FARMACI ANTI-ANGINOSI:NITRODERIVATI
Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
Corso di Farmacologia 2005
PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO
PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI
I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI
I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI
Ascanio Sobrero(1812-1888)
Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’anginaLancet, 1879
Alfred Nobel(1833-1896)
IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE
DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO
I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA
NITRATI ORGANICI: NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolaritropismo per i diversi tipi di letti vascolari
NITRODERIVATI
RILASCIAMENTOVENE
DIMINUZIONE
PRE-CARICO
CADUTA PRESSORIA
RESISTENZEPERIFERICHE
RILASCIAMENTOARTERIOLE
RITORNOVENOSO
RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE
CORONARIEEPICARDICHE
SPASMO
DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICODIMINUZIONE CONSUMO O2
AUMENTO PERFUSIONE
MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1
MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2
miglioramento della perfusione degli strati subendocardici
Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata.
B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.
PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI
EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINATRATTAMENTO DELL’ANGINA
EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINATRATTAMENTO DELL’ANGINA
EFFETTI BENEFICIEFFETTI BENEFICI RISULTATORISULTATO
Ritorno venoso Richiesta ossigeno
Vasodilatazione coronarie epicardiche
Riduzione spasmo arterioso coronarico
flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico
EFFETTI DANNOSI
Tachicardia riflessa
Contrattilità riflessa
RISULTATO
Richiesta ossigeno
Tempo di perfusione diastolica indotto dalla
tachicardia
Perfusione miocardica
INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI
NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO
Nitroglicerina e.v.
5 g/ml fino a 200 g/min
piccole dosi nelle prime 48h: zona infartuata morbilita’
non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza
NITRODERIVATI.+ ACE-I
GISSI-3ISIS-4
EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI
+RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO
CARDIACO
GISSI-3 e ISIS-4: caratteristiche dei trials
GISSI-3 ISIS-4
La popolazionepazienti con IMA entro le 24 ore dall'inizio dei sintomi
pazienti con IMA entro le 24 ore dall'inizio dei sintomi
I trattamenti•Lisinopril vs controllo •Nitrato (prime 24h e.v. poi patch per 3 sett.) vs controllo
•Captopril vs controllo •Nitrato (50 mg os) vs controllo •Magnesio vs controllo
Dimensione della popolazione 20.000 pts 60.000 pts
Criteri di valutazione
•Mortalità totale a 6 settimane e a 6 mesi •Mortalità + scompenso clinico+ indicatori di disfunzione del VS (EF <=35%, score di asinergia <=45%) a 6 settimane e a 6 mesi
Mortalità totale a 5ettimane
NO-SINTETASI
NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP).
NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.
NO-SINTETASI ENDOTELIALE (eNOS) CALCIO-DIPENDENTE
VSMCs
ECs
Monocyte
Adhesion Molecule
T cell
Matrix
Dendritic cell
Macrophage
Migration
Foam cell
Recruitment
Vessel Lumen
LDL
oxLDL
TNF, IL-1Tissue factor, ROS
MMPs
INFIL-10, IL-4
platelet
NO
NO
NO
AZIONI AZIONI NON-EMODINAMICHENON-EMODINAMICHE DI NO: DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI,
IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLAREVASCOLARE
NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari
RILASCIAMENTOVENOSO
NO
DIMINUZIONE PRE-CARICO
RILASCIAMENTOARTERIOLE
LAVORO MIOCARDICOLAVORO MIOCARDICORICHIESTA OSSIGENORICHIESTA OSSIGENO
inibizione dellaproliferazione delle
cellule muscolari liscedella parete vascolare
NOinibizione
dell’aggregazionepiastrinica
RESISTENZEPERIFERICHE
inibizione dellasintesi di molecole di adesione
e citochine infiammatorie
NO-SINTETASI INDUCIBILE (iNOS)CALCIO-INDIPENDENTE
NO-SINTETASI NEURONALE(nNOS)
Cellula endoteliale
induzione iNOS
Cellula muscolareliscia induzione iNOS
iNOS – RUOLO NELLO SHOCK
RR
citochine
citochine
NO
NO GCs
rilasciamento +++
glicocorticoidi
glicocorticoidi
ProteinchinasiProteinchinasicGMP-specifichecGMP-specifiche
cellula endoteliale cellula endoteliale
Guanilato-Guanilato-ciclasiciclasi
Guanilato-Guanilato-ciclasiciclasi
GTPGTPcGMPcGMP
KK++
CaCa2+2+
diminuzione diminuzione livelli di Calivelli di Ca2+2+
RilassamentoRilassamentoMuscolo liscioMuscolo liscio
ErezioneErezione
NO NO
cellula muscolare lisciacellula muscolare liscia
55''GMPGMPPDE5PDE5PDE5PDE5
nervonervocavernosocavernoso
Stimolazione sessualeStimolazione sessuale
NO COME NEUROTRASMETTITOREUN ESEMPIO DI TRASMISSIONE NITRERGICA
Ruolo biologico delle fosfodiesterasi
Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi
rilasciamento(risposta erettile)
GTPGMPc
NO
PDE5
prodottiinattivi
MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL
GC
inibitorifosfodiesterasi
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI
MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI
MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)
Il monossido d’azoto: è il più importante mediatore
vasodilatante
fisiologico
è un gas, instabile con emivita di 2-3
secondi
rilasciato in modo continuo nel
torrente circolatorio in quantità picomolari
in risposta alla turbolenza, regola
l’omeostasi del tono e della pervieta’ l’omeostasi del tono e della pervieta’
vascolare. vascolare.
CELLULAMUSCOLARE
LISCIA
NO
NOcGMP
PKG Myosina-PCa2+
cGMPfosfodiesterasi
sGuanilato ciclasi
rilasciamento rilasciamento vascolarevascolare
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
CELLULA ENDOTELIALEVASCOLARE
Sodio nitroprussiato(SNP )
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)
R-O-NO2 R-O-NO2
NO
GuanilatoCiclasi solubile
NaNP
R-SH
R-SSR
RSNORSNO
Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB-LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE ALENTO RILASCIO.
La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo
NITRODERIVATI: NITRODERIVATI: FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA
AZIONE BREVE:AZIONE BREVE:nitroglicerina(os, s.l., e.v.)
AZIONE PROTRATTA:AZIONE PROTRATTA:ISDN, IS-5-MN (os)
Tetranitrato-pentaeritrolo
VASO-RILASCIAMENTORAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min)
VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E1/2 1-5h)
LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI:
5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)
NITRODERIVATI: FARMACOCINETICANITRODERIVATI: FARMACOCINETICA
ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE
SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE
ISOSORBIDE-5-MONOTRITATO: OTTIMA
BIODISPONIBILITA’ E METABOLISMO PIU’ LENTO
SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO
IN CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER
RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO.
EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)
• ipotensione• cefalea, confusione mentale
• nausea• irrequietezza
TOLLERANZA
il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC, ..)
si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h.
si può ridurre significativamente adottando un schema schema
terapeutico intermittente e usando i dosaggiterapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci.
NITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALINITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALINITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALINITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALI
NITRO-ASPIRINENITRO-ASPIRINE
DIAPOSITIVE NON UTILIZZATEPER LA LEZIONE
Attivazione proteasi Ca2+
Danno membrane
ISCHEMIAMIOCARDIO
DOLORE
Attivazione di enzimi e vie che danneggiano il
DNA cellulare
MORTECELLULARE
Aritmie
Lavoro cardiacoEfficienza cardiaca
Attivitàsimpatico
necrosi apoptosi
ACE-I
oppioidi
Farmaci tromboliticiAspirina, Nitrati
Ossigeno
-bloccanti
NITRATI: IMPIEGO CLINICONITRATI: IMPIEGO CLINICONITRATI: IMPIEGO CLINICONITRATI: IMPIEGO CLINICO
SINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHESINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHE
INFARTO MIOCARDIO ACUTOINFARTO MIOCARDIO ACUTO
24%
19%
14%
12%
5%
52%
0 10 20 30 40 50 60
Aterotrombosi*
Cancro
malattie infettive
malattie polmonari
morti violente
AIDS
Regno Unito4
100
200
300
400
Inci
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170130
120
180
350
150 150
250
0USA1 Francia2,3 Italia2
IMA
Stroke ischemico
L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache
CUORE ISCHEMICO
L’arteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di
sangue ed ossigeno
ANGINA PECTORISANGINA PECTORIS
VARIANTE
Spasmo improvviso dell’arteria coronarica
TIPICA (Stabile-Instabile)
Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi
ASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATI
NITRODERIVNITRODERIV
++
-BLOCCANTI-BLOCCANTI
ANGINAANGINA
TachicardiaTachicardia
Indotta da nitro-Indotta da nitro-derivatiderivati
NITRODERIVNITRODERIV
++
Ca-ANTAGONISTICa-ANTAGONISTI
ANGINAANGINA Eccessa ipotesioneEccessa ipotesione
con diidropiridinecon diidropiridine
NITRODERIVNITRODERIV
++
TROMBOLITICITROMBOLITICI
INFARTOINFARTO
Migliore recuperoMigliore recupero
Miocardio ische-Miocardio ische-micomico
Napoli et al., Volume 99 Number 3, 1689–1694, 2002Efficacy and age-related effects of nitric oxide-releasing aspirin on experimental restenosis
(A) Control vehicle-treated old rat. (B) Vehicle-treated adult rat. (C) Treatment with ASA (30 mg/kg) in an
old rat did not significantly reduce restenosis.
(D) In contrast, NCX-4016 (55 mg/kg) showed a significant reduction of neointimal hyperplasia and restenosis in an old rat
Plasma NOx levels in vehicle-, ASA- (30 mg/kg), and NCX-4016-treated (55 mg/kg) old rats. Mean ± SEM of 5 animals (3 replicates). **, P = 0.0048 NCX-4016 vs. vehicle; ***, P = 0.0006 ASA vs. vehicle.