Hepatologie 4
Leberzirrhose & Komplikationen
Hauptvorlesung Innere Medizin
Sommersemester 2017
Schaden
Zirrhose
gesunde Leber
Schaden
Entzündung + Fibrose
voll reversibel
wiederholt, „2nd hit“
HCC
Chronische Leberschädigung
Leberzirrhose Umbau der Läppchenarchitektur
• Bindegewebige Septen (→)
• Regeneratknoten (*)
• Verlust funktioneller Leberzellmasse
*
Leberfibrose
Vermehrte Synthese der extrazellulären
Matrix (ECM)
Kapillarisierung der hepatischen Sinusoide
Aktivierung von hepa- tischen Sternzellen (Schlüsselzelle)
Verschiedene Schädigungs- mechanismen
Gesunde Leber Fibrose Zirrhose
Hammel et al. N Engl J Med 2001; Wanless IR et al. Arch Pathol Lab Med 2000
Reversibilität der Leberfibrose
vor Drainage 30-35 Wochen später
sekundär biliäre Fibrose (Drainage)
Hepatitis B (NUC Therapie)
• häufigste Ursachen: ca. 50 - 60 % Alkohol / NAFLD
ca. 30 % Hepatitis (B, C, D)
• Häufigkeit:
9. häufigste Todesursache
Männer : Frauen 2 : 1
Ursachen und Häufigkeit der Leberzirrhose
Latente Zirrhose: keine Beschwerden ca. 15-25 %
Manifeste Zirrhose:
• eingeschränkte Leistungsfähigkeit + rasche Ermüdbarkeit 60-80 %
• abdominelle Beschwerden 50-60 %
• Gewichtsabnahme 30-40 %
• Libido- u. Potenzverlust 25-35 %
• generelle Blutungsneigung ca. 10 %
• Sistieren der Monatsblutungen
Klinische Symptome der Leberzirrhose
Untersuchungsbefunde Leber derb, knotig
Hautzeichen
Spider naevi
Weissnägel
Palmarerythem
Untersuchungsbefunde
Aszites Beinödeme Ikterus „Bauchglatze“ Gynäkomastie
Untersuchungsbefunde
Caput medusae
Varizen Ascites Spontane bakterielle Peritonitis
Hepatorenales Syndrom
Hepatische Encephalopathie
Portale Hypertonie
Leberinsuffizienz • Ikterus • Gerinnungs-
störung
Malnutrition Muskelschwund
Pathophysiologie der Leberzirrhose
Gestörte Gerinnung
• Quick
• PTT
• Fibrinogen
• Faktoren II, VII, IX, X,
V, IX, XII, XIII
• AT III, Proteine C + S
Andere Proteine
• Albumin
erhöhte Blutungsneigung
Synthesefunktion der zirrhotischen Leber
wichtigstes Plasmaprotein
→ Ödeme, Aszites
Parameter 1 Punkt 2 Punkte 3 Punkte
Gesamtbilirubin < 2 mg/dl 2-3 mg/dl > 3 mg/dl
Serumalbumin > 3,5 g/dl 2,8-3,5 g/dl < 2,8 g/dl
INR < 1,7 1,7-2,2 > 2,2
Aszites keiner medikamentös therapierbar
therapierefraktär
Enzephalopathie keine Grad I-II Grad III-IV
Child-Pugh Score
Child-Pugh Score und Prognose
0
50
100
Üb
erl
eb
en
(%
)
5 10 15 0 Jahre
A
C
B
Child-Klasse Punkte Letalität/ 3 Monate
A 5-6 4 %
B 7-9 14 %
C 10-15 51 %
MELD Score
Kamath et al. Hepatology 2001 Wiesner et al. Liver Transplant 2001
4%
27%
76%
85% 3-Monats-Mortalität MELD score =
9.57×log Krea mg/dL+
3.78×log Bili mg/dL+
11.20xlog INR +
6.43
mittleres Überleben
A kompensierte Zirrhose 9 Jahre
B nach der ersten <2 Jahre Dekompensation
Ginès Hepatology 1987
Kompensierte versus dekompensierte Leberzirrhose
Dekompensation:
Erstes Auftreten von klinischen Komplikationen bei Leberzirrhose z.B. Aszites, Ösophagusvarizenblutung oder Enzephalopathie
Überleben
Sonographische Diagnose der Leberzirrhose
Indikation für transjuguläre Leberbiopsie
• Ausgeprägte Gerinnungsstörung
• Massiver Aszites
• Ausgeprägte Fettleibigkeit
• Erfolglose perkutane Leberbiopsie
• Anschließend geplante vaskulärer Eingriff (z.B. TIPS)
F4
Portale Hypertonie
Beispiele Prähepatisch Pfortader- oder Milzvenenthrombose präsinusoidal (Pr) Schistosomiasis Intrahepatisch sinusoidal (S) Zirrhose postsinusoidal (Po) Veno-occlusive disease Posthepatisch Budd-Chiari Syndrom Constiktive Pericarditis
Pr
Po S prähepatisch
posthepatisch
intrahepatisch
Portale Hypertonie
Druckgradient P = Fluss (Q) x Widerstand (R)
Leberzirrhose:
Umgehungskreisläufe
Paraumbilikalvene
Ösophagusvarizen
Bauchwand -venen
Rektumvarizen/ Hämorrhoiden
Splenomegalie/ Shunts
Portale Hypertonie
NO
Splanchnische Vasodilatation
Effektives arterielles Blutvolumen
RAAS ADH
Pathophysiologie
Wasser Retention
Verdünnungs Hyponatriämie
Renale Vasokonstriktion
Hepatorenales Syndrom
Natrium Retention
Ascites
Portaler Inflow
Porto-systemischer Druckgradient
Porto-systemischer Druckgradient = WHVP - FHVP
WHVP: Geblockter Lebervenendruck FHVP: Freier Lebervenendruck
Pathophysiologie
Splanchnische Vasodilatation
Aszites
Refraktärer Ascites
Hepatorenales Syndrom
Po
rtal
e
Hyp
ert
on
ie (
HV
PG
)
Zeit
Überleben
Varizen
Varizen- Blutung
6mmHg
12mmHg
DD des Aszites
Malignome
Herzinsuffizienz
Tuberkulose
Verschiedene (renal, pankreatisch, biliär)
Chronische Leber- erkrankungen
Serum - Aszites Albumin Gradient
Hoch > 11g/l Tief < 11g/l („Transsudat“) („Exsudat“)
Zirrhose Peritonealkarzinose Kardiopathie Tbc-Peritonitits Metastasenleber Pankreatogener Aszites Fulm. Leberversagen Galleleck Budd-Chiari Syndrom Nephrotisches Syndrom Pfortaderthrombose
Albumin (Serum) – Albumin (Aszites)
Aszitespunktion
( )
Indikation:
Erstmanifestation Aszites
-Stationäre Aufnahme
-Klinische Verschlechterung
-Fieber
Kontraindikationen:
keine
Behandlung des Aszites
I. Trinkmengenbeschränkung + Kochsalzrestriktion
II. Aldosteronantagonisten (Spironolacton)
III. Schleifendiuretika in niedriger Dosierung
Ziel: 500-1000g Gewichtsabnahme pro Tag
Gegebenenfalls zusätzlich Parazentese (Aszitespunktion) mit Albumin-Substitution
Bei refraktärem Aszites eventuell TIPS
Patientenkomfort Verbesserung der Herz- und Lungenfunktion Risiko der Nabelhernie Geringeste Priorität: ↓Aszites - kein Einfluss auf das Überleben
Indikation:
Refraktärer Aszites: Aszites Pumpe (ALFA-Pump)
Hepatorenales Syndrom
Hauptkriterien
• Chronische (oder akute) Lebererkrankung
• Erniedrigte glomeruläre Filtrationsrate (Krea >130umol/L oder
Krea Cl <40ml/min)
• Kein Schock, keine Infektion, keine nephrotoxischen Medi
• Keine Verbesserung nach Volumenexpansion (1.5l)
• Keine Proteinurie, normaler Ultraschall
Nebenkriterien • Urinvolumen <500ml/d • Urin Natrium<10mmol/l • Urin Osmolalität > Plasma Osmolalität • Ec im Urin < 50 HPF • Serum Na < 130mmol/l Arroyo Hepatology 1996
Hepatorenales Syndrom
Refraktärer Aszites
HRS Typ 2
HRS Typ 1 Üb
erl
eb
en
swah
rsch
ein
lich
keit
Therapie: Terlipressin/Albumin
ev. TIPS
Spontane Infektion des Aszites von Zirrhose-
patienten (meistens Darmbakterien: E. coli etc.)
Spontan bakterielle Peritonitis (SBP)
•
Diagnostik:
„Must Do“ Zellzahl Neutrophile > 250
Kultur Blutkulturflaschen
Therapie: 3. Gen. Cephalosporine (z.B. Ceftriaxon) 5-10d Albumin d1: 1.5g/kgKG & d3 1g/kgKG
Portale Hypertension: Varizen
Varizenblutung
Rezidivblutung 70%
Primärprophylaxe
Sekundärprophylaxe
Akute Blutung
Varizenentwicklung 50%
1. Varizenblutung 5-15%/Jahr
Mortalität: 20%
Ösophagusvarizen bei Leberzirrhose
Normal Grad 2 Grad 3
Grad 1: komplett reprimierbar
Lokalisation der Blutung
Mittlerer Ösophagus
Unterer Ösophagus
Kardia
Varizenblutung - Risikofaktoren
• große Varizen
• Endoskopische Zeichen • Cherry red spots • Red whale marking
• Child-Pugh Klasse C
• HVPG > 12mmHg
Primärprophylaxe der Ösophagusvarizenblutung
• Nur bei großen Varizen
• nicht kardioselektiver Beta-Blocker
– Ziel Reduktion der HF um 25% oder HF 50-55/min
• Varizenligatur
Ligatur (Banding) von Ösophagusvarizen
• Kreislaufstabilisation
• Somatostatin oder Terlipressin i.v. und Varizenligatur; Varizenstent
• Prävention von Infekten: Ciprofloxacin 2x500mg für 7 Tage
• unstillbare Blutung: TIPS
Akute Varizenblutung
Ligatur
Sengstaken-Blakemore-Sonde
Linton-Nachlas-Sonde: nur ein birnenförmiger Balon
TIPS Transjuguläer intrahepatischer portosystemischer Shunt
• Beta-Blocker
• Varizenligatur
• TIPS=Transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt
• ev. Chirurgischer Shunt
Sekundärprophylaxe der Ösophagusvarizenblutung
NH3
• Nahrungsproteine
• Blut
• Bakterien (50%)
Harnstoff Glutamin
Enzephalopathie
Zirrhose Porto-systemische Shunts Verminderte Funktion
Hepatische Enzephalopathie • Ammoniak • Glutamat • GABA/Benzodiazepine • Falsche Neurotransmitter • Serotonin
Reversible Hirnfunktionsstörung
Hepatische Enzephalopathie: Auslösende Faktoren
Protein- Exzess
GI-Blutung
Alkohol
Sedativa/ Hypnotika
HCC Operationen
TIPS
Infektionen
Diuretika
↓Plasma- Volumen
Grad I: Verwirrtheit, veränderte Stimmung Grad II Schläfrigkeit, Verhaltensstörung, Flapping tremor Grad III: Stupor, deutlich verwirrt Grad IV: Koma
Hepatische Enzephalopathie: Klinik
Hepatische Enzephalopathie: Klinik
Flapping tremor
Zeichnung
Handschrift
Zahlenverbindungs- Test
Hepatische Enzephalopathie: Therapie
• Korrektur der auslösenden Faktoren
• Proteinarme Diät (nur im Akutstadium)
• Lactulose
• Antibiotika (z.B. Neomycin, Rifaximin)
• L-Ornithin L-Aspartat (HepaMerz®)
Pulmonale Komplikationen
Porto-pulmonale Hypertonie • mittlerer Pulmonalarteriendruck>25mmHg
• erhöhter Pulmonalarterieller Widerstand
• Keine Linksherzinsuffizienz
Hepato-pulmonales Syndrom • chronische Lebererkrankung
• PaO2<70mmHg (im Sitzen ↓,
Orthodeoxie)
• intrapulmonale Shunts anat. Shunt
hypoxisches Blut Pulm.-ven.
Blut
Alveole
Kapillare
Lebertransplantation – eine Erfolgsgeschichte
Dutkowski et al. Gastroenterology 2010
1963 erste humane Leber Transplantation (T. Starzl)
erste 7 Patienten starben innerhalb 0-75 Tagen
Überlebens-Benefit durch OLT ab MELD 15-18
Lebertransplantation: Kontraindikationen
• Unkontrollierte extrahepatische Infektion (Sepsis)
• Extrahepatische Neoplasie
• Irreversibler Schaden von anderen Organen
• Fehlende Compliance
• Alter ?
• Malignomanamnese ?
• Alkoholische Zirrhose ?
• Pfortaderthrombose ?
relative Kontraindikationen
Ausnahme: HCC
Transplantation bei Leberversagen
>15 Jahre Zeit
Leb
erf
un
ktio
n
Akutes Leberversagen (5%)
UNOS 1
100%
Chronisches Leberversagen
UNOS 2B
UNOS 2A
Akut-auf-chronisches Leberversagen (95%)
HU-Listung
MELD-Allokation
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
75-85% aller HCC finden sich auf dem Boden einer Leberzirrhose
Prognose
Tumor- ausdehnung
Leber- funktion
HCC: Symptome
Unspezifische Allgemeinsymptome:
• AZ-Verschlechterung
• Gewichtsabnahme
Spezifischere Spätsymptome:
• Ikterus
• Verschlechterung der Leberfunktion
• Hämobilie oder Hämoperitoneum/Aszites
Risikofaktoren HCC
Hohes Risiko Zirrhose Chronische Virushepatitis B Chronische Virushepatitis C NASH Aflatoxin-Exposition Niedrigeres Risiko Hämochromatose-Zirrhose α1-Antitrypsin-Mangel Rauchen Alkohol Kontrazeptiva seltenere erbliche Erkrank.
Hepatitis B –Träger • Asiaten/innen M ≥ 40 / F ≥ 50 Jahre • Afrikaner/innen ≥ 20 Jahre • Hepatitis assoziierte Leberzirrhose • Familienanamnese für HCC
Nicht-alkoholische Steatohepatitis (mit relevanter Fibrose?) Leberzirrhose (jeglicher Ätiologie)
HCC Screeningempfehlungen
HCC – ein arteriell vaskularisierter Tumor
T1, nativ T1, früharterielle Phase
T1, portalvenöse Phase T1, leberspezifische Phase
HCC: Diagnosestellung
• Zumeist nur >1cm sicher beurteilbar, <1cm Verlaufskontrolle in 3 Monaten • Typisches Kontrastverhalten (CT, MRT, Kontrast-Sono): frühe arterielle KM-Aufnahme, Wash-out in der portal-venösen Phase • Typischer Befund aus Bildgebung ausreichend für Diagnosesicherung; Biopsie nicht unbedingt erforderlich
• In unklaren Fällen: Biopsie und histologische Diagnosesicherung
Stadium 0 1 Herd <2cm, Child-Pugh A
Resektion
5 J.-ÜL 50-70% Stadium A 1 Herd <5cm
3 Herde <3cm Transplantation (Mailand Kriterien)
Radiofrequenzablation (bei Komorbiditäten)
Stadium B multinodulär Chemoembolisation
Stadium C Pfortaderinvasion
N+, M+, PS1-2
Radioembolisation (Pfortaderinvasion N0, M0)
Sorafenib systemisch
mittl. ÜL ca.16 Mon.
mittl. ÜL <3 Mon.
Stadium D PS>2, Child-Pugh C
Supportive Therapie
Kurativ
Palliativ
Therapie des Hepatozellulären Karzinoms
HCC: Prognose nach BCLC Stadium
(vgl. auch Marrero Hepatology 2005)
Stand 22.04.2016
HCC: Lokalablative Verfahren
Komplette Nekrose < 3cm in >50% Komplette Nekrose > 3cm in <15% Max. Größe 5cm
• Radiofrequenzablation (RFA) • Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) • Kryoablation
Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Wirkprinzip:
• Intratumorale art. Injektion von Chemotherapeutika
• Embolisation der Äste der A. hepatica mit Mikropartikeln
Signifikante Verängerung der
Überlebenszeit (5-J. ÜL ca. 25%)
Vorteil: auch bei Tumoren >5cm möglich!
SIRT: Yttrium90
Selektive interne Radiotherapie - Wirkprinzip: Embolisation der Äste der A. hepatica mit Y-Mikropartikeln reiner beta-Strahler
Sorafenib: Systemische Therapie
Multikinaseinhibitor Raf/MEK/ERK, PDGFR und VEGF
Medianes Überleben (n= 602; Child-Pugh A): Supportive Therapie 7,9 Mo. → Sorafenib p.o. 10,7 Mo.
Hand-Fuss-Syndrom = palmoplantare Erythrodysesthesie
Maculopapulöses Exanthem
Prävention:
1. Sanierung von Hyperkeratosen und Rhagaden
2. Vermeidung von Druckstellen
3. Intensive Pflege der Haut
Therapie:
1. Urea, topische Corticosteroide
2. Sorafenib Dosis-Reduktion oder Abbruch
from Hauschild & Volkenandt
Sorafenib: Nebenwirkungen Haut
Fragen ?