Dr. Esteban Gonzalez Ballerga (HOSP. DE CLÍNICAS JOSÉ DE SAN MARTÍN U.B.A) HUESPED
Módulo Hepatología – Especialidad Medicina Interna
Asociación Médica Argentina - julio de 2017
Coordinadores : Dr. Jorge Daruich y Dra Florencia Yamasato
Hígado Graso No Alcohólico
Introducción al problema
Breves teorías fisiopatológicas
Diagnostico:¿Porque?¿Para que?
Tratamiento
Conclusiones
Introducción al problema
Breves teorías fisiopatológicas
Diagnostico:¿Porque?¿Para que?
Tratamiento
Conclusiones
Importancia de EHGNA/NASH • Elevada prevalencia (20-30%) e incidencia (34/1000 personas
año)1 • Es la enfermedad hepática crónica mas frecuente, principal causa
de cirrosis criptogenica2 • Eleva el riesgo de mortalidad por eventos cardiovasculares y
cáncer3 • En pacientes con Diabetes, la coexistencia de EHGNA aumenta la
mortalidad 4 • El NASH es la segunda indicación de trasplante hepático en EEUU,
e incrementa la mortalidad en lista de espera5 • Existe evidencia clinica-epidemiológica de una relación causal
entre el EHGNA y el HCC (incluso en no-cirróticos) 6 • Escaso arsenal terapéutico efectivo 7
(1). Younossi Z, Hepatology 2016. (2). AASLD-AGA-ACG CPG, Hepatology 2012. (3). Adams L, Gastroenterology 2005.
(4). Adams L, Am J Gastroenterology 2010. (5). Wong RJ, Gastroenterology 2015.
(6). Dyson J, J Hepatology 2014. (7). EASL CPG, J Hepatology 2016
Argentina
Prevalencia de Sobrepeso: 27% Obesidad: 32%
Sobrepeso en mas del
50 %
Kovalsky I . Rev .Chil.Pediatría Jun 2005V.76 n3 Santiago Montero J C. Form. Contin. Nutr. Obes. 2002;5(5);000-000
Síndrome metabólico y NASH: prevalencia
Normopeso
Sobrepeso
Obesidad
The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III Lazo et al. Am J Epidemiol 2013;178: 38–45
Síndrome metabólico
NAFLD
5%
22%
60%
♂ 7.5% ♀ 6.7%
♂ 95.2% ♀ 69%
♂ 19.9% ♀ 17.4%
Espectro clínico y el pronóstico tienen relación con variantes o tipos
de NALFD
Clasificación del NALFD
Esteatosis
(SS)
• Esteatosis con o sin inflamación
• No balonización
• No fibrosis
Esteatohepatitis (NASH)
• Esteatosis
• Con balonización
• Con o sin fibrosis
Neuschwander-Tetri, Caldwell, Hepatology 2003;
Brunt, Hepatology 2011
Pequeñas diferencias
Clasificación del NALFD: Implicancias pronósticas
NALFD
Esteatosis(SS) Esteatohepatitis(NASH)
Fibrosis severa o cirrosis
Insuficiencia hepática Hepatocarcinoma
Introducción al problema
Breves teorías fisiopatológicas
Diagnostico:¿Porque?¿Para que?
Tratamiento
Conclusiones
NALFD y teoria de los dos Hits
Hígado Sano SS NASH
1er Hit 2do Hit
Resistencia a la Insulina Citoquinas,
Stress Oxidativo
Apoptosis
NALFD y Barrera Mucosa Intestinal
Hígado Sano SS NASH
1er Hit 2do Hit Resistencia a la Insulina Citoquinas,
Stress Oxidativo
Apoptosis
TLR-4
TLR-5
Sobrecrecimiento
Bacteriano
NALFD y Barrera Mucosa Intestinal
Hígado Sano SS NASH
1er Hit 2do Hit Resistencia a la Insulina Citoquinas,
Stress Oxidativo
Apoptosis
LPS
Patogenesis de NAFLD
Teoria de los dos hits:
Teoria de multiples hits:
• Insulino Resistencia
• Stress oxidativo crónico
• Falla en el metabolismo de los lípidos
• Alteración en la inmunidad innata
• Inflamación Crónica
¿Porqué hay distintos espectros clínicos ?
Ambiente
Génetica
Genes modificadores de flujo de ac grasos y nivel de trigliceridos Ej . PNPLA3, MTIP, PEMT, ADIPOR2, ApoC3, PxR, TCF7L2, ApoE, MRP2, ABCC2
12-38 %
Genes modificadores de progresión a NASH HFE, SOD2, PNPLA3, GCLC, TLR4, CD14, TNF, sTNFr-2,FDFT1,IL-6.
3-16 %
Genes modificadores de progresión de la fibrosis Ej . ADIPOQ, AGT, ATGR1, KLF6, SOD2, PNPLA3, TGFb1, COL13A1.
0-12 %
Normal
NASH
Cirrosis
¿Tambien aquí la génetica ?
Esteatosis
Introducción al problema
Breves teorías fisiopatológicas
Diagnostico:¿Porque?¿Para que?
Tratamiento
Conclusiones
La primera causa de muerte de NALFD
es la cardiovascular
Factores de riesgo y marcadores de enfermedad cardiovascular en NALFD
Targher G,N Engl J Med. 2010
Factores de riesgo cardiovascular
en NALFD
Aumento del acido
urico
Hipertensión arterial
Disglucemia Incremento de factores
hemostaticos
Sindrome Metabolico
Insulino Resistencia
Inflamación crónica
Obesidad
Dislipemia Aterogenica
Disminucón de fibrinolisis
Daño de la Función renal
Targher G, Semin. Thromb Hemost . 2009
Wong V VV Gut 2011 Fraser Arterioscler Throm Vasc Biol 2007 Bugianesi E Hepatology 2005 ;42:987-1000 Falck-Ytter Y Semin Liver Dis 2001; 21: 17-26
Dificultades en la evaluación del pronóstico
• Fisiopatología multifactorial (Hipótesis de “múltiples hits” paralelos)
• Asintomático asociado obesidad, hipertensión, dislipidemia, resistencia a la insulina, diabetes (síndrome metabólico)
• Variación interindividual sustancial en la progresión
• Varios factores de riesgo descriptos • Utilización de la biopsia como marcador
pronostico
Enfermedad multifacética Necesita un abordaje interdisciplinario.
NALFD
La valoración de la severidad de la enfermedad hepática
es fundamental.
Diagnóstico de NALFD: Motivo de consulta
• Paciente con sindrome metabólico derivado por:
Hallazgo de aumento de AST/ALT
Hígado hiperecogénico
• Presentación en todas las edades
• Mayor prevalencia en la 5ª y 6ª décadas
• Causa + frecuente de ↑ ALT en niñez/adolescencia
• Relación de sexo masculino/femenino: 1
• Síntomas inespecíficos o ausentes. • Ingesta de etanol < 140 gr/sem Exclusión causas enzimas e hiperecogenicidad OH, Virus, metabólico, fibrosis
NALFD. Diagnostico de exclusión
ALCOHOL: Cuestionarios validados HBV: HBsAg Anti Hbc IgG HAV: Anti HAV IgG HIV: siempre HCV : siempre Enfermedad celiaca:
Vacunar!!!!
Historia Clínica
NALFD. Diagnostico de exclusión
Sobrecarga de Hierro: Ferremia, Saturación de transferrina, Ferritina RNM, Bx Superposición con HAI: FAN; AML; LKM; Gglob Bx Hepatotoxicidad medicamentosa: Wilson: Ceruloplasmina, cupremia, cupruria 24Hs .
Historia Clínica
Diagnóstico de NALFD
Laboratorio
Moderado aumento de AST/ALT,
Cociente AST/ALT < 1
AST/ALT es > 2: ¿Alcohol? ¿Fibrosis? ¿Muscular?¿Hemolisis?¿TSH?
Función hepática conservada
(GGT) su incremento se ha asociado a fibrosis avanzada > mortalidad global
Tahan V, et al. Serum gamma-glutamyltranspeptidase distinguishes non-alcoholic fatty liver disease at high risk. Hepatogastroenterology 2008
Ruhl. Elevated serum alanine aminotransferase and gamma-glutamyltransferase and mortality in the United States population. Gastroenterology 2009
Diagnóstico de NALFD
Laboratorio
D.A. LawlorAbigail Fraser, Ross Harris, Naveed Sattar, Shah Ebrahim, George Davey Smith and
Health Study and Meta-AnalysisIndependently of Alcohol Intake : Analysis of the British Women's Heart and Gamma-Glutamyltransferase Is Associated With Incident Vascular Events
ISSN: 1524-4636 Copyright © 2007 American Heart Association. All rights reserved. Print ISSN: 1079-5642. Online
7272 Greenville Avenue, Dallas, TX 72514Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology is published by the American Heart Association.
doi: 10.1161/ATVBAHA.107.152298October 11, 20072007, 27:2729-2735: originally published onlineArterioscler Thromb Vasc Biol
http://atvb.ahajournals.org/content/27/12/2729
located on the World Wide Web at: The online version of this article, along with updated information and services, is
http://atvb.ahajournals.org/content/suppl/2007/11/21/ATVBAHA.107.152298.DC1.htmlData Supplement (unedited) at:
http://www.lww.com/reprintsReprints: Information about reprints can be found online at
[email protected]. E-mail:
Fax:Kluwer Health, 351 West Camden Street, Baltimore, MD 21202-2436. Phone: 410-528-4050. Permissions: Permissions & Rights Desk, Lippincott Williams & Wilkins, a division of Wolters
http://atvb.ahajournals.org//subscriptions/Biology is online at Subscriptions: Information about subscribing to Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular
by guest on April 4, 2012http://atvb.ahajournals.org/Downloaded from
Conclusion—GGT is associated with incident vascular events independently of alcohol
intake.
The mechanisms underlying this association remain unclear and require future study.
(n:2961)
Diagnóstico por imágenes de NALFD
↑ de la ecotextura en forma difusa (hígado “brillante”)
↑ de la ecogenicidad en comparación con riñón derecho
Atenuación de vasos y del diagragma
Ecografía
Ecografia Abdominal
Diagnóstico por imágenes de NALFD
Sin otra enfermedad hepática con esteatosis moderadas y severa. Sensibilidad del 81 al 100% Especificidad 98%
Leve. Sensibilidad 53,3 / 66% especificidad 77 / 93%
Operador dependiente. Strauss S . Interobserver and intraobserver variability in the sonographic assessment of fatty liver. AJR Am J Roentgenol 2007
Ecografia Abdominal
Diagnóstico por imágenes de NALFD
Sin otra enfermedad hepática con esteatosis moderadas y severa. Sensibilidad del 81 al 100% Especificidad 98%
Leve. Sensibildad53,3 / 66,6% especificidad 77 / 93%
Operador dependiente.
Strauss S . Interobserver and intraobserver variability in the sonographic assessment of fatty liver. AJR Am J Roentgenol 2007
Tomografia Computada (TC)
Diagnóstico por imágenes de NALFD
Sensibilidad y especificidad similar a Ecografia
Reproducible, operador independiente
Lee SS. Non-invasive assessment of hepatic steatosis: prospective comparison of the accuracy of imaging examinations. J Hepatol 2010
Tomografia Computada (TC)
Diagnóstico por imágenes de NALFD
Radiación.
Costos.
No cuantifica ni esteatosis ni fibrosis.
Baja aplicabilidad clínica.
Interferencia con el hierro.
Lee SS. Non-invasive assessment of hepatic steatosis: prospective comparison of the accuracy of imaging examinations. J Hepatol 2010
Resonancia Nuclear Magnetica (RNM)
Diagnóstico por imágenes de NALFD
Permite cuantificar el deposito graso (contenido de triglicéridos).
Reproducible.
Adecuado para el seguimiento.
Sin exposición a radiación.
Con tecnica en desarrollo de medir elasticidad hepatica.
Van Werven JR Assessment of hepatic steatosis in patients undergoing liver resection: comparison of US, CT, T1-weighted dual-echo MR imaging, and pointresolved 1H MR spectroscopy. Radiology 2010;
Diagnóstico por imágenes de NALFD
NO marcapasos, dispositivos implantables, claustrofobia.
Costoso.
Si TG hepatico es bajo, baja sensibilidad.
Resonancia Nuclear Magnetica (RNM)
Limite de peso según el equipo.
Van Werven JR Assessment of hepatic steatosis in patients undergoing liver resection: comparison of US, CT, T1-weighted dual-echo MR imaging, and pointresolved 1H MR spectroscopy. Radiology 2010;
Elastografia EL
(Fibroscan®)
Diagnóstico por imágenes de NALFD
Simple, seguro, rápido y fácil.
Bien recibido por el paciente.
Reproducible. Operador independiente.
Estima fibrosis.
Roldan-Valadez .. Imaging techniques for assessing hepatic fat content in nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2008;
Elastografia (Fibroscan®)
Diagnóstico por imágenes de NALFD
ALT, ayuno, insuficiencia cardiaca, Colestasis extrahepatica, BMI etc .
Alto costo.
1/5 no tendrá valor evaluable. Con sonda para sobrepeso recupero el 50% de los excluidos.
Mas de 500 estudios de experiencia .
Roldan-Valadez .. Imaging techniques for assessing hepatic fat content in nonalcoholic fatty liver disease. Ann Hepatol 2008;
Diagnóstico por imágenes de NALFD
Ecografía, TC y RNM: buena sensibilidad (hasta 90%) en detectar esteatosis moderada a severa (>33% de hepatocitos).
NO distinguen esteatosis de esteatohepatitis, ni valoraran la fibrosis con precisión .
Elastografía estima fibrosis, baja aplicabilidad practica.
Saadeh S. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002;
• ¿tiene NASH o esteatosis simple?
¿Qué grado de fibrosis tiene?
La pregunta del millón
Ideal No invasivo
Reproducible
Aplicable
Distinguir esteatosis simple de NASH
Determinar la extensión de la fibrosis
Pronósticos
Diagnóstico diferencial de NAFL/NASH
Simple
Barato
Seria perfecto!!!!!
Pero por ahora………………
Diagnóstico diferencial de NAFL/NASH
Ateneo Cultural de los viernes 2014
Diagnóstico diferencial de NAFL/NASH
Es casi imposible predecir el diagnóstico de NASH con datos clínicos o bioquímicos individuales.
Chalasani N. The diagnosis and manage- ment of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the Ameri- can Gastroenterological Association. Hepatology 2012
Las variantes histologicas impactan sobre la clinica y pronostico
Chalasani N. The diagnosis and manage- ment of non-alcoholic fatty liver disease: practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the Ameri- can Gastroenterological Association. Hepatology 2012
Sub-diagnóstico
Error de muestreo
Variabilidad Inter-observador
Invasivo
Mal recibido por el paciente
Método Imperfecto
Difícil aplicación masiva
Costoso
Biopsia hepática en el NALFD
Para contestarla se necesita PBH
Friedman LS. Controversies in liver biopsy: who, where, when, how, why? Curr Gastroenterol Rep 2004
Matteoni CA,. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999
• Confirma el diagnóstico
• Excluye sobreposiciones (OH, Hierro, inmunidad )
• Esteatosis vs NASH
• Valora la actividad inflamatoria (NAS)
• Grado de fibrosis
• Pronostica
Biopsia hepática en el NALFD
Para contestarla se necesita PBH
Friedman LS. Controversies in liver biopsy: who, where, when, how, why? Curr Gastroenterol Rep 2004
Matteoni CA,. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999
NAFLD activity score (NAS):
Evalúa:
esteatosis (0-3)
inflamación (0-3)
balonización (0-2)
Score total probable: 0-8.
Estudios de historia natural y tratamiento.
Kleiner et al, for the NASH Clinical Research Network, Hepatology 2005
Estimación de la actividad del HGNA
• NAFLD activity score (NAS):
• - 0 a 3 No NASH
• - 4-5 Borderline
• - > 5 NASH
Kleiner et al, for the NASH Clinical Research Network, Hepatology 2005
Estimación de la actividad del HGNA
Fibrosis
Estadío
No fibrosis 0
Perisinusoidal en la zona 3, leve 1A
Perisinusoidal en la zona 3, moderada 1B
Portal/periportal 1C
Perisinusoidal y portal/periportal 2
Fibrosis en puentes 3
Cirrosis 4
Kleiner et al, Hepatology 2005
Los test no invasivos reducen pero no eliminan el rol de la
biopsia. Sigue siendo una herramienta esencial en el diagnostico.
Muestra > a 15mm con una aguja de 16G. Cuña hepática. Numero de espacios porta (12) . Score adecuado . Patólogo experimentado .
Informe de biopsia hepática
Marcadores no invasivos para el diagnóstico de NASH
fragmentos de CK18 (marcador de apoptosis)
CK18 total (marcador de necrosis)
NASH > Esteatosis
Wieckowska et al, Hepatology 2006
Yilmaz et al, World J Gastroenterol 2007
Resultados dispares en series posteriores Joka D, Hepatology 2012
Cusi K, J Hepat 2014
No disponible en nuestro medio!
Chen J,. Serum cytokeratin-18 in the diagnosis of non-alcoholic steatohepatitis: A meta-analysis. Hepatol Res 2013 Jul 9
Marcadores no invasivos para el diagnóstico de NASH
No disponible en nuestro medio!
El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), Regulación del metabolismo de la glucosa y de los lípidos, elevado en pacientes con NALFD , Correlacionan con el grado de esteatosis.
Dushay J. Increased fibroblast growth factor 21 in obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2010
Total: 0-4 Puntos
Ferritina >200 (mujeres), 300 (varones ) ng/ml (1 punto)
Insulina en ayunas >10μU /ml (1 punto)
Colageno 7S Tipo 4 >5.0 ng/mL (2 puntos)
NAFIC score
Marcadores no invasivos para el diagnóstico de NASH
Eguchi Y,. Prevalence and associated metabolic factors of nonalcoholic fatty liver disease in the general population from 2009 to 2010 in Japan: a multicenter large retrospective study. J Gastroenterol 2012.
Sumida Y. A simple clinical scoring system using ferritin, fasting insulin, and type IV collagen 7S for predict- ing steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease. J Gas- troenterol 2011
NAFIC score
Sensibilidad
especificidad
1 2
91/87% 48/43%
VPP 85/90 % 31/66%
60/66% 94/88%
VPN 67/64 % 86/75%
Marcadores no invasivos para el diagnóstico de NASH
Sumida Y. A simple clinical scoring system using ferritin, fasting insulin, and type IV collagen 7S for predict- ing steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease. J Gas- troenterol 2011
¿Tiene NASH o esteatosis simple?
¿Qué grado de fibrosis tiene?
La pregunta del millón
Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA
Variables disponibles.
Comparación de resultados entre pacientes sin y con fibrosis severa.
Análisis multivariado variables para identificar pacientes sin y con F3-F4.
Scores
Score de fibrosis de NAFLD(NFS)
Variables:
Edad
BMI
AST/ALT
Hiperglucemia/DBT
Rto de plaquetas
Albúmina
Score de BARD
Variables:
BMI
AST/ALT
DBT
Angulo et al, Hepatology 2007 Harrison et al, Gut 2008
Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA Scores
• -1.675 + 0.037 x edad (años) + 0.094 x BMI + 1.13 x ITG/DBT (si = 1, no = 0) + 0.99 x AST/ALT – 0.013 x plaquetas (x 109/l) – 0.66 x albúmina (gr/dl)
• Se puede obtener el resultado on line en:
http://nafldscore.com
• Propone un cut-off bajo y un cut-off alto
• Valor menor que -1.455 → ausencia de F. severa
• Valor mayor que +0.676 → predice F. severa
• Valores intermedios → indeterminado → PBH
Angulo et al, Hepatology 2007
Score de fibrosis de NAFLD(NFS)
Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA
Harrison et al, Gut 2008
Score de BARD
Score de fibrosis de NAFLD(NFS)
BMI ≥ 28 → 1 punto AST/ALT Ratio ≥ 0.8 → 2 puntos Diabetes → 1 punto
Score posible: 0-4 Score bajo (0-1) → ausencia de fibrosis severa Score alto (2-4) → presencia de fibrosis severa
Score de fibrosis de NAFLD
Score de BARD
AUROC 0.82 0.81
VPP 82% 43%
VPN 88% 96%
Angulo et al, Hepatology 2007; Harrison et al, Gut 2008
Score de fibrosis de NAFLD(NFS) Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA
• El objetivo del estudio fue comparar ambos sistemas en 138 pacientes
• Edad mediana 49 años (rango IC 38-57)
• BMI 30.3 (rango IC 27.8-34.5)
• Fibrosis severa (F3-F4) en 37 pacientes (27%)
Rufillo et al, J Hepatol 2011
Score de fibrosis de NAFLD BARD vs (NFS)
Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA
AUROC
(IC 95) Sensib Especif VPN VPP
Score de fibrosis de
NAFLD
0.68
(0.57-0.78) 22.7% 100% 81.3% 100%
Score de BARD
0.67
(0.56-0.77) 51.4% 77.2% 81.3% 45.2%
Rufillo et al, J Hepatol 2011
Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA
Score de fibrosis de NAFLD BARD vs (NFS)
AUROC (IC 95) VPP VPN
FIB4 0.73 (0.66-0.79) 50% 82%
APRI 0.73 (0.66-0.79) 75% 76%
Score de BARD 0.66 (0.59-0.72) 43% 81%
Score de F de NAFLD
0.61 (0.54-0.68) 43% 69%
Ruffillo et al, Congreso AAEEH 2013
Marcadores indirectos de fibrosis en HGNA
Score de fibrosis de NAFLD BARD vs (NFS)
En pacientes con NAFLD, la detección de cirrosis es objetivo mas importante. La importancia clínica de detectar estadios intermedios todavía debe ser definida(A1)
Screening de fibrosis en NALFD: Diabetes tipo 2 , Sme metabólico con riesgo de Fibrosis avanzada (A1)
Métodos no invasivos serológicos y EL podrían usarse como primera línea para identificar a los de bajo riesgo de fibrosis (A1)
La identificación de fibrosis severa es menos precisa con métodos no invasivos comparados con la biopsia y pueden requerir de acuerdo al contexto clínico confirmación histológica (A1)
El seguimiento por seromarcadores y EL para la progresión de la fibrosis en NALFD debe hacerse cada 3 años(B1)
Castera L, Vilgrain V, Angulo P. Noninvasive evaluation of NAFLD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
Solamente FIB-4 NFS fueron validados externamente mas de una vez, en diferentes poblaciones con resultados consistentes. FIB-4 = age (yr) x AST [U/L]/(platelets [109/L] x (ALT [U/L])1/2
NAFLD Fibrosis Score (NFS) = (-1.675 + 0.037 x age (yr) + 0.094 x BMI (kg/m2) + 1.13 x IFG/diabetes (yes = 1, no = 0) + 0.99 x AST/ ALT ratio - 0.013 x platelet count (x109/L) - 0.66 x albumin [g/dl])
FIB-4 en chequeos bajo 80% y 1% elevado.
McPherson S. Are simple noninvasive scoring systems for fibrosis reli- able in patients with NAFLD and normal ALT levels? Eur J Gastroenterol Hepatol 2013;
Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) (rs738409 [G], encoding I148M),
Romeo S . Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. Nat Genet 2008
Genética
Sin aplicación clínica actual
Los test no invasivos deben ser interpretados por un especialista,
de acuerdo al contexto clínico, considerando test bioquímicos, radiológicos, endoscópicos y
sus posibles limitaciones técnicas. (A1)
Biopsia Hepática y NALFD
NASH vs NALFD
Estadio de Fibrosis
(dificultad en metodos No invasivos)
Excluye otras causas de
hepatopatía
Terapias poco efectivas
Personalizar la decisión
Costos y riesgos
Buen pronostico de NALFD
¡SI! ¡NO!
¿Cómo ser mas eficientes en la decisión de biopsiar ?
¿Cómo biopsiar lo indispensable?
Con tanta tecnología
FIB4 ó Score de BARD ó APRI
Score bajo VPN ~80%
Seguimiento
Score alto VPP bajo
Elastografía FibroScan ®
PBH kPa ↓ kPa ↑
VPN > 80% VPP bajo
Algoritmo para fibrosis
NALFD
FIB 4 Index
Alto Indeterminado Bajo
NAFIC score
Biopsia Hepática
NALF NASH Seguimiento
1 2
Algoritmo NASH JSG-NAFLD
¿Cómo ser mas eficientes en la decisión de biopsiar ?
¿Cómo biopsiar lo indispensable?
Con tanta tecnología
Introducción al problema
Breves teorías fisiopatológicas
Diagnostico:¿Porque?¿Para que?
Tratamiento
Conclusiones
Esteatohepatitis
Objetivo Primario:
Reversión de la Enfermedad
1 Revertir la Historia Natural
2 Mejorar actividad inflamatoria
3 Mejorar fibrosis
¿Qué sucede con los ensayos clínicos?
No controlados.
Controlados de escaso poder.
Con poco seguimiento.
End-points blandos (ALT, esteatosis).
Sin end-points duros (cirrosis, muerte).
Resultados insuficientes.
Tratamiento
Balas y col. J Hepatol, 2007 Duvnjak y col. World J Gastroenterol, 2007 Rector y col. World J Gastroenterol, 2008 Harrison y col. Hepatology, 2010 Ratziu et al, Hepatology, 2010 Sanyal y col. N Engl J Med, 2010
¿El estándar actual sigue siendo el tratamiento con ejercicio y dieta del síndrome metabólico?
¿El de la insulinorresistencia?
¿O uno específico del hígado graso?
¿Glitazonas? ¿Vitamina E?
Tratamiento NALF-NASH
Farmacológico
No farmacológico
NASH POSITION STATEMENT EASL 2010 Ratziu et al,J of Hepatology, 2010
Tratamiento NALF-NASH
Farmacológico
No farmacológico
NASH POSITION STATEMENT EASL 2010 Ratziu et al,J of Hepatology, 2010
Tratamiento NALF-NASH
No farmacológico
Perdida de peso y dieta
Actividad física
Cirugía bariátrica
NASH POSITION STATEMENT EASL 2010 Ratziu et al,J of Hepatology, 2010
Tratamiento: descenso de peso
-Resolución de esteatosis: 84% -Eliminación de balonización: 50% -Disminución de la fibrosis: 75%
Fukuya et al. J Gastroenterol Hepatol.2007;22(4):510-4
-Disminución o resolución de esteatosis: 91% -Disminución de NASH: 81,3% - Resolución de NASH: 69,5% -Disminución de fibrosis: 65,5%
Rajasekharan et al. C Gastroenterol Hepatol.2008;6(12):1396-402
-Resolución de la esteatosis: 80% -Resolución de NASH: 85% - Disminución de la balonización: 84,2% -Disminución de la fibrosis: 33,8%
Lassailly et al. Gastroenterology 2015;149(2):379-88
Cirugía bariátrica
Tratamiento: descenso de peso
Fibrosis
NASH
Balonización/Inflamación
Esteatosis
Pérdida de peso
≥ 7%
≥ 10%
≥ 5%
≥ 3%
Éxito
< 10%
18 %
30 %
70 %
Harrison et al. Hepatology 2009;49:80-86 - Promrat et al. Hepatology 2010; 51(1): 121–129 Wong et al. J Hepatol. 2013;59:536-42 - Vilar-Gomez et al. Gastroenterology 2015;149:367–378
Tratamiento NALF-NASH
Farmacológico
No esta indicado en esteatosis simple (NALF)
NASH POSITION STATEMENT EASL 2010 Ratziu et al,J of Hepatology, 2010
Tratamiento NALF-NASH
Farmacológico NASH
¡ ¡ ¡ Experimental !!!!
NASH POSITION STATEMENT EASL 2010 Ratziu et al,J of Hepatology, 2010
pentoxifilina
metformina bloqueantes angiotensina II
Síndrome metabólico Dislipemia
Esteatosis
NASH
stress oxidativo
inflamación
estilo de vida de peso cirugía bariátrica metformina
tiazolidinadionas
vitamina E betaina ac urso deoxicólico
Tratamiento estatinas clofibratos Omega 3 probucol
Resistencia a la Insulina
Introducción al problema
Breves teorías fisiopatológicas
Diagnostico:¿Porque?¿Para que?
Tratamiento
Conclusiones
¿Es el NASH un simple observador del escenario clínico?
¿NALF deberá incluirse en los scores pronósticos de
enfermedad cardiovascular ?
¿A que pacientes debemos biopsiar?
¿Qué hacemos mientras esperamos estudios y definiciones ?
¿Dónde nace el proceso inflamatorio?
¿Qué hacemos mientras esperamos estudios y definiciones ?
Conclusiones y futurología
Actualmente, la biopsia es esencial para el diagnostico de NASH
Scoring +/- imágenes podrán diagnosticar eficientemente NALD/NASH
Si estos sistemas de puntuación reflejan el pronóstico a largo plazo y el potencial de carcinogénesis necesita ser investigado.
Un sistema scoring resultará útil si detectara de manera eficiente NALFD y resultara en la reducción de las muertes por enfermedad hepática que es esperada en el futuro.
¿Qué hacemos mientras esperamos estudios y definiciones ?
Enfoque multidisciplinario de: Factores de riesgo CV Enfermedad Hepática
No solo poner el foco en nuestra especialidad
Tratar de modificar agresivamente los factores de riesgo
Manejo Interdisciplinario
Cardiologos
imagenes
Nefrologo
hepatólogos
nutricionistas
grupos de autoayuda
clínicos Trabajador social
NALFD
Los test no invasivos deben ser interpretados por un especialista,
de acuerdo al contexto clínico, considerando test bioquímicos, radiológicos, endoscópicos y
sus posibles limitaciones técnicas. (A1)
Conclusiones
Conclusiones
Conclusiones
Conclusiones
El mismo Score..
Conclusiones
Conclusiones
Conclusiones
Conclusiones
Conclusiones
Conclusiones
Conclusiones
NASH POSITION STATEMENT EASL 2010 Ratziu et al, Hepatology, 2010
NASH POSITION STATEMENT EASL 2010 Ratziu et al, Hepatology, 2010
¿Cómo evaluar a los pacientes con esteatohepatitis?
Establecer la presencia de esteatosis
hepática.
Establecer la naturaleza “no alcohólica”
de la enfermedad.
Desestimar otras causas de elevación
crónica de ALT.
Cut-off de consumo de alcohol
Hombres: 20-40 g/d Mujeres: 20 g/d
Neuschwander-Tetri; Stephen H. Caldwell. HEPATOLOGY, May 2003
Cerveza 4° 3.2
Vino 10-14° 8.0-11.0
Champaña 12° 9.6
Licores 28° 22.4
Ginebra-Vodka 40° 32.0
Whisky 43° 34.4
Gramos de Alcohol Puro: ml x G° x 0.8
100
Ingesta de alcohol, actual o pasada (> de 5 años)
McCullough Barcelona 2005
Deberían excluirse pacientes con el antecedente:
Mujer: > 10 gr/día Hombre: > 20 gr/día
Elastografía con FibroScan por medio de una nueva sonda para obesos (XL)
• Comparación de:
Sonda M
Sonda XL
• en 99 pacientes con HGNA y BMI > 30
M XL
Frecuencia
del
US
5MHz 3.5 MHz
Prof. de la
medición
(mm)
25-65 35-75
De Ledinghen et al, Liver Int 2010
Elastografía con FibroScan por medio de una nueva sonda para obesos
Al menos 10 mediciones válidas
40
77
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Sonda M Sonda XL
%
De Ledinghen et al, Liver Int 2010
Sonda XL no está disponible en nuestro medio
VS = 3.0 m/s F:4
Castera & Pinzani. Lancet 2010; 375: 419-20
Fibroscan
Stiffness hepático
F:0 VS = 1.0 m/s
Métodos no invasivos elastografía
Pero….
BMI, ayuno, alt, Insf Cardiaca colestasis extrahepatica, curva de aprendizaje..
1/6 no se pueden realizar
Esteatosis por imágenes
No Alcohol
No Esteatosis de otro origen
No coexiste con otra causa de hepatopatía crónica
Diagnostico – Definición
Factores de riesgo y marcadores de enfermedad cardiovascular en NALFD
Targher G,N Engl J Med. 2010
Factores de riesgo cardiovascular
en NALFD
Aumento del acido
urico
Hipertensión arterial
Disglucemia Incremento de factores
hemostaticos
Sindrome Metabolico
Insulino Resistencia
Inflamación crónica
Obesidad
Dislipemia Aterogenica
Disminucón de fibrinolisis
Daño de la Función renal
Targher G, Semin. Thromb Hemost . 2009
Wong V VV Gut 2011 Fraser Arterioscler Throm Vasc Biol 2007 Bugianesi E Hepatology 2005 ;42:987-1000 Falck-Ytter Y Semin Liver Dis 2001; 21: 17-26
HISTORIA
• - Reconocida como entidad 1979 por Adler y
Schaffner.
• - 1980 Ludwing acuña el termino NASH.
• - 1988 Diehl y col. comparan NASH y ASH.
• - 1990 Wanless y Lentz observan que la
prevalencia de NASH aumenta con el grado
de obesidad.
• - 1998 Younossi confirma en su estudio el curso
benigno de la ES y sugiere una progresión de
la enfermedad en los pacientes con NASH
PBH: argumentos en contra
Pacientes asintomáticos
Diagnóstico de presunción sencillo
Pronóstico relativamente bueno
No existe tratamiento eficaz establecido
Costes y riesgo de la PBH
Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62
PBH: argumentos a favor Confirma diagnóstico y excluye otros
Clasifica a los pacientes según lesión, grado y estadio
Existen pacientes con lesiones serias en PBH inicial
Transaminasas normales no excluye formas avanzadas
Gran utilidad para establecer el pronóstico
Imprescindible en un estudio terapéutico
Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62
Diagnóstico diferencial de NAFL/NASH
Desarrollo estudios no invasivos, simples, reproducibles, baratos y aplicables.
Esteatosis simple vs esteatohepatitis Determinar la fibrosis Predecir complicaciones clínicas hepáticas y extrahepáticas
JSG-NAFLD proposed the NAFIC score, which comprises three items-ferritin, fasting insulin, and type 4 collagen 7S - for the screening of NASH.
The NAFIC system assigns one point for 200 (female) or 300 (male) ng/mL or higher ferritin, one point for 10 μU/mL or higher fasting insulin, and two points for 5.0 ng/mL or higher type 4 collagen 7S. T
These tests perform best at excluding severe fibrosis-cirrhosis (with negative predictive values >90%) and could therefore be used as a first line triage to identify patients at low risk of severe fibrosis. TE has excellent diagnostic accuracy for cirrhosis with a higher rate of false positive results than of false negative results and higher negative than positive predictive values. Therefore its ability to rule in severe fibrosis-cirrhosis may be insufficient for clinical decision making and may require histological confirmation.
PBH: argumentos en contra
Pacientes asintomáticos
Diagnóstico de presunción sencillo
Pronóstico relativamente bueno
No existe tratamiento eficaz establecido
Costes y riesgo de la PBH
Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62
PBH: argumentos a favor
Confirma diagnóstico y excluye otros
Clasifica a los pacientes según lesión, grado y estadio
Existen pacientes con lesiones serias en PBH inicial
Transaminasas normales no excluye formas avanzadas
Gran utilidad para establecer el pronóstico
Imprescindible en un estudio terapéutico
Angulo P. Hepatology 1999; 30: 1356-62
• Confirma el diagnóstico
• Excluye sobreposiciones (OH, Hierro, inmunidad )
• Esteatosis Vs NASH
• Valora la actividad inflamatoria (NAS)
• Grado de fibrosis
• Pronostica
Biopsia hepática en el NALFD