FARMACI ANTI-ANGINOSI:NITRODERIVATI

Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

Corso di Farmacologia 2005

PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO

PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI

I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI

I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI

Ascanio Sobrero(1812-1888)

Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’anginaLancet, 1879

Alfred Nobel(1833-1896)

IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE

DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO

I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA

NITRATI ORGANICI: NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolaritropismo per i diversi tipi di letti vascolari

NITRODERIVATI

RILASCIAMENTOVENE

DIMINUZIONE

PRE-CARICO

CADUTA PRESSORIA

RESISTENZEPERIFERICHE

RILASCIAMENTOARTERIOLE

RITORNOVENOSO

RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE

CORONARIEEPICARDICHE

SPASMO

DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICODIMINUZIONE CONSUMO O2

AUMENTO PERFUSIONE

MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1

MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2

miglioramento della perfusione degli strati subendocardici

Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata.

B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.

PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI

EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINATRATTAMENTO DELL’ANGINA

EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINATRATTAMENTO DELL’ANGINA

EFFETTI BENEFICIEFFETTI BENEFICI RISULTATORISULTATO

Ritorno venoso Richiesta ossigeno

Vasodilatazione coronarie epicardiche

Riduzione spasmo arterioso coronarico

flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico

EFFETTI DANNOSI

Tachicardia riflessa

Contrattilità riflessa

RISULTATO

Richiesta ossigeno

Tempo di perfusione diastolica indotto dalla

tachicardia

Perfusione miocardica

INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI

NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO

Nitroglicerina e.v.

5 g/ml fino a 200 g/min

piccole dosi nelle prime 48h: zona infartuata morbilita’

non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza

NITRODERIVATI.+ ACE-I

GISSI-3ISIS-4

EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI

+RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO

CARDIACO

GISSI-3 e ISIS-4: caratteristiche dei trials

  GISSI-3 ISIS-4

La popolazionepazienti con IMA entro le 24 ore dall'inizio dei sintomi

pazienti con IMA entro le 24 ore dall'inizio dei sintomi

I trattamenti•Lisinopril vs controllo •Nitrato (prime 24h e.v. poi patch per 3 sett.) vs controllo

•Captopril vs controllo •Nitrato (50 mg os) vs controllo •Magnesio vs controllo

Dimensione della popolazione 20.000 pts 60.000 pts

Criteri di valutazione

•Mortalità totale a 6 settimane e a 6 mesi •Mortalità + scompenso clinico+ indicatori di disfunzione del VS (EF <=35%, score di asinergia <=45%) a 6 settimane e a 6 mesi

Mortalità totale a 5ettimane

NO-SINTETASI

NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP).

NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.

NO-SINTETASI ENDOTELIALE (eNOS) CALCIO-DIPENDENTE

VSMCs

ECs

Monocyte

Adhesion Molecule

T cell

Matrix

Dendritic cell

Macrophage

Migration

Foam cell

Recruitment

Vessel Lumen

LDL

oxLDL

TNF, IL-1Tissue factor, ROS

MMPs

INFIL-10, IL-4

platelet

NO

NO

NO

AZIONI AZIONI NON-EMODINAMICHENON-EMODINAMICHE DI NO: DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI,

IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLAREVASCOLARE

NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari

RILASCIAMENTOVENOSO

NO

DIMINUZIONE PRE-CARICO

RILASCIAMENTOARTERIOLE

LAVORO MIOCARDICOLAVORO MIOCARDICORICHIESTA OSSIGENORICHIESTA OSSIGENO

inibizione dellaproliferazione delle

cellule muscolari liscedella parete vascolare

NOinibizione

dell’aggregazionepiastrinica

RESISTENZEPERIFERICHE

inibizione dellasintesi di molecole di adesione

e citochine infiammatorie

NO-SINTETASI INDUCIBILE (iNOS)CALCIO-INDIPENDENTE

NO-SINTETASI NEURONALE(nNOS)

Cellula endoteliale

induzione iNOS

Cellula muscolareliscia induzione iNOS

iNOS – RUOLO NELLO SHOCK

RR

citochine

citochine

NO

NO GCs

rilasciamento +++

glicocorticoidi

glicocorticoidi

ProteinchinasiProteinchinasicGMP-specifichecGMP-specifiche

cellula endoteliale cellula endoteliale

Guanilato-Guanilato-ciclasiciclasi

Guanilato-Guanilato-ciclasiciclasi

GTPGTPcGMPcGMP

KK++

CaCa2+2+

diminuzione diminuzione livelli di Calivelli di Ca2+2+

RilassamentoRilassamentoMuscolo liscioMuscolo liscio

ErezioneErezione

NO NO

cellula muscolare lisciacellula muscolare liscia

55''GMPGMPPDE5PDE5PDE5PDE5

nervonervocavernosocavernoso

Stimolazione sessualeStimolazione sessuale

NO COME NEUROTRASMETTITOREUN ESEMPIO DI TRASMISSIONE NITRERGICA

Ruolo biologico delle fosfodiesterasi

Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi

rilasciamento(risposta erettile)

GTPGMPc

NO

PDE5

prodottiinattivi

MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL

GC

inibitorifosfodiesterasi

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI

MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI

MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)

Il monossido d’azoto: è il più importante mediatore

vasodilatante

fisiologico

è un gas, instabile con emivita di 2-3

secondi

rilasciato in modo continuo nel

torrente circolatorio in quantità picomolari

in risposta alla turbolenza, regola

l’omeostasi del tono e della pervieta’ l’omeostasi del tono e della pervieta’

vascolare. vascolare.

CELLULAMUSCOLARE

LISCIA

NO

NOcGMP

PKG Myosina-PCa2+

cGMPfosfodiesterasi

sGuanilato ciclasi

rilasciamento rilasciamento vascolarevascolare

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

CELLULA ENDOTELIALEVASCOLARE

Sodio nitroprussiato(SNP )

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)

DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)

R-O-NO2 R-O-NO2

NO

GuanilatoCiclasi solubile

NaNP

R-SH

R-SSR

RSNORSNO

Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB-LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE ALENTO RILASCIO.

La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo

NITRODERIVATI: NITRODERIVATI: FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

AZIONE BREVE:AZIONE BREVE:nitroglicerina(os, s.l., e.v.)

AZIONE PROTRATTA:AZIONE PROTRATTA:ISDN, IS-5-MN (os)

Tetranitrato-pentaeritrolo

VASO-RILASCIAMENTORAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min)

VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E1/2 1-5h)

LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI:

5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)

NITRODERIVATI: FARMACOCINETICANITRODERIVATI: FARMACOCINETICA

ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE

SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE

ISOSORBIDE-5-MONOTRITATO: OTTIMA

BIODISPONIBILITA’ E METABOLISMO PIU’ LENTO

SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO

IN CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER

RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO.

EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)

• ipotensione• cefalea, confusione mentale

• nausea• irrequietezza

TOLLERANZA

il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC, ..)

si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h.

si può ridurre significativamente adottando un schema schema

terapeutico intermittente e usando i dosaggiterapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci.

NITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALINITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALINITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALINITRODERIVATI: EFFETTI COLLATERALI

NITRO-ASPIRINENITRO-ASPIRINE

DIAPOSITIVE NON UTILIZZATEPER LA LEZIONE

Attivazione proteasi Ca2+

Danno membrane

ISCHEMIAMIOCARDIO

DOLORE

Attivazione di enzimi e vie che danneggiano il

DNA cellulare

MORTECELLULARE

Aritmie

Lavoro cardiacoEfficienza cardiaca

Attivitàsimpatico

necrosi apoptosi

ACE-I

oppioidi

Farmaci tromboliticiAspirina, Nitrati

Ossigeno

-bloccanti

NITRATI: IMPIEGO CLINICONITRATI: IMPIEGO CLINICONITRATI: IMPIEGO CLINICONITRATI: IMPIEGO CLINICO

SINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHESINDROMI ISCHEMICHE CARDIACHE

INFARTO MIOCARDIO ACUTOINFARTO MIOCARDIO ACUTO

24%

19%

14%

12%

5%

52%

0 10 20 30 40 50 60

Aterotrombosi*

Cancro

malattie infettive

malattie polmonari

morti violente

AIDS

Regno Unito4

100

200

300

400

Inci

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170130

120

180

350

150 150

250

0USA1 Francia2,3 Italia2

IMA

Stroke ischemico

L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache

CUORE ISCHEMICO

L’arteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di

sangue ed ossigeno

ANGINA PECTORISANGINA PECTORIS

VARIANTE

Spasmo improvviso dell’arteria coronarica

TIPICA (Stabile-Instabile)

Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi

ASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATI

NITRODERIVNITRODERIV

++

-BLOCCANTI-BLOCCANTI

ANGINAANGINA

TachicardiaTachicardia

Indotta da nitro-Indotta da nitro-derivatiderivati

NITRODERIVNITRODERIV

++

Ca-ANTAGONISTICa-ANTAGONISTI

ANGINAANGINA Eccessa ipotesioneEccessa ipotesione

con diidropiridinecon diidropiridine

NITRODERIVNITRODERIV

++

TROMBOLITICITROMBOLITICI

INFARTOINFARTO

Migliore recuperoMigliore recupero

Miocardio ische-Miocardio ische-micomico

Napoli et al., Volume 99 Number 3, 1689–1694,  2002Efficacy and age-related effects of nitric oxide-releasing aspirin on experimental restenosis

(A) Control vehicle-treated old rat. (B) Vehicle-treated adult rat. (C) Treatment with ASA (30 mg/kg) in an

old rat did not significantly reduce restenosis.

(D) In contrast, NCX-4016 (55 mg/kg) showed a significant reduction of neointimal hyperplasia and restenosis in an old rat

Plasma NOx levels in vehicle-, ASA- (30 mg/kg), and NCX-4016-treated (55 mg/kg) old rats. Mean ± SEM of 5 animals (3 replicates). **, P = 0.0048 NCX-4016 vs. vehicle; ***, P = 0.0006 ASA vs. vehicle.