocorporeo totale e il rapporto grassoviscerale/grasso sottocutaneo è eleva-to nella maggior parte dei pazienticon MC studiati per diversi anni, evi-denziando il problema della sindro-me metabolica che questi pazientipossono sviluppare da adulti (15).
FOLLOW-UPLa TTS può non essere risolutiva e
i pazienti continuano a presentare isegni clinici e biochimici della
malattia. In altri casi la malattia puòrecidivare. La remissione varia dacentro a centro con una percentualedi cura riportata dal 45 al 97%.Studi longitudinali di pazientipediatrici con MC hanno dimostratoche l’ipercortisolismo può ricompa-rire anche nella seconda decade dopoun intervento chirurgico apparente-mente riuscito. La maggior parte deipazienti presenta una recidiva dellaMC entro i primi due anni dopo lachirurgia (16).
A causa degli effetti negativi del-l’ipercortisolismo sulla crescita esullo sviluppo di questi bambini, itest post-intervento per predire laremissione a lungo termine o larecidiva risultano essere di grandeimportanza. È stato dimostrato chenei pazienti pediatrici con MC,livelli bassi di cortisolo libero uri-nario dopo TSS non sono buoniindici predittivi di remissione dellapatologia; al contrario, livelli diACTH e cortisolo al mattino e/odopo CRH test sembrano poter pre-vedere i pazienti che avranno unarecidiva (16).
Un altro importante fattore daprendere in considerazione duranteil follow-up dei pazienti con MC èla loro qualità di vita. È chiaroormai che un eccesso di glucocorti-coidi interessa anche la funzione eil volume cerebrale, aumentandol’incidenza di patologie psichiatri-che nei pazienti adulti, con preva-lenza di depressione e dei principa-li disordini affettivi. I bambini egli adolescenti hanno una qualitàdella vita peggiore e questa miglio-ra solo parzialmente anche inseguito a un trattamento chirurgi-co riuscito. In genere sono i bambi-ni più piccoli quelli che presentanopiù facilmente cambiamenti nega-tivi delle funzioni cognitive primae dopo il trattamento, benché intutti il quoziente intellettivo post-trattamento rimanga nei limiti dinormalità (17).
I bambini sono anche più a rischiodi mantenere un certo grado di iper-tensione anche dopo la risoluzionechirurgica. Per questa ragione, ipazienti pediatrici con MC devono
essere seguiti attentamente per ilrischio di incidenti cardiovascolarilegati all’ipertensione. L’ipertensionesecondaria ad eccesso di glucocorti-coidi, inoltre, può essere resistenteal trattamento e spesso necessita del-l’uso di combinazioni di agenti anti-pertensivi (18).
Infine, l’osteoporosi è un’altra con-seguenza a lungo termine dell’iper-cortisolismo per l’azione del cortiso-lo sulla formazione ossea attraversol’inibizione diretta o indiretta dellafunzione osteoblastica. Ma nono-stante questa sia una manifestazionespesso severa e associata a fratture, èrisultata essere sottostimata in molticasi. Nel bambino poi questo feno-meno è ancora più importante inquanto l’accumulo di massa osseadurante l’infanzia è cruciale per ilraggiungimento di un adeguatopicco di massa ossea durante tuttol’arco della vita. È stato dimostratoche la MC insorta nel bambinodetermina una perdita ossea e un’al-terazione del turnover osseo del tuttosimile a quella che si osserva neipazienti adulti. Tali modificazionimigliorano ma non si normalizzanoanche dopo 2 anni dalla normalizza-zione della cortisolemia (19).Risulta pertanto fondamentaleseguire i bambini affetti da MCanche dal punto di vista della den-sità e del turnover osseo e valutare lapossibilità di intraprendere una tera-pia specifica al fine di permettere ilraggiungimento di un picco dimassa ossea massimale nei bambinie ridurre il rischio di fratture in etàpediatrica.
CONCLUSIONILa MC in età pediatrica è una con-
dizione di difficile inquadramentosia dal punto di vista diagnosticoche terapeutico e richiede un teammultidisciplinare comprendentechirurghi, endocrinologi, biochimi-ci, radiologi, oncologi e radioterapi-sti. Benché l’eziologia della MC delbambino presenti caratteristiche incomune con l’adulto, i bambini pre-sentano molte variabili legateall’età. Una diagnosi precoce rimaneun punto fondamentale e spesso nonpossibile per il mancato riconosci-mento da parte dei genitori e delpediatra di famiglia. Infine, bisognasempre guardare con sospetto unaumento di peso associato a un arre-sto della crescita e richiedere ulte-riori approfondimenti.
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ALESSANDRA VOTTERO ET AL.
Malattia di Cushing in età pediatrica:punti chiave
- È rara e la diagnosi è particolarmente difficile
- C’è una predominanza maschile
- Nei pazienti più giovani mancano i classici segniCushingoidi
- Quasi sempre la causa è un microadenoma
- La risonanza magnetica nucleare ha un valore dia-gnostico limitato
- La rimozione selettiva dell’adenoma permette lapreservazione della funzionalità ipofisaria
Take-home message
- Sospettare sempre una malattia di Cushing inbambini che presentino un aumento di peso e/oarresto della crescita
- Sebbene rara, considerare anche una secrezioneectopica di ACTH
- Effettuare sempre un’anamnesi accurata
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