Focus sul Carcinoma della Mammella:
Ruolo delle Antracicline
Chieti, 11 dicembre, 2012
Anthracycline’s History
The history of doxorubicin can be traced back to the 1950s, when Farmitalia finded anticancer compounds from soil-based microbes. A soil sample was isolated from the area near Castel del Monte, a 13th century castle.
A strain of Streptomyces peucetius which produced a bright red pigment was isolated, and an antibiotic was produced from this bacterium that was found to have good activity against murine tumors.
Since a group of French researchers discovered the same compound at about the same time, the two teams named the compound daunorubicin, combining the name Dauni, a pre-Roman tribe that occupied the area (Apulia, Foggia) where the compound was isolated, with the French word for ruby, rubis, describing the color.
Antracicline: indicazioni e limiti – 1
• Le Antracicline hanno un ruolo chiave nel trattamento di molte malattie neoplastiche;
• Sono farmaci utilizzati da più di 40 anni; ma rimangono farmaci "evergreen"
Minotti G et al. Pharmacol Rev 2004
Antracicline: indicazioni e limiti – 2
# La somministrazione cronica di Antraciclineinduce una cardiomiopatia e uno scompensocardiaco congestizio solitamente refrattari allaterapia medica classica;
# Gli analoghi di seconda generazione comel’Epirubicina presentano miglioramenti dell’indice terapeutico, ma non diminuiscono il rischio di indurre cardiomiopatia.
Minotti G et al. Pharmacol Rev 2004
Antracicline: indicazioni e limiti – 3
La cardiotossicità è esponenzialmente dose-dipendente con una incidenza media di CHF < 5,0% per 450 mg/mq (DOXO) e 900 (EPI);
Singoli eventi di CHF sono stati osservati a partire dadosaggi cumulativi di 300 mg/mq di DOXO e 550 mg/mq perEPI;
Le strategie di limitazione del dosaggio negli attuali schemi di trattamento adiuvante del ca. mammario (da 240 a 360 mg/mq) hanno ridotto l’incidenza di CHF all’1,6% (2,1% quando la Doxo è combinata con Paclitaxel).
Anthracycline-Induced Cardiotoxicity
• The number of long-term survivors of cancer is increasing;
• By 2015: 1 of every 200 adults may be a survivor of malignant disease;
• Many will have been exposed to anthras.
Cumulative probability of developing doxorubicin-inducedchronic heart failure
Barrett-Lee PJ, Ann Oncol 2009, 20: 816–827
Arm N Asymptomatic Severe Cardiac LVEF decline CHF, % death, n
Incidence of Herceptin-related cardiac events in EBC trials
HERA H 1 year 1,678 3.0 0.6 0
HERA AC PH 947 NR 3.8CUM (5 yrs) 0
NCCTG N9831 AC PH 570 NR 3.3CUM (3yrs) 0
BCIRG 006 AC PH 1,068 18 1.9 0DCarboH 1,056 8.6 0.4 0
Modificato da:Slamon et al 2006; Rastogi et al 2007; Suter et al 2007; Perez et al 2008
Are Anthracyclines necessary?
L’aggiornamento 2005-06 degli studi randomizzatiEBCTCG conferma l’efficacia della CHT adiuvantecontenente antracicline, rispetto al CMF, con unvantaggio in DFS a 10 anni del 4,7% ed in OS del 4,6%. Il vantaggio in OS è maggiore nelle pazienti ER- rispetto a quelle ER+ (6,1% vs. 4,1% ).
from the EBCTCG (2005)
15-yr recurrence 15-yr mortality
EBCTCG Lancet, 2005
• Three-drug regimens
• CAF > CMF ± Tam (INT 0102)
• CEF > CMF (NCIC-CTG)
• Sequential regimen
• E CMF > CMF (NEAT-SCTBG BR9601)
• Two-drug regimens
• AC = CMF TAM (NSABP B-15, B-23)
• EC and hEC = CMF (Belgian trial)
Which Anthracycline-based regimen ?
Meccanismo d’azione delle Antracicline
1. Intercalazione DNA
2. Inibizione Topoisomerasi II
3. Formazione di Radicali liberi
La formazione di radicali liberi è la principale causa di cardiotossicità!
Si riteneva che l’effetto citotossico principale della doxorubicina dipendesse dalla sua capacità di intercalare il DNA
Tale effetto è vero ad alti dosaggi
DOXORUBICINA
E’ costituita da un gruppo planare tetraciclico cromoforo (aglicone) legato ad un aminozucchero (daunosamina).
Chinone
Radicale superossido
+ + 2H +Perossido d’idrogeno
SuperOssido Dismutasi
+ Radicale ossidrile (molto tossico)
+ Ossigeno singoletto
Fe
Fe
Formazione di radicali liberi‘‘reactive oxygen species’’ (ROS)
1
(SOD)
Doxo
Effetto citotossico dei ROS
Ossidazione gruppi sulfidrilici
proteine di membrana, enzimi
Perossidazione lipidi di membrana
trasformazione dei grassi poli-insaturi in aldeidi e conseguente alterazione della permeabilità delle
membrane mitocondriali e sarcoplasmatiche
Inoltre….
Il miocardio è molto sensibile ai ROS perché manca di sistemi antiossidanti
2. Catalasi: +2
+ + 2H +1. SuperOssido Dismutasi:
3. Glutatione (GSH)-Perossidasi: 2GSH+ GSSG+
controllo Doxorubicina
Vacuolizzazione, perdita miofibrille
Sul piano clinico-patologico la tossicità cardiaca da antraciclina si presenta come una cardiomiopatia dilatativa
Ewer MS, Benjamin RS, J Cardio Fail 2005; 11
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
600 700 800 900
Von Hoff
Dose cumulativa di doxorubicina (mg/m2)
Sco
mpe
nso
ca
rdia
co (
% p
ts)
MD Anderson
5004003002001000
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100La cardiotossicità è dose-dipendente
Per dosi < 450 mg/mql’incidenza è circa 1%
Dose cumulativa raccomandata
Dose soglia (mg/mq)
- Doxorubicina 450-550
- Epirubicina 850-1000
- Daunomicina 500-600
Altri fattori di rischio di cardiotossicità
Cardiopatie preesistenti
Ipertensione arteriosa non controllata
Età avanzata
Concomitante radioterapia sull’area cardiaca
Schema di infusione del farmaco (bolo vs infusione lenta)
Come prevenire la cardiotossicità da antracicline?
Selezione dei pazienti
Impiego di agenti chelanti il ferro (Dexrazoxane)
Antracicline liposomiali
Dexrazoxane
Riduce il danno da antracicline rimuovendo il ferro dalla transferrina, ferritina e dai complessi
ferro-antraciclina
Dati incerti sulla diminuzione dell’efficacia della terapia
ma………
van Dalen EC, Cochrane Database Syst Rev 2008; Jones RL, Expert Rev Cardiovasc Ther, 2008
Formulazioni disponibili
–Doxorubicinaliposomiale(MYOCET)
–Doxorubicinaliposomiale pegilata(CAELYX)
Diametro 150 nm
Diametro 80 nm
Doxorubicine liposomiali-Si distribuiscono prevalentemente nei tessuti ricchi di macrofagi
-Rilascio graduale del farmaco
-Scarsa diffusione attraverso i vasi cardiaci
In studi randomizzati di fase III:
- Antracicline liposomiali significativamente meno cardiotossiche della doxorubicina convenzionale nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico;
- Uguale attività antitumorale
Lifetime dose of doxorubicin to a cardiac event
Batist G, JCO 2001
Cardiotoxicity was defined as a decrease in resting LVEF of ≥ 20 ejection fraction (EF) units from baseline to a final value of ≥50%, or a decrease of ≥10 EF units from baseline to a final value of less than 50%, or clinical evidence of CHF.
*Median cumulative dose at onset
*
Lifetime dose of doxorubicin to a cardiotoxicity endpoint
Doxorubicin (Dox) vs Myocet (D-99)
Harris L, Cancer 2002
* *Median cumulative dose at onset
Clinical and subclinical heart failure: conventional doxorubicin vs
liposomal-encapsulated doxorubicin (myocet)
Copyright © 2009 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, Ltd
CONCLUSIONE
Le Antracicline liposomiali sono da preferirsi alle antracicline convenzionali nel trattamento dei pazienti con carcinoma mammario metastatico e rischio cardiaco (compreso l’uso del trastuzumab per i tumori HER2 positivi);
E’ probabile che le antracicline liposomiali abbiano la stessa efficacia delle antracicline convenzionali nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario, ma al momento non sono disponibili studi clinici randomizzati(E’ in corso un trial clinico GERICO 06/0502 in donne >70 aa con tumori HR-).
Appropriatezza prescrittiva delle antracicline nel trattamento del
carcinoma della mammella
Maurizio Belfiglio
Unità di Epidemiologia Clinica dei Tumori
Consorzio Mario Negri Sud
Chieti, 11 giugno 2009
L’esempio delle AntraciclineCATEGORIA ATC Via
somm.NOTA D'INDIRIZZO Classe rimb.
L01DB Antracicline e sostanze correlate
L01DB01 Doxorubicina ev Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1, All. 2 e 3, Legge 648/96.
HOSP1
L01DB01 Doxorubicina liposomiale peghilata
ev Utilizzo esteso al Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, al carcinoma della mammella inizialmente non operabile o metastatico all'esordio (stadio III B-IV) e nel Mieloma Multiplo in associazione a Velcade e Talidomide (in attesa di ratifica dall'AIFA). Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1 Legge 648/96.L'utilizzo è particolarmente indicato nei pazienti con elevato rischio cardiologico
HOSP1
L01DB01 Doxorubicina citrato liposomiale
ev Utilizzo esteso al Linfoma di Hodgkin e non Hodgkin, al carcinoma della mammella inizialmente non operabile o metastatico all'esordio (stadio III B-IV) e nel Mieloma Multiplo in associazione a Velcade e Talidomide (in attesa di ratifica dall'AIFA). Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.3 , Legge 648/96.L'utilizzo è particolarmente indicato nei pazienti con elevato rischio cardiologico
HOSP1
L01DB03 Epirubicina ev Estensione di indicazione relativa ad usi consolidati. Vedi All.1, Legge 648/96.
HOSP1
Come comportarsi nelle donne con rischio cardiaco e in terapia adiuvante?
Quale rispetto delle raccomandazioni?
Grazie per l’attenzione!
Anthracyclines