Lungekræft-moderne onkologisk behandlingOVERL ÆGE TINE MCCULLOCH, ONKOLOGISK AFDELING
Hvad er der sket med behandling af lungekræft
Fra one size fits all til skræddersyet behandling
Største fremskridt for NSCLC
Bedre diagnostik, implementering af biomarkører
Nye behandlinger tyrosinkinasehæmmere og immunterapi
Progress in cancer survival, mortality, and incidence inseven high-income countries 1995–2014 (ICBP SURVMARK-2):a population-based study ( The Lancet sep 2019)
NSCLC palliativ medicinsk behandling i 2002
1 linie carboplatin-vinorelbine
2 linie taxoterre
NSCLC palliativ medicinsk behandling i 2019
1. linie:
Adeno: Cisplatin/vinorelbine + vedligeholdelse med Pemetrexed
Plano: Carboplatin/vinorelbine
EGFR+: Erlotinib/ Gefitinib
ALK+ : Alectinib
EGFR+ T790M+: Osimertinib
PD-L1> 50%: pembrolizumab
◦ PD-L1 >1<50% adeno: carboplatin/pemetrexed/pembrolizumab
2. linie:
Plano PD-L1<1% : Nivolumab
NSCLC PD-L1>1% Pembrolizumab (atezolizumab)
ALK+: Lorlatinib
Adeno PD-L1 negativ: Pemetrexed ( hvis ikke givet som vedligeholdelse)
Docetaxel.
3. linie: se 2. linie
NSCLC histologi
Tailored therapy
Behandlingen individualiseres udfra karakteristika som histologi og biomarkører
*Includes bronchioloalveolar carcinoma
Non-squamous (2/3 patients) Squamous (1/3 patients)
Squamous-cell carcinoma Adenocarcinoma* Large-cell carcinoma
PDGFR
PIK3CA
ALK
MET
ROS
EGFR
ERBB2
BRAF
MEK1
KRAS
Praksis i AalborgAlle patienter med non-squamous NSCLC testes up front for EGFR, ALK,BRAF og PD-L1
ROS1 bestilles ad hoc
Beslutning om systemisk onkologisk behandling kan først træffes når svar foreligger.
Incidens i Aalborg
Ca 20 pt om året med EGFR+NSCLC
Ca 3 pt om året med ALK+NSCLC
ROS1 diagnosticeret hos 1 pt
EGFR+ NSCLC
10
IPASS: Phase III study of IRESSA versus doublet chemotherapy in first line NSCLC
* Never smokers: <100 cigarettes in lifetime; light ex-smokers: stopped 15 years ago and smoked 10 pack yrs
Carboplatin/paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progression
PS, performance status; EGFR, epidermal growth factor receptor
Reference: Mok et al NEJM aug 19 2009
IRESSA
250 mg/day
n=609
Carboplatin AUC 5 or
6 and Paclitaxel
200mg/m2 3 wkly
n=608
1:1 randomization
Patients
• Adenocarcinoma histology
• Never smokers or light ex-smokers*
• PS 0-2
• Provision of tumour sample for biomarker analysis strongly encouraged
• Asians
Primary• Progression free survival
(non-inferiority)
Secondary• Objective response rate
• Quality of life
• Disease related symptoms
• Overall survival
• Safety and tolerability
Exploratory• Biomarkers
• EGFR mutation
• EGFR gene copy number
• EGFR protein expression
Endpoints
Resistensudvikling
ALK+ NSCLC
PDGFR
PIK3CA
ALK
MET
ROS
EGFR
ERBB2
BRAF
MEK1
KRAS
Historien kort fortalt2007 ALK mutationer beskrives for første gang i NSCLC i en kohorte af japanske patienter
2010 Kwak et al, NEJM fase I-II (82 pt)
2013 Crizotinib godkendes af KRIS til 2L behandling ( PROFILE 1007, PFS 8,9md)
2018 Alectinib godkendes til 1L behandling PFS 34,8 md
2019 5 godkendte lægemidler til ALK+NSCLC
Ca 3 nye ALK+ pt om året i Aalborg
Case30 årig kvinde indlægges akut juni 2013 pga massive mængder pleuraexudat.
Tidl som 20 årig indlagt pga ve sidig hemiparese obs cerebralt insult, genese aldrig helt afklaret, ganske lette sequelae
Anamnese: 6 mdr med tiltagende funktionsdyspnø og tiltagende træthed. El henviser til rtg af thorax.
Medicin: nihil
Tobak: aldrig ryger
Socialt: arbejder fuld tid
RTG thorax 17062013
case cont.Der anlægges pleuradræn og der tømmes ca 4 L exudat. pt er kortvarigt på RIMA da hun bliver respiratorisk ustabil.tilbage flyttes til stamafd næste dag.
CT 20062013
24062013
Pat svar; adenokarcinom med udgangspunkt i lunge, efter drøftelse på lungekonf 25062013 afventer mutationsanalyser.
Ses til onk forundersøgelse, vurderes i PS2
BehandlingsforløbJuni 2013 Crizotinib opstartes
Maj 2014 hjernemetastaser, men SD udenfor hjernen. 30G/10F mod cerebrum og fortsat crizotinib
Juli 2014 Extrakraniel PD, skift til carbo vino. Indlægges med febril neutropeni og PD efter kun 1 serie
September 2014 udleveringstilladelse til enkelt pt godkendes og pt starter som 1 i DK på Alectinib
August 2015 Extrakraniel PD på Alectinib, skiftes til Alimta
Januar 2016 PD i hø binyre, skifter til Ceritinib
Oktober 2016 pleura exudat ALK+ PD-L1 30%
Fremtidsperspektiver3 generations ALK inhibitorer – lorlatinib godkendt af EMA, 2 pt er i behandling i NPU program i Aalborg
Behandlingssekvensen guides af molekylærtestning af resistensmekanismer
Genbehandling ved fornyet sensitivitet.(Shaw et al, NEJM 2016)
Kombinationsbehandling ??
Immunterapi til NSCLC
Hvad har immunforsvaret med kræft at gøre?
Immunforsvaret genkender og nedkæmper hurtigt sygdomsfremkaldende bakterier og virus. Flere ting tyder på, at immunforsvaret også opfatter kræftceller som farlige.
Hvad har immunforsvaret med kræft at gøre?
Der ses øget tendens til at udvikle kræft hos patienter med immundefekt sygdomme og hos patienter som får langvarig immunsupprimerende behandling (fx organtransplanterede).
Hvad har immunforsvaret med kræft at gøre?
I og omkring en kræftknude er der ofte en ophobning af bestemte celler fra immunforsvaret, T-celler/lymfocytter, og det hænger ofte sammen med en bedre sygdomsprognose.
1.Normal Immune Response –T-celle activation and tumor attack
Tumor Immune EvasionT-cell inactivation through the PD-1 immune checkpoint
3.Normal Immune Response RestoredT-cell reactivation and decreased tumor growth* through PD-1 immune checkpointinhibition. While having an effect on the tumor, this could also affect normal cells
PD-L1 i NSCLC30% har PD-L1>50
30% har PD-L1>1<50
30% har PD-L1<1
I Aalborg har vi behandlet ca 250 pt med immunterapi siden 2015
Abstract LBA9015: 5-year long-term overall survival for patients with advanced NSCLC treated with pembrolizumab
Presented By Kathryn Arbour at 2019 ASCO Annual Meeting
Immunterapi til NSCLC2015 2 linie til SCC NSCLC
2016 2 linie til nonSCC NSCLC PD-L1>1%
2017 1 linie NSCLC PD-L1 >50%
2019 Adjuverende NSCLC st III efter kurativ kemo-radioterapi
2019 1 linie kemo immunterapi nonSCC NSCLC PD-L1>1<50%
2020 kombineret immunterapi 1 linie ???
Immunrelaterede bivirkninger (IrAEs)
Grad 3-4 ses hos ca. 5-10 % ved behandling anti-PD-1 antistoffer
Kan opstå sent i behandlingsforløbet
”Vurdering og håndtering af bivirkninger relateret til immunterapi med check-point hæmmere”
Immuntox App
ESMO og ASCO guidelines
BivirkningerBåde CTLA-4 og PD-1 er med til at opretholde immunologisk homeostase
Blokering af disse receptorer kan derfor udløse en underliggende autoimmun sygdom
Der kan også udløses en antistof-afhængig cellulær cytotoksicitetmedieret af NK celler
Hvornår ses bivirkninger
Case 2- januar 201442 årig mand
33 pakke år
WHO PS 0
Adenokarcinom T2a N2 M0 uden EGFR og ALK mutation
Kurativt intenderet behandling med kemo- strålebehandling.
Bivirkninger med pneumonit og tinnitus
Maj 2016Lokalrecidiv, men N0
Radikal OP af 19 mm stort adenokarcinom ( T2a)
Oktober 2016Recidv i lunge, lymfeknuder og binyre
Oktober 20162 linie behandling med nivolumab opstartes.
Efter 2 uger ses ALAT steget til 238
Anamnese. Pt har været til fest og indtaget en del alkohol
Immunterapi pauseres og der udredes for hepatitis(negativ)
Ugentlig kontrol af levertal viser spontant fald over 4 uger og behandling genoptages
Januar 2017Ved 6 serie klager pt over træthed og humørsvingninger
Overvejelser.
TSH 74 og T4 29
Sættes i substitutionsbehandling for thyroidit
Immunterapi genoptages slutning af februar da At er bedret
Fortsat problemer med alkohol og ALAT
Juli 2017 stoppes behandling, da der er SD
Status sep 2017
Status 2019
Fik 14 serier nivolumab i alt, sidste serie i juli 2017
Behandlingspause med CT hver 3 måned
2019 maj PD –kemo
Oktober 2019 stabil sygdom nu behandlingspause