Diabetes mellitus
PD Dr.med. H.-Chr. Schober
Klinikum Südstadt Rostock
Globale Hochrechnungen für Diabetesepidemie:
2003 – 2025 ( in Millionen )
Sicree R, et al. In: Gan D, Hrsg. Diabetes Atlas. 2. Ausgabe. Brüssel: International Diabetes Federation; 2003:15-71
Zimmet P. AM J Med. 2005;118(Suppl 2):3S-8S.
23,0
36,2
48,4
58,6 39,3
81,6
43,0
75,8
19,2
39,4
2003 = 194 Millionen
2025 = 333 Millionen
Anstieg um 72 %
14,2
26,2
7,1
15,0
Geschätzte Prävalenz des Diabetes in der
globalen Erwachsenenpopulation: 1995 -2025
Weltweit Industrieländer
Schwellenländer
King H, et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431.
Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.
Milli
on
en
1995 2025
350
300
250
200
150
100
50
0
135
300
51 72 84
228
1. Lifestyle-Epidemie ?
Mecklenburg -Vorpommern
Beliebt und Beleibt
So starten ?
So erwachsen werden ?
19,4 % Bremen
27,9 % M/V
Grad 1- 3 M/V: 420 .000
Grad 3 etwa 17 %:
M/V: 80 .000
Hauner et al.: Dtsch Ärzteblatt 2008; 105(48): 827; Flegal et al.: JAMA 2010; 303(3): 235
Diabetes mellitus
Die Mitspieler
Diabetes mellitus
Die Mitspieler
Diabetes mellitus
Die Mitspieler
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus
Leitbefund: chronische Hyperglykämie
Ursachen : chronische Insulinsekretion
gestörte Insulinwirkung
oder beides
Klassifikation
Typ I Diabetes mellitus
-Zellzerstörung: Folge absoluter Insulin-
mangel
Vermittlung: meist immunologisch
LADA : latent autoimmune diabetes in adults
Klassifikation
Typ II Diabetes mellitus
Insulinresistenz: relativer Insulinmangel
Sekretorischer Defekt: Abnahme der Zahl der - Zellen
Assoziationen : Übergewicht / Hochdruck/Fettstoff-
wechselstörung
Klassifikation
Andere spezifische Diabetes Typen
Exokrines Pankreas: Pankreatitis, zystische Fibrose
Hämochromatose
Endokrinopathien: M. Cushing, Akromegalie,
Phäochromozytom
Medikamentös-chemisch: GC; Neuroleptika, Interferon
Klassifikation
Andere spezifische Diabetes Typen
Genetische Defekte -Zelle: MODY
Maturity onset of Diabetes in You
Gestationsdiabetes: erstmals in der SW diagnostizierte
Glucosestoffwechsellstörung
Typ -1 oder -2 ?
Manifestationsalter
Auftreten/Beginn
Symptome
Körpergewicht
Ketoseneigung
Insulinsekretion
Insulinresistenz
Familiäre Häufung
HLA-Assoziation
Diabetesassoziierte Antikörper
Stoffwechsel
Diagnosekriterien
Klinische Symptome Diabetes mellitus Typ I
Manifestationsalter: meist Kinder, Jugendliche
Auftreten/Beginn: akut bis subakut
Symptome: Polyurie, Polydypsie, Gewichtsverlust
Körpergewicht: meist normgewichtig
Ketoseneigung: ausgeprägt
Familiäre Häufung: gering
Konkordanz bei eineiigen Zwillingen: 30 -50 %
Stoffwechsel: meist labil
Diabetes mellitus
Typ I - Kinder
Diagnosekriterien
Klinische Symptome Diabetes mellitus Typ II
Manifestationsalter: mittleres und höheres, Erwachsene
Auftreten/Beginn: meist schleichend
Symptome: meist keine
Körpergewicht: meist Übergewicht
Ketoseneigung: fehlend oder gering
Familiäre Häufung: typisch
Konkordanz bei eineiigen Zwillingen: 50%
Stoffwechsel: meist stabil
Metabolisches Syndrom
Diabetes mellitus
Typ II –typischer Erwachsener
Diagnosekriterien
Richtig messen
HbA1c: 6,5 % (48 mmol/l)
Gelegenheits-Plasma-Glukosewert: 200 mg/dl
(11,1 mmol/l)
Nüchtern-Plasma-Glukosewert: 126 mg/dl
(7,0 mmol/l)
Diagnosekriterien
Richtig messen
OGTT – 2-h Wert im venösen Plasma:
200 mg/dl (11,1 mmol/l)
Diagnosekriterien
Gestationsdiabetes
OGTT – 2-h Wert im venösen Plasma
nüchtern 5,1 mmol/l ( 92 mg/dl)
nach 60 min 10 mmo/l ( 180 mg/dl)
nach 120 min 8,5 mmo/l ( 153 mg/dl)
Diabetes mellitus
Die Folgen
Mikroangiopathie
Retinopathie
Nephropathie
Makroangiopathie
pavk
Herzinfarkt
Folgen
Metabolisches Syndrom
Mikrovaskuläre Schäden:
pro Jahr
Erblindungen 6 000 alle 90 min
Dialysepflicht 8 300 alle 60 min
Liebl A. et al.: MMW; 2000, 142: 39-42
Folgen
Metabolisches Syndrom
Makrovaskuläre Schäden:
pro Jahr
Amputationen 27 900 alle 19 min
Herzinfarkt 27 000 alle 19 min
Schlaganfall 44 400 alle 12 min
Liebl A. et al.: MMW; 2000, 142: 39-42
Folgen
Mutter /Kind
Schäden Kind:
Fehlbildungen
Hypoglykämie
Hypokalzämie
Atemnotsyndrom
Liebl A. et al.: MMW; 2000, 142: 39-42
Schäden Mutter:
Höhere Abortrate
Harnwegsinfekte
Hypertonie /Präeklampsie
Atemnotsyndrom
Spätere Zuckerkrankheit
Diabetes mellitus
Therapiemöglichkeiten
Insulingabe
Medikamente
Gewichtsabnahme
Typ 1 Diabetes mellitus
Physiologischer Insulinbedarf
Basaler Insulinbedarf: 1,0 I.E./h
Prandialer Insulinbedarf: 1,5 I.E./ 10g KH
Korrekturinsulin: 1 I.E. Insulin senkt den Blutglukosewert
um 1,8 – 2,8 mmol/l
Korrektur-KH: 10g KH lassen die Blutzuckerwerte
um 1,8 – 2,8 mmol/l ansteigen
Pharmakologische Daten der
Insuline
Insulin Wirkungs-
beginn (h)
Wirkungs-
maximum (h)
Wirkdauer
(h)
Monomere
Insuline
0,25 1 1 - 3
Normal-
insulin
0,5 2 4 - 6
NPH
Insulin
1 - 2 4 - 6 8 - 12
Glargin 3 - 4 - 20 -30
Detemir 1 - 2 8 - 10 14 - 20
Insulinkurven im Plasma
Pathophysiologie des Typ 2
Dtsch Med Wochenschr 2006;131:S231-235
Prävalenz der abdominellen
Fettsucht
Men (%) Women (%) Total (%)
US1 36.9 55.1 46.0
South
Europe2
33.2 43.8 38.5
South Korea3 21.0 42.4 32.5
Australia4 26.8 34.1 30.5
South Africa5 9.2 42.0 27.3
North
Europe2
22.8 25.9 24.4
1. Ford ES et al, 2003; 2 Haftenberger M et al, 2002;
3. Kim MH et al 2004; 4. Cameron AJ et al, 2003;
5. Puoane T et al, 2002
Bedeutung des intraabdominellen
Fettgewebes
Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005;
Boden G et al, 2002
Associated with
inflammatory markers
(C-reactive protein)
Inflammation
Insulin
resistance
Dyslipidaemia
Increased
cardiometabolic
risk
Secretion of
adipokines
(↓ adiponectin)
Free fatty
acids
Verlauf des Diabetes Typ 2
Normale Blutglukose
Normales Insulin
4–7 Jahre
Diabetes
Postprandiale
Blutglukose
Gestörte Glukosetoleranz
Diagnosestellung
des Diabetes
Insulinsekretion
Modifiziert nach Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.
Reprinted from Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, et al. The natural history of type 2 diabetes, 771-789,
Copyright 1999, mit Erlaubnis von Elsevier.
Betazellfunktionsstörung
• Insulinresistenz
• Hyperinsulinämie
• Leichte postprandiale
Hyperglykämie
• Betazellversagen
• Postprandiale
Hyperglykämie
• Nüchternhyperglykämie
Therapiemöglichkeiten des Typ 2
Diabetes
■ Beeinflussen die Insulinproduktion (Pankreas) • Insulinsekretagoga: Sulfonylharnstoffe und Glinide
■ Ersetzen Insulin (Leber, Muskeln und
Fettgewebe) • Insulin, Insulinmischungen und Insulinanaloga
■ Beeinflussen die Insulinwirkung • Hemmen die hepatische Glukose-Freisetzung (Leber)
Biguanide
• ↓ Insulinresistenz (Leber, Muskeln und Fettgewebe)
-Thiazolidinedione und Biguanide
■ Verlangsamen die Kohlenhydratresorption
(Darm) • Alphaglucosidase-Inhibitoren
Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.
Gegenwärtige
Therapieherausforderungen beim Typ 2
• Unzureichende postprandiale
Blutglukoseeinstellung
• Gewichtszunahme
• Erhöhtes Hypoglykämierisiko
• Spezielle Kontraindikationen
• Zunehmender Verlust der
Betazellfunktion
Organbezogene Therapieansatzmöglichkeiten
beim Typ 2
Zentrales Nervensystem
Nahrungsaufnahme & Sättigung
Hormonregulation
Periphere Zielgewebe
Muskel: Glukoseaufnahme und
-Verwertung
Leber: Glukoneogenese
Pankreas
Betazellen: Insulinsekretion
Alphazellen: Glukagonsekretion
Verdauungssystem
Glukoseresorption
Inkretinhormone
Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.;
Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.
Inkretine
Endokrine Zellen des Dünndarmes
sezernieren nach einer Mahlzeit
Peptidhormone:
- Glucagon-like Peptide-1 ( GLP-1)
- Gastric inhibitory Polypeptide ( GIP )
stimulieren die Insulinsekretion und
hemmen die Glukagonausschüttung
Wirkung der Inkretinhormone
Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
aktives
GLP-1 and GIP
Freigabe von
Inkretin
Pankreas
Blut
Glucosekontrolle
Darmtrakt
Glucagon von Alpha Zellen
(GLP-1)
glucoseabhänhig
Alpha Zellen
Erhöhtes Insulin
und veringertes
Glucagon
reduziert die
hepatische
Glucosefreigabe
glucoseabhängig
Insulin von Beta Zellen
(GLP-1 und GIP)
Beta Zellen
Insulin
erhöht die
periphere
Glucose-
aufnahme
Nahrungs-
aufnahme
Inkretineffekt bei Gesunden / bei Typ 2
Patienten
*p 0.05 vs. respective value after oral load
IR=immunoreactive
Adapted from Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.
Oral glucose (50 g/400 ml) Isoglycemic intravenous glucose
Healthy controls (n=8) Type 2 diabetes (n=14)
Time (min)
0
40
60
80
IR in
su
lin
(m
U/L
)
20
Time (min)
0
40
60
80
IR in
su
lin
(m
U/L
)
20
–10 60 120 180 –5 –10 60 120 180 –5
* * * * * *
* * *
*
Normal incretin effect
Diminished incretin effect
Wirkung des GLP-1
(Glukagon like Peptide1 )
•Synthese in L-Zellen im distalen Darm (Ileum und Colon)
•Stimuliert Glucose-abhängige Insulin- freisetzung
Andere Effekte
• Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion durch
Hemmung der Glukagonsekretion (glukoseabhängig)
• Hemmung der Magenentleerung, Reduktion von
Nahrungsaufnahme & Körpergewicht
• Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens
(Tiermodelle & isolierte humane Inseln)
Inkretinmimetika
Exenatide, Liraglutide
- ein natürlich vorkommendes Peptid Exendin-4, dessen
Aminosäuresequenz zu 50% mit dem GLP-1 identisch ist
- Zulassung in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffe
- 2 x 5 µg sc. 60 Minuten vor der Mahlzeit, nach 4 Wochen 2 x 10µg
- HbA1c-Senkung um 0,77-0,86%
- Gewichtsreduktion 1,3-2,8 kg in 30 Wochen
- Episoden der Übelkeit
- keine Hypoglykämien
Hemmung des Abbaus der Inkretine
durch Dipeptidyl-Peptidase 4
Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep
2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.
Intestinale
GIP und GLP-1
Freigabe
GIP und GLP-1
Wirkungen
GIP (1–42)
GLP-1 (7–36)
GIP (3–42)
GLP-1 (9–36)
Schneller Abbau
(Minuten)
Mahlzeit
DPP-4
Enzym
DPP-4 inhibitor
Inkretinverstärker
Sitagliptin, Vildagliptin
- Enzym, das die Inkretinpeptide degradiert
- 1 x 100mg per os
- Zulassung in Kombination mit Metformin oder TZD
- HbA1c-Senkung zwischen 0,48-0,86%
- gewichtsneutral mit Trend der Abnahme
- fehlendes Hypoglykämierisiko
- Infekte der oberen Luftwege möglich
Korrelation der abdominellen Fettsucht mit der
Entwicklung eines Typ 2 Diabetes
<71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3
24
20
16
12
8
4
0
Rela
tive r
isk
Waist circumference (cm)
Carey VJ et al, 1997
Frauen ≤ 88 cm, Männer ≤ 102 cm
Kardiometabolische Risikofaktoren
in der INTERHEART-Studie
Yusuf S et al, 2004
aProportion of MI in the total population attributable to a specific risk factor; CVD:
cardiovascular disease; BMI: body mass index; PAR: population attributable risk;
MI: myocardial infarction
PA
R (
%)a
0
20
40
60
18
Hypertension
10
Diabetes
20
Abdominal
obesity
49
Abnormal
lipids
Komplextherapie des Typ 2 als
Metabolisches Syndrom
Fettstoffwechselstörung - Statine
Senkung des LDL < 2,6 bzw. 1,8 mmol/l
Senkung der Triglyzeride < 1,7 mmol/l
Erhöhung des HDL > 1,3 bzw. 1.0 mmol/l
Hypertonie – ACE-Hemmer
< 140/90 mm/Hg
Thrombozytenfunktionshemmer - ASS
– “ 75-75” – Regel
Diabetes HbA1c: ≤ 6,5%
Präprandiale Blutzuckerwerte: 4,4 – 6,7 mmol/l
Praxis-Leitlinien der Deutschen
Diabetes-Gesellschaft 2007
Zukünftige Therapieansätze beim Typ 2
• Reduzieren – die makrovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankungen
– das mikrovaskuläre Risiko
• Verbessern
– die Insulinsekretion und -resistenz
– das Sicherheitsprofil
– niedriges Hypoglykämierisiko – keine Gewichtszunahme – keine anderen klinisch relevanten Nebenwirkungen
• Wirken auf die Hyperglykämie
– Nüchtern- und postprandiale Wirkungen
– Anhaltende Stoffwechseleinstellung im Zeitverlauf
Prävention
Wir leben in einer Welt mit wenig
Bewegung hohem Verzehr von
fett-, zuckerreichen und energiedichten
Lebensmitteln.
Hauptproblem: Adipositas ( 88cm,
102cm)
bewußte ausgewogene Ernährung
150 Minuten Bewegung/Woche