PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
Presenta: Dra. Mónica Vargas Salinas
Profesor titular: Dr. Enrique Díaz Greene
Profesor adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber
Revisó: Dra. Micaela Martínez
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
QUIMIOTERAPIA
Procedimiento terapéutico farmacológico, que permite la destrucción de la masa tumoral mediante la administración de fármacos que impiden la reproducción celular, paralizando su crecimiento lesionando los ácidos nucleicos, o bien interfiriendo en funciones biológicas vitales para el crecimiento y desarrollo celular
P. Erlich G. Clowes Agentes alquilantes 1943 1946 S. Farber 60’s L1210
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H I S T O R I A
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
Fase G1 Interfase o reposoFase S Síntesis de ADN
Fase G2 Fabricación de proteínas y
ARN
Fase M División celular
CICLO CELULAR
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MODALIDADES DE QUIMIOTERAPIA
Terapia adyuvante Se administra luego de una cirugía completa Para aumentar las posibilidades de curación
o prolongar sobrevida libre de enfermedad Quimioterapia neoadyuvante Se administra para reducir el tumor antes de
extirparlo
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Quimioterapia de inducción Terapia farmacológica que se administra
como tratamiento primario en pacientes no candidatos a un tratamiento alternativo
Quimioterapia combinada 2 o más agentes quimioterapéuticos
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CLASIFICACION DE LOS CITOSTÁTICOS
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Acción en el ciclo
celular
Familia
Agentes ciclo celular-inespecificos
Agentes ciclo celular-especificos
Agentes especificos de la fase S.
Agentes específicos de la fase M
•Agentes alquilantes•Antimetabólitos•Antibióticos•Inhibidores mitóticos
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AGENTES ALQUILANTES
Grupo de compuestos químicos que forman vínculos con los ácidos nucleícos y proteínas
Se unen a nucleótidos del ADN, lo que previene la transcripción y la traducción genéticas exactas
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AGENTES ALQUILANTES
Clásicos Impiden la duplicación del ADN a través de
puentes inter o intracatenarios Mostaza nitrogenada, ciclofosfamida,
ifosfamida, melfalán, clorambucilo, busulfan y tiotepa
Nitrosureas Mecanismo similar Lomustina, semustina, clorozotocinaDevito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005.
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AGENTES ALQUILANTES
EFECTOS TOXICOS
Mielosupresión Alopecia Disfunción gonadal Mucositis Fibrosis pulmonar
Alquilante Efectos tóxicos
Datos importantes
Ciclofosfamida MielosupresiónCistitis
Req metab hepáticoMesna protege daño vesical
Ifosfamida MielosupresiónCistitisSNCAcidosis metabólicaneuropatia
Mayor actividad contra neoplasia y sarcoma testicularUsar mesna
Mecloretamina M.O Uso tópico en linfoma cutáneo
Clorambucilo NáuseaM.OAzoospermia
----
Melfalán M.OMucositis
Actividad en mieloma múltiple
Procarbazina M.OSNC
Con etanol efecto antabus
Cisplatino NáuseaNeuropatiaOtotoxicidadnefrotoxicidad
Conservar diuresis abundante
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AGENTES ALQUILANTES
CiclofosfamidaMecloretaminaClorambuciloMelfalánCarmustinaLomustinaIfosfamidaProcarbazinaBusulfan CarboplatinoCisplatinoOxiplatinoDevito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005.
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ANTIMETABOLITOS
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• Bloquean la síntesis de purina y pirimidina • Alteran la síntesis de ADN
• Actúan en la Fase S
• Existen 4 subgrupos
Antifólicos
Antipurínicos
Antipirimididinicos
Antidenosinicos
•Inhiben la dihidrofolato reductasa• Fase S especificos• Metrotexate
Inhiben la síntesis de purinas6-mercaptopurina, 6 tioguanina y azatioprinaInhiben la timidilato sintetasa5-fluoracilo, citarabi
Inhiben la adenosin desaminasa (pentostatina)Inhiben la ADN polimeras (fludarabina
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EFECTOS TOXICOS
Estomatitis Diarrea Mielosupresión
ANTIMETABOLITO EFECTOS TOXICOS
DATOS IMPORTANTES
5-Fluouracilo M.OMucositisSNCCambios en piel
Su toxicidad se agrava por leucovorin
Arabinosido de Citosina
MucositisSN (dosis altas)Conjuntivitis Edema pulmonar no cardiógeno
----
Metrotexate M.OHigado/pulmonesTubulos renalesMucositis
Terapia de rescate con leucovorin
Pemetrexed AnemiaNeutropeniaTrombocitopenia
Suplementar con folato
P. de Fludarabina M.OSNC
---
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ANTIMETABOLITOS
6-MercaptopurinaAzatioprinaHidroxiureaMetrotexate5-fluouraciloArabinósido de citosinaFosfatos de fludarabinaAsparaginasaPemetrexed
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INHIBIDORES MITÓTICOS
Son alcaloides que bloquean la división celular por interferir con el montaje microtubular
EtopósidoTenipósidoVinblastina VincristinaVindesina
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ANTIBIÓTICOS ANTITUMORALES
Se intercalan entre los pares de bases del ADN y alteran la función normal
Antraciclinas Lesión de la membrana y se intercalan en el ADN Adriamicina, daunorrubicina, idarrubicina
Otros Mitomicina C (inhibe el ADN y ARN) Actinomicina C (se intercala en el ADN)
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ANTIBIOTICO EFECTO TOXICO DATOS IMPORTANTES
Bleomicina PulmonesPielFenómeno de RaynaudHipersensibilidad
El oxigeno intensifica sus efectos tóxicos
Actinomicina D M.ONáuseas, mucositisAlopecia
Mitomicina C M.OSX hemolitico-urémico
Toxicidad tardía en M.O
Etopósido M.OAlopesia, hipotensión, hipersensibilidad
Leucocemógeno tardío
Irinotecán M.OMucositis, náusea, alopesia leve
Disminuir dosis en caso de insuficiencia renal
Doxorrubicina M.OMucositis y alopecia
Agregar heparina
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ANTIBIOTICOS ANTITUMORALES
BleomicinaActinomicianMitomicina CEtopósidoIrinotecánDoxorrubicina IdarrubicinaEpirrubicinaMitoxantrona
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Dosis: la dosis de cada medicamento depende del esquema de quimioterapia y la combinación de los mismos, se expresa en mg/m2 y depende de la superficie corporal de cada individuo
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VIAS DE ADMINISTRACION
Intravenoso Vía oral Subcutánea Intramuscular Intra-arterial Intracavitaria Períodos de tiempo variables cada 7, 15, 21 o
28 días, o en pautas continuas
Vía de administración
Fármaco usado Tratamiento
Oral
Intramuscular
Subcutánea
Intravenosa 5-FU CCR
Intra-arterial Doxorrubicina, mitomicina C, cisplatino
HígadoCerebral
Intralesional Vinblastina, vincristina
Piel
Intraperitoneal Cisplatino, paclitaxelCarbaplatino
Ovario
Intratecal Metrotexate LLA
Tópico Fluorouracilo Ca piel
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TOXICIDAD DE LA QUIMIOTERAPIA
Local y dérmica Médula osea Infecciones Cardiaca Pulmonar Renal Neurológica Reproductiva
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TOXICIDAD A LA QUIMIOTERAPIA
LOCAL Y DÉRMICA
Alopecia reversible fotosensibilidad (5
fluoracilo) Flebitis lesiones vesicantes por
extravasación (alcaloides de vinca)
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PIEL Lesiones acneiformes eruptivas en cara y
tronco Aparecen pocos días despues de iniciar el tx Pico en 2 a 3 semanas Telangiectasias, hiperpigmentación Infecciones bacterianas y micóticas
Grado 4. Referir a DermatologoGrado 3. Mantener Antags del EGFR, tx tópico + anhisitaminicos v.o o en crema Grado 2. Continuar o interrumpir antag EGFR. Tx tópico +antihistaminicos crema o v.oGrado 1. Continuar tx. Aceite de baño oducha. Evitar exposición solar. Uso de hemolientes
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MIELOSUPRESIÓN
Acumulativos y algunas veces irreversibles Rápida:
Entre el 8º y14° día Mecloretamina, ciclofosfamida, adriamicina, actinomician,
citosina arabinosido, metotrexate, fluorouracilo, vinblastina y platino
Leucopenia y trombocitopenia en < grado
o Retardada• Leucopenia y trombocitopenia• Nitrosoureas, mitomicina y melfalán• 2 tiempos: 1ª vez (leve intensidad) aprox., 2ª semana
2ª vez (nadir) entre la 4ay 5ª semana
Drogas más mielotóxcicas : agentes alquilantesDevito Vicent. Cancer. 7th edti. USA 2005. 418-504
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INFECCIONES
Relacionadas con la duración y severidad de la neutropenia y la alteración de la integridad de las barreras infecciosas
Deben tratarse con antibióticos de amplio espectro hasta la recuperación de las cifras hematológicas y cese de la fiebre
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CARDIOTOXICIDAD
Drogas más cardiotoxicas: adriamicina y sus derivasdos
Dosis acumulativa Insuficiencia cardiaca congestiva No existe tratamiento expecifico efectivo
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TOXICIDAD
GRADO 1 GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4
IAM o Cisq Estrechamiento art asintomatico
AsintomaticoPbas sugieren angina estable
Sintomático y pruebas compatibles con isquemia
IAM
Troponina I 0.03-<0.5 0.05-<0.1 0.1-0.2 0.2
Disfunción VSIzq
AsintomaticaFEVI <60 -50%
AsintomáticaEF <50.40%SF <24 -15%
EF <40 -20%SF <15%
Refractariedad CFH o pobre control
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TOXICIDAD PULMONAR
Daño debido a neumonitis crónica que conlleva a fribrosis pulmonar
Bleomicina, mitomicina C y metotrexate Corticoides alivian parcialmente los síntomas
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TOXICIDAD HEPATICA
Alteraciones enzimáticas Colangitis Necrosis hepática Enfermedad veno-oclusiva hepática Metotrexate, nitrosureas y 6-mercaptopurina No existe tratamiento específico
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TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Estomatitis y mucositis • muy dolorosa y suceptibles a sobreinfectarse Frecuentemente con el uso de antimetabolitos Se utiliza anestésicos tópicos y antifúngicos
Náuseas y vómitos Cisplatino, dacarbacina, actinomicina D y
procarbacina Ondasetrón, tropisetron y granisetron
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TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Diarrea Asociada a la combinación de 5-FU con leucovorín y
ara-C en altas dosis Soporte y antidiarreicos como loperamida
Estreñimiento Puede ser causado por los alcaloides de la vinca Ileo paralitico Tx: hidratacion, laxantes y enemas
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DIARREA
Paso 3. hospitalización con liquidos parenterales o NPT + antibióticos
Labs y coprológicos
Sandostation 100-500 mcg SC
Paso 2. Derivados del opio
Octeotrido
Paso 1. Loperamida dosis bajas
GRADO GRADO 0
GRADO 1
GRADO 2 GRADO 3 GRADO 4
NO. Heces blandas/día
Normal 2-3 4-6 7-9 > 10
Otras características
- - Evacuaciones nocturnas ay/o dolor abdominal
Incontiencia fecal y/o dolor abdominal severo
Heces sanguinolentas y/o necesidad de soporte parenteral
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TOXICIDAD RENAL
Cistitis
Ifosfamida y ciclofosfamida Fijación de su metabolito acroleína sobre la mucosa
vesical Prevención con hidratación, diuresis forzada Tx: hidratación y lavados de vejiga con sol salina.
Cistoscopia con cauterización en algunos casos Casos resistentes: instilaciones con sulfato potásico de
Al, nitrato de plata, formalina o prostaglandinas
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Uso de MESNA con Ifosfamida
Se utiliza para disminuir la toxicidad urotelia
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TOXICIDAD REPRODUCTIVA
Esterilidad masculina por lesión del epitelio germinal sobre todo en regímenes terapéutico
combinados con cisplatino y alquilantes
Amenorrea Puede revertir en determinadas situaciones o
ser definitiva
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TOXICIDAD NEUROLOGICA
Neurotoxidad periférica Neuropatía sensitivo-motora distal taxanos y derivados de la vinca
Ototoxicidad con sordera, acúfenos y vértigos cisplatino.
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Síndrome de lisis tumoral
Grandes masas tumorales muy quimiosensible Cuadro tóxico-metabólico severo por la rápida
destrucción del tumor Deterioro general, fiebre, hiperuricemia, oliguria y
falla renal Prevención: adecuada hidratación y alcalinización,
algunos casos diálisis
Síndrome urémico hemolítico
Por mitomicina Ictericia hemolítica, falla renal
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RESISTENCIA
Adquirida o inherente a las drogas Es directamente proporcional al número total
de células tumorales presentes y a la tasa de mutaciones
Existen 3 tipos básicos de resistencia
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R E S I S T E N C I A
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RESISTENCIA CITOTOXICA RESISTENCIA
BIOQUIMICA
RESISTENCIA MULTIDROGA (PLEIOTRÓPICA)
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MDR1 (proteína de resitencia multiple a drogas)
Elimina sustancias tóxicas del interior de la célula
Las drogas que entran en la célula son expulsadas de esta por difusión pasiva
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PRINCIPIOS DE INMUNOTERAPIA
INMUNOTERAPIA DEL CANCERGENERALIDADES
Hace 12 años sólo existían dos anticuerpos monoclonales en el mercado mundial
Ahora hay más de 19 aprobadas por la FDA
1995 FDA aprobó más de 5 anticuerpos monoclonales (trastuzumab y cetuximab)
Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
ANTICUERPO
TIPO OBJETIVO APROVACION
TIPO DE CA EFECTOS ADVS
Atemtuzumab
Humanizado
CD52 2001 LLC
Bevacizumab Humanizado
VEFG 2004 Ca colorectal metastásico
Cetuximab Quimerico EGFR 2004 Ca colorectal y Ca de cabeza y cuello
Gentuzumab Humanizado
CD33 2000 LMA
Panitumumab Humano EGFR 2006 Ca colorectal Erupción, eritema, exfoliación de la piel, prurito, piel seca, fisuras de la piel, paroniquia; diarrea; fatiga
Rituximab Quimérico CD20 1997 L. no Hodgkin fiebre, escalofríos, náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis
Ibritumomab Murino conjuago
CD20 2002 L. Hodgkin cel no B
Tositumomab Murino CD20 2003 L. no Hodgkin
Trastuzumab Humanizado
Her2/neu 1998 Ca de mama Fiebre y escalofríos
Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
RITUXIMAB
Anticuerpo monoclonal que actúa selectivamente sobre los linfocitos B CD20 positivos, presente en el 95% de las células no-Hodgkin
Primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para recaída o refractariedad al Linfoma de cels B
Produce una depleción selectiva de linfocitos B CD20 a través de tres mecanismos:
• lisis del linfocito B mediada por complemento• citotoxicidad celular• inducción de apoptosis
Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.
PRINCIPIOS DE QUIMIOTERAPIA
RITUXIMAB
Administrado por infusión lenta I.V Efectos secundarios: fiebre, escalofríos,
náuseas, cefalea, hipotensión, urticaria, angioedema, disnea, broncoespasmo, fatiga y rinitis
En tx: AR, transplante renal
Missailidis S. The cancer clock. Anticancer therapeutics. England 2007. 206-212 pp.