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FASESYCARACTERSTICASDEL
DESARROLLOPRECLNICO
YCLNICODEMEDICAMENTOSPROFESORJAIROANDRSMARTNEZ,MD,MSC,MBA
BOGOTD.C.,ENERO16DE2015
AGENDA
PresentacindelProfesor
Revisindetema:
Fasesycaractersticas deldesarrollopreclnicoyclnicodemedicamentos.
InvestigacinclnicademedicamentosylasnormasdeBuenaPrcticaClnica(GCP/ICH).
Construccin
de
conclusiones
BIENVENIDOSAL
CURSO
DE
FARMACOLOGA20151Profesor:
Jairo
Andrs
Martnez,
MD,
MSc,
MBA
Horariodeatencinaestudiantes:
Viernes
en
horas
de
la
tarde,
previo
acuerdo
de
cita
por
correo
electrnico.
Correoelectrnico
Fasesycaractersticasdeldesarrollopreclnicoyclnicodemedicamentos
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Pharmaceutical Research and Manufacturers of America
El proceso de I&D de un medicamento
14 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
Identificacin de un blanco teraputico
Blanco teraputico =macromolecula especfica, osistema biolgico con el cual el
frmaco va a interactuar.
Serendipia es un descubrimientocientfico afortunado e inesperadoque se ha realizadoaccidentalmente.
Se puede denominar as tambin ala casualidad, coincidencia oaccidente.
Ejemplo
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Relacin Actividad - Estructura (SARs)
Una vez que el blanco (diana) se ha descubierto, esimportante entender con precisin las caractersticas
estructurales que son responsables de su actividadbiolgica (es decir, identificar el Farmacoforo").
Esto puede permitir la preparacin de posibles molculasactivas.
Permite el modelamiento molecular por eliminacin osumatoria de radicales funcionales o no, reduciendo porejemplo toxicidad y aumentando selectividad
a travs de modificaciones sintticas.
Video - Finding Targets Inside the Cell: SmallMolecule Drug Discovery (Genentech)
https://www.youtube.com/watch?v=xGRdOEWE9QE
Ejemplo
20 | Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only
Estructura y datos de unin a receptores 5-HT1A de los compuestos
investigados
Estructura BASE o grupo farmacofrico
Anillo fenilo
Atomos de nitrogeno bsicosDos radicales de interaccin
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Af inidad ligando-receptor
Clark K, et al. 2004http://www.drugdiscoverynews.com/
Software de simulacin y modelamientomolecular
Cyberchem, chem3D, revisado 22 Ene 2009. Disponible en www.cyberchem.com/chem3dultra9.htmEliminar marcohttp://www.dddmag.com/
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FARMACOLOGIA PRECLINICA/TOXICIDAD
Modelos potenciales de relacin entre
dosis/ concentracin, dosis/eficacia,dosis/toxicidad y tritacin.
Evaluacin de la toxicidad:
(genotoxicidad, toxicidad aguda y crnica,
carcinogenicidad, toxicidad reproductiva,
propiedades teratognicas).
Propiedades PK/PD.
Largoplazo
Fases clnicas
Pharmaceutical Research and Manufacturers of America
El proceso de I&D de un medicamento Estudios o ensayos clnicosClasificacin por fases
Fase I Fase II Fase III Fase IV
Abiertos, no aleatorios nocontroladosCentro nico
Controlado, aleatorizado Controlado, aleatorizado,multicentrico, cegado
ObservacionalMulticentricos
Primera experiencia enhumanos
Su principal objetivo serconocer la dosis que
consigueel mejor perfilriesgo/beneficio y laeficacia piloto
Evalan la seguridad yeficacia intentando
reproducir las condicionesde uso habituales frente alestndar en la indicacinestudiada
Seguimiento despus dela comercializacin
Seguridad en el largoplazoEA raros
Amplio espectro de laenfermedadPoblaciones especiales:nios, ancianos, renales,hepticosInteraccionesmedicamentosas
Sujetos sanos Pacientes con laenfermedadde inters, estables, conpocos frmacos
Asociados, con criteriosde seleccin msestrictos
Pacientes con laenfermedadde inters, polimedicados,con criterios de seleccinms laxos
Decenas Pocos 100 Cientos o miles miles
Farmacocintica,farmacodinamia (rgano
blanco), seguridad, va deadministracin
Eficacia clnica yseguridad (rgano blanco,
otros rganos y sistemas)
Se obtiene informacin decalidad de vida y
economa de la saludObtencin del registro
Farmacovigilancia
Duracin: meses Duracin: 1-2 aos Duracin: 1-2 aos
Molculas: 10 Molculas: 3 Molculas: 1-2
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Estudios o ensayos clnicosClasificacin por fases
Pascual J, et al. El ensayo clnico (I): conceptos generales. Nefrologa 2005; (25) 5:493-499.
Clasificacin de los ensayos clnicosSegn sus objetivos
Explicativos Pragmticos
Objetivo: Obtener conocimiento
sobre un determinado Frmaco
Objetivo: Decidir la aplicacin
clnica de un tratamiento
Fases I/II Fases III/IV
Criterios de seleccin de lapoblacin ms estrictos
Criterios de seleccin de lapoblacin ms laxos
Muestras ms homogneas Muestras ms heterogneas
Tamaos muestrales mspequeos
Tamaos muestrales mayores
Validez interna Validez externa
Anlisis por protocolo Anlisis por intencin de tratar
Parmetro de evaluacin consignificacin biolgica
Parmetros de evaluacinfuertes (mortalidad,supervivencia)
Schwart D, Lellouch J: Explanatory and pragmatic attitudes in therapeutic trials. J Chron Dis 20: 637-648, 1967.
Fases del desarrollo de un ensayo o estudio clnico
PREGUNTA Orientada al problema clnicoOrientada al frmaco
DEFINICIN DE OB JETIVOObjetivo principal
POBLACIN A ESTUDIARTRATAMIENTOS
VARIABLES DE RESPUESTAEnd point = desenlace clnico
Objetivo principal
PROTOCOLO Tamao muestralAspectos logsticos
Reclutamiento de pacientesAsignacin del tratamiento
Seguimiento
Recogida de datosRevisin
Control de calidad
Anlisis estadstico
Interpretacin clnica de los resultados
Video - Participating in Clinical Trials
https://www.youtube.com/watch?v=cjeOBLKHj8M
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Portafolio de I&D de una farmacuticaFuente: www.shire.com Fase I/II: Estudio de seguridad y rango de dosis
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Fase II/III: Estudio de seguridad y eficacia
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Estudio de extensin fase IV: eficacia
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Resultado del programa de I&D:La aprobacin regulatoria de comercializacin por la autoridad
correspondiente en un pasProducto final: el medicamento comercializado
Prescripcin yadministracin de
acuerdo a laInformacin dePrescricin delmedicamento
Video - The benefits of using Clinical TrialSimulation (Roche)
https://www.youtube.com/watch?v=dW4fek6plP4
Questicaeninvestigacinclnica?
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Lainvestigacinclnicademedicamentos
ylasnormasdeBuenaPrcticaClnica(GCP/ICH)
Los Estudios Clnicos se realizan siguiendolas normas de Buena Prctica Clnica
(BPC) de la Conferencia Internacional de
Armonizacin (ICH)
Definicin
Son estndares internacionales ticos y decalidad para disear, conducir, registrar yreportar estudios clnicos que involucran laparticipacin de humanos.
HISTORIA
Cdigo de Nuremberg. 1947
Consecuencia de los horrores de la experimentacinnazi durante la II guerra mundial.
Informe Belmont.1978Principios ticos bsicos que deben orientar todainvestigacin biomdica.
Declaracin de Helsinki. 1964
Adoptada por la XVIII Asamblea Mdica Mundial.
HISTORIA Declaracin de Helsink i:
Adoptada por la 18 Asamblea Mdica Mundial , Helsinki,Finlandia, junio 1964 y enmendada por:
29 Asamblea Mdica Mundial, Tokio, Japn, octubre 1975 35 Asamblea Mdica Mundial, Venecia, Italia, octubre 1983 41 Asamblea Mdica Mundial, Hong Kong, septiembre 1989 48 Asamblea General Somerset West, Sudfrica, octubre
1996 52 Asamblea General, Edimburgo, Escocia, octubre 2000
Nota de Clarificacin, agregada por la Asamblea General de la AMM,Washington 2002
Nota de Clarificacin, agregada por la Asamblea General de la AMM,Tokio 2004
59 Asamblea General, Sel, Corea, octubre 2008 64 Asamblea General, Fortaleza, Brasil , octubre 2013
Prrafo 29, AMM, Washington 2002: Uso del pl acebo.Prrafo 30, AMM, Tokio 2004: Acceso a tratamiento s.
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DECLARACIN DE HELSINKI
Proteger los derechos de los pacientes:
la misin del mdico es salvaguardar la salud delpaciente
la salud de mi paciente ser mi primeraconsideracin
El propsito de la investigacin biomdica ser para mejorar eldiagnstico, teraputica o los procedimientos profilcticos y la
comprensin de la etiologa y patogenia de una enfermedad
http://www.wma.net/s/policy/b3.htm
Principios bsicos en la I.C.
Autonoma:
Considera a las personas como entes autnomos,capaces de tomar sus propias decisiones. Especial
proteccin a las personas con autonoma disminuida.
Beneficiencia:
Trato a las personas respetando sus decisiones,protegindolas de dao y asegurando su bienestar. No maleficencia: Primum non nocere
Justicia:Los beneficios obtenidos de la investigacin seaplican a todos los grupos sociales.
Origen de las BPC
Diferencias entre: USA, Europa, Japn
Autoridades sanitarias, industriafarmacutica y observadores deEscandinavia, Australia, Canad y laOMS.
1996: Pautas Armonizadas TripartitasICH/Good Clinical Practices (GCP)
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Propsitos de las BPC
Lograr una mayor armonizacin en la interpretacin yaplicacin de lineamientos tcnicos yrequerimientospara aprobar un producto.
Evitar la duplicacin de ensayos en investigacin ydesarrollo.
Economizar recursos materiales, humanos ypreclnicos.
Eliminar atrasos innecesarios en el desarrollo global ydisponibilidad de nuevos productos medicinalesmanteniendo la calidad, eficacia y seguridad.
Participantes de las BPC
Promotor/Patrocinador
Investigador
Comit de tica / IRB
Sujeto/Paciente
Autoridades Regulatorias
Los estudios clnicos debenser conducidos de acuerdo
con los principios ticos dela declaracin de Helsinki y
de la normas de BuenasPrcticas Clnicas, junto con
las leyes y regulaciones
locales
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Kaitin KI. Deconstructing the Drug Development Process:The New Face of Innovation. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2010; 87 (3): 356-361.
Actores involucrados en I&D de
medicamentos
Kaitin KI. Deconstructing the Drug Development Process:The New Face of Innovation. Clinical Pharmacology & Therapeutics 2010; 87 (3): 356-361.
Tiempos de duracin de la I&D de
medicamentos
CONCLUSIONES1. ?
GRACIAS !