Diabetes mellitus

PD Dr.med. H.-Chr. Schober

Klinikum Südstadt Rostock

Globale Hochrechnungen für Diabetesepidemie:

2003 – 2025 ( in Millionen )

Sicree R, et al. In: Gan D, Hrsg. Diabetes Atlas. 2. Ausgabe. Brüssel: International Diabetes Federation; 2003:15-71

Zimmet P. AM J Med. 2005;118(Suppl 2):3S-8S.

23,0

36,2

48,4

58,6 39,3

81,6

43,0

75,8

19,2

39,4

2003 = 194 Millionen

2025 = 333 Millionen

Anstieg um 72 %

14,2

26,2

7,1

15,0

Geschätzte Prävalenz des Diabetes in der

globalen Erwachsenenpopulation: 1995 -2025

Weltweit Industrieländer

Schwellenländer

King H, et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431.

Nachdruck mit Erlaubnis der American Diabetes Association.

Milli

on

en

1995 2025

350

300

250

200

150

100

50

0

135

300

51 72 84

228

1. Lifestyle-Epidemie ?

Mecklenburg -Vorpommern

Beliebt und Beleibt

So starten ?

So erwachsen werden ?

19,4 % Bremen

27,9 % M/V

Grad 1- 3 M/V: 420 .000

Grad 3 etwa 17 %:

M/V: 80 .000

Hauner et al.: Dtsch Ärzteblatt 2008; 105(48): 827; Flegal et al.: JAMA 2010; 303(3): 235

Diabetes mellitus

Die Mitspieler

Diabetes mellitus

Die Mitspieler

Diabetes mellitus

Die Mitspieler

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus

Leitbefund: chronische Hyperglykämie

Ursachen : chronische Insulinsekretion

gestörte Insulinwirkung

oder beides

Klassifikation

Typ I Diabetes mellitus

-Zellzerstörung: Folge absoluter Insulin-

mangel

Vermittlung: meist immunologisch

LADA : latent autoimmune diabetes in adults

Klassifikation

Typ II Diabetes mellitus

Insulinresistenz: relativer Insulinmangel

Sekretorischer Defekt: Abnahme der Zahl der - Zellen

Assoziationen : Übergewicht / Hochdruck/Fettstoff-

wechselstörung

Klassifikation

Andere spezifische Diabetes Typen

Exokrines Pankreas: Pankreatitis, zystische Fibrose

Hämochromatose

Endokrinopathien: M. Cushing, Akromegalie,

Phäochromozytom

Medikamentös-chemisch: GC; Neuroleptika, Interferon

Klassifikation

Andere spezifische Diabetes Typen

Genetische Defekte -Zelle: MODY

Maturity onset of Diabetes in You

Gestationsdiabetes: erstmals in der SW diagnostizierte

Glucosestoffwechsellstörung

Typ -1 oder -2 ?

Manifestationsalter

Auftreten/Beginn

Symptome

Körpergewicht

Ketoseneigung

Insulinsekretion

Insulinresistenz

Familiäre Häufung

HLA-Assoziation

Diabetesassoziierte Antikörper

Stoffwechsel

Diagnosekriterien

Klinische Symptome Diabetes mellitus Typ I

Manifestationsalter: meist Kinder, Jugendliche

Auftreten/Beginn: akut bis subakut

Symptome: Polyurie, Polydypsie, Gewichtsverlust

Körpergewicht: meist normgewichtig

Ketoseneigung: ausgeprägt

Familiäre Häufung: gering

Konkordanz bei eineiigen Zwillingen: 30 -50 %

Stoffwechsel: meist labil

Diabetes mellitus

Typ I - Kinder

Diagnosekriterien

Klinische Symptome Diabetes mellitus Typ II

Manifestationsalter: mittleres und höheres, Erwachsene

Auftreten/Beginn: meist schleichend

Symptome: meist keine

Körpergewicht: meist Übergewicht

Ketoseneigung: fehlend oder gering

Familiäre Häufung: typisch

Konkordanz bei eineiigen Zwillingen: 50%

Stoffwechsel: meist stabil

Metabolisches Syndrom

Diabetes mellitus

Typ II –typischer Erwachsener

Diagnosekriterien

Richtig messen

HbA1c: 6,5 % (48 mmol/l)

Gelegenheits-Plasma-Glukosewert: 200 mg/dl

(11,1 mmol/l)

Nüchtern-Plasma-Glukosewert: 126 mg/dl

(7,0 mmol/l)

Diagnosekriterien

Richtig messen

OGTT – 2-h Wert im venösen Plasma:

200 mg/dl (11,1 mmol/l)

Diagnosekriterien

Gestationsdiabetes

OGTT – 2-h Wert im venösen Plasma

nüchtern 5,1 mmol/l ( 92 mg/dl)

nach 60 min 10 mmo/l ( 180 mg/dl)

nach 120 min 8,5 mmo/l ( 153 mg/dl)

Diabetes mellitus

Die Folgen

Mikroangiopathie

Retinopathie

Nephropathie

Makroangiopathie

pavk

Herzinfarkt

Folgen

Metabolisches Syndrom

Mikrovaskuläre Schäden:

pro Jahr

Erblindungen 6 000 alle 90 min

Dialysepflicht 8 300 alle 60 min

Liebl A. et al.: MMW; 2000, 142: 39-42

Folgen

Metabolisches Syndrom

Makrovaskuläre Schäden:

pro Jahr

Amputationen 27 900 alle 19 min

Herzinfarkt 27 000 alle 19 min

Schlaganfall 44 400 alle 12 min

Liebl A. et al.: MMW; 2000, 142: 39-42

Folgen

Mutter /Kind

Schäden Kind:

Fehlbildungen

Hypoglykämie

Hypokalzämie

Atemnotsyndrom

Liebl A. et al.: MMW; 2000, 142: 39-42

Schäden Mutter:

Höhere Abortrate

Harnwegsinfekte

Hypertonie /Präeklampsie

Atemnotsyndrom

Spätere Zuckerkrankheit

Diabetes mellitus

Therapiemöglichkeiten

Insulingabe

Medikamente

Gewichtsabnahme

Typ 1 Diabetes mellitus

Physiologischer Insulinbedarf

Basaler Insulinbedarf: 1,0 I.E./h

Prandialer Insulinbedarf: 1,5 I.E./ 10g KH

Korrekturinsulin: 1 I.E. Insulin senkt den Blutglukosewert

um 1,8 – 2,8 mmol/l

Korrektur-KH: 10g KH lassen die Blutzuckerwerte

um 1,8 – 2,8 mmol/l ansteigen

Pharmakologische Daten der

Insuline

Insulin Wirkungs-

beginn (h)

Wirkungs-

maximum (h)

Wirkdauer

(h)

Monomere

Insuline

0,25 1 1 - 3

Normal-

insulin

0,5 2 4 - 6

NPH

Insulin

1 - 2 4 - 6 8 - 12

Glargin 3 - 4 - 20 -30

Detemir 1 - 2 8 - 10 14 - 20

Insulinkurven im Plasma

Pathophysiologie des Typ 2

Dtsch Med Wochenschr 2006;131:S231-235

Prävalenz der abdominellen

Fettsucht

Men (%) Women (%) Total (%)

US1 36.9 55.1 46.0

South

Europe2

33.2 43.8 38.5

South Korea3 21.0 42.4 32.5

Australia4 26.8 34.1 30.5

South Africa5 9.2 42.0 27.3

North

Europe2

22.8 25.9 24.4

1. Ford ES et al, 2003; 2 Haftenberger M et al, 2002;

3. Kim MH et al 2004; 4. Cameron AJ et al, 2003;

5. Puoane T et al, 2002

Bedeutung des intraabdominellen

Fettgewebes

Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005;

Boden G et al, 2002

Associated with

inflammatory markers

(C-reactive protein)

Inflammation

Insulin

resistance

Dyslipidaemia

Increased

cardiometabolic

risk

Secretion of

adipokines

(↓ adiponectin)

Free fatty

acids

Verlauf des Diabetes Typ 2

Normale Blutglukose

Normales Insulin

4–7 Jahre

Diabetes

Postprandiale

Blutglukose

Gestörte Glukosetoleranz

Diagnosestellung

des Diabetes

Insulinsekretion

Modifiziert nach Ramlo-Halsted BA, et al. Prim Care. 1999;26:771-789.

Reprinted from Primary Care, 26, Ramlo-Halsted BA, et al. The natural history of type 2 diabetes, 771-789,

Copyright 1999, mit Erlaubnis von Elsevier.

Betazellfunktionsstörung

• Insulinresistenz

• Hyperinsulinämie

• Leichte postprandiale

Hyperglykämie

• Betazellversagen

• Postprandiale

Hyperglykämie

• Nüchternhyperglykämie

Therapiemöglichkeiten des Typ 2

Diabetes

￭ Beeinflussen die Insulinproduktion (Pankreas) • Insulinsekretagoga: Sulfonylharnstoffe und Glinide

￭ Ersetzen Insulin (Leber, Muskeln und

Fettgewebe) • Insulin, Insulinmischungen und Insulinanaloga

￭ Beeinflussen die Insulinwirkung • Hemmen die hepatische Glukose-Freisetzung (Leber)

Biguanide

• ↓ Insulinresistenz (Leber, Muskeln und Fettgewebe)

-Thiazolidinedione und Biguanide

￭ Verlangsamen die Kohlenhydratresorption

(Darm) • Alphaglucosidase-Inhibitoren

Moller DE. Nature. 2001;414:821-827.; Pickup JC, Williams G, eds. Textbook of Diabetes 2. Malden, MA: Blackwell;2003:45.5.

Gegenwärtige

Therapieherausforderungen beim Typ 2

• Unzureichende postprandiale

Blutglukoseeinstellung

• Gewichtszunahme

• Erhöhtes Hypoglykämierisiko

• Spezielle Kontraindikationen

• Zunehmender Verlust der

Betazellfunktion

Organbezogene Therapieansatzmöglichkeiten

beim Typ 2

Zentrales Nervensystem

Nahrungsaufnahme & Sättigung

Hormonregulation

Periphere Zielgewebe

Muskel: Glukoseaufnahme und

-Verwertung

Leber: Glukoneogenese

Pankreas

Betazellen: Insulinsekretion

Alphazellen: Glukagonsekretion

Verdauungssystem

Glukoseresorption

Inkretinhormone

Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Unger RH. N Eng J Med. 1971;285:443-449.; Mitrakou A, et al. Diabetes. 1990;39:1381-1390.;

Saltiel AR, et al. Diabetes. 1996;45:1661-1669.

Inkretine

Endokrine Zellen des Dünndarmes

sezernieren nach einer Mahlzeit

Peptidhormone:

- Glucagon-like Peptide-1 ( GLP-1)

- Gastric inhibitory Polypeptide ( GIP )

stimulieren die Insulinsekretion und

hemmen die Glukagonausschüttung

Wirkung der Inkretinhormone

Adapted from Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep

2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.

aktives

GLP-1 and GIP

Freigabe von

Inkretin

Pankreas

Blut

Glucosekontrolle

Darmtrakt

Glucagon von Alpha Zellen

(GLP-1)

glucoseabhänhig

Alpha Zellen

Erhöhtes Insulin

und veringertes

Glucagon

reduziert die

hepatische

Glucosefreigabe

glucoseabhängig

Insulin von Beta Zellen

(GLP-1 und GIP)

Beta Zellen

Insulin

erhöht die

periphere

Glucose-

aufnahme

Nahrungs-

aufnahme

Inkretineffekt bei Gesunden / bei Typ 2

Patienten

*p 0.05 vs. respective value after oral load

IR=immunoreactive

Adapted from Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52.

Oral glucose (50 g/400 ml) Isoglycemic intravenous glucose

Healthy controls (n=8) Type 2 diabetes (n=14)

Time (min)

0

40

60

80

IR in

su

lin

(m

U/L

)

20

Time (min)

0

40

60

80

IR in

su

lin

(m

U/L

)

20

–10 60 120 180 –5 –10 60 120 180 –5

* * * * * *

* * *

*

Normal incretin effect

Diminished incretin effect

Wirkung des GLP-1

(Glukagon like Peptide1 )

•Synthese in L-Zellen im distalen Darm (Ileum und Colon)

•Stimuliert Glucose-abhängige Insulin- freisetzung

Andere Effekte

• Hemmung der hepatischen Glukoseproduktion durch

Hemmung der Glukagonsekretion (glukoseabhängig)

• Hemmung der Magenentleerung, Reduktion von

Nahrungsaufnahme & Körpergewicht

• Stimulation der Betazellproliferation & des Betazellüberlebens

(Tiermodelle & isolierte humane Inseln)

Inkretinmimetika

Exenatide, Liraglutide

- ein natürlich vorkommendes Peptid Exendin-4, dessen

Aminosäuresequenz zu 50% mit dem GLP-1 identisch ist

- Zulassung in Kombination mit Metformin und/oder Sulfonylharnstoffe

- 2 x 5 µg sc. 60 Minuten vor der Mahlzeit, nach 4 Wochen 2 x 10µg

- HbA1c-Senkung um 0,77-0,86%

- Gewichtsreduktion 1,3-2,8 kg in 30 Wochen

- Episoden der Übelkeit

- keine Hypoglykämien

Hemmung des Abbaus der Inkretine

durch Dipeptidyl-Peptidase 4

Adapted from Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep

2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141.

Intestinale

GIP und GLP-1

Freigabe

GIP und GLP-1

Wirkungen

GIP (1–42)

GLP-1 (7–36)

GIP (3–42)

GLP-1 (9–36)

Schneller Abbau

(Minuten)

Mahlzeit

DPP-4

Enzym

DPP-4 inhibitor

Inkretinverstärker

Sitagliptin, Vildagliptin

- Enzym, das die Inkretinpeptide degradiert

- 1 x 100mg per os

- Zulassung in Kombination mit Metformin oder TZD

- HbA1c-Senkung zwischen 0,48-0,86%

- gewichtsneutral mit Trend der Abnahme

- fehlendes Hypoglykämierisiko

- Infekte der oberen Luftwege möglich

Korrelation der abdominellen Fettsucht mit der

Entwicklung eines Typ 2 Diabetes

<71 71–75.9 76–81 81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3

24

20

16

12

8

4

0

Rela

tive r

isk

Waist circumference (cm)

Carey VJ et al, 1997

Frauen ≤ 88 cm, Männer ≤ 102 cm

Kardiometabolische Risikofaktoren

in der INTERHEART-Studie

Yusuf S et al, 2004

aProportion of MI in the total population attributable to a specific risk factor; CVD:

cardiovascular disease; BMI: body mass index; PAR: population attributable risk;

MI: myocardial infarction

PA

R (

%)a

0

20

40

60

18

Hypertension

10

Diabetes

20

Abdominal

obesity

49

Abnormal

lipids

Komplextherapie des Typ 2 als

Metabolisches Syndrom

Fettstoffwechselstörung - Statine

Senkung des LDL < 2,6 bzw. 1,8 mmol/l

Senkung der Triglyzeride < 1,7 mmol/l

Erhöhung des HDL > 1,3 bzw. 1.0 mmol/l

Hypertonie – ACE-Hemmer

< 140/90 mm/Hg

Thrombozytenfunktionshemmer - ASS

– “ 75-75” – Regel

Diabetes HbA1c: ≤ 6,5%

Präprandiale Blutzuckerwerte: 4,4 – 6,7 mmol/l

Praxis-Leitlinien der Deutschen

Diabetes-Gesellschaft 2007

Zukünftige Therapieansätze beim Typ 2

• Reduzieren – die makrovaskuläre/zerebrovaskuläre Erkrankungen

– das mikrovaskuläre Risiko

• Verbessern

– die Insulinsekretion und -resistenz

– das Sicherheitsprofil

– niedriges Hypoglykämierisiko – keine Gewichtszunahme – keine anderen klinisch relevanten Nebenwirkungen

• Wirken auf die Hyperglykämie

– Nüchtern- und postprandiale Wirkungen

– Anhaltende Stoffwechseleinstellung im Zeitverlauf

Prävention

Wir leben in einer Welt mit wenig

Bewegung hohem Verzehr von

fett-, zuckerreichen und energiedichten

Lebensmitteln.

Hauptproblem: Adipositas ( 88cm,

102cm)

bewußte ausgewogene Ernährung

150 Minuten Bewegung/Woche