Radioterapia con ipertermia a radiofrequenza capacitiva regionale a 8 MHz per
il trattamento del dolore nei casi di tumore colonrettale non resecabile o
ricorrente.
T. OHGURI, H. IMADA, F. KATO, K. YAHARA, T. MORIOKA, K. NAKANO, & Y. KOROGI
Department of Radiology, University of Occupational and Environmental Health, Kitakyushu,
Japan
(Received 26 May 2005; revised 28 August 2005; accepted 16 September 2005)
Abstract
Scopo dello studio: Lo scopo di questo studio era quello di valutare la riduzione del dolore in
pazienti con carcinoma colon-rettale non resecabile o ricorrente trattati con radiazioni maggiori di 8
MHz con ipertermia a radiofrequenza capacitiva regionale e identificare i predittori di una buona
riuscita del trattamento.
Metodi: Tra febbraio 1986 e maggio 2003, 41 pazienti con carcinoma colon-rettale primario,
doloroso non resecabile e ricorrente, sono stati trattati in ospedale con termoradioterapia e analizzati
con un studio retrospettivo. La radioterapia è stata somministrata con una dose media di radiazione
totale pari a 56 Gy. L'ipertermia è stata generalmente eseguita entro 30 minuti dopo la radioterapia
una o due volte alla settimana. Per il raffreddamento della superficie della pelle, in aggiunta ai bolus
regolari, sono stati utilizzati dei bolus aggiuntivi. In 17 pazienti fin dal 1997, per un trattamento con
più RF di uscita, è stata usata un'unità esterna di raffreddamento per rinforzare la capacità di
raffreddamento dei bolus di copertura e ottenere un efficace raffreddamento superficiale per ridurre
il riscaldamento preferenziale del tessuto grasso sottocutaneo.
Risultati: Il sollievo dal dolore è stato ottenuto nell'83% dei pazienti. L'analisi multivariata mediante
regressione logistica per valutare gli effetti di alcuni fattori sulla riduzione dolore (completa risposta
+ buona risposta) è stata fortemente correlata con la presenza di dolore irradiato alla/e gamba/e (p
<0,05). La media del follow-up è stata di 18 mesi. La durata media della riduzione del dolore è stata
di 7.0 mesi. Per i 27 pazienti nei quali è stata misurata la temperatura del tumore, la durata media
della scomparsa del dolore è stata di 14.6 mesi per pazienti con una temperatura media del tumore >
42.58 °C e di 5.7 mesi per quelli con temperatura <42.58°C (p <0.05). Nei 18 pazienti con dolore
irradiato alle gambe, l'impiego di un raffreddamento superficiale intenso e l'alto numero dei
trattamenti con ipertermia sono stati i migliori fattori prognostici per la durata del sollievo dal
dolore (p <0.01 e p<0.05, rispettivamente).
Conclusioni: La radioterapia con ipertermia a radiofrequenza capacitiva regionale a 8 MHz è
un efficace e efficiente mezzo per il sollievo dal dolore nel trattamento del carcinoma colon-rettale
non resecabile o ricorrente. La durata del periodo libero da dolore può essere prolungata, se un
adeguato riscaldamento viene ottenuto, in particolare nei pazienti con irradiazione del dolore alle
gambe.
Introduzione
Circa il 10% dei pazienti con tumore del colon-retto presentano con malattia localmente avanzata
che spesso compromette la possibilità di eseguire una resezione chirurgica completa, incidendo
pertanto negativamente sulla sopravvivenza [1-6]. Inoltre, il 30-40% di tutti i pazienti inizialmente
sottoposti a resezione curativa andrà incontro a recidiva. La maggioranza dei pazienti con tumore
non resecabile e ricorrente del colon-retto presenta un dolore non trattabile. All'interno di questo
contesto clinico, la radioterapia palliativa (RT) è uno dei mezzi più comunemente usati per alleviare
questo sintomo [7, 8]. Tuttavia, la durata media del controllo dei sintomi dopo RT per recidiva
locale è breve, tra i 3-6 mesi, e non soddisfacente per i pazienti [9, 10]. Nishimura et al. [11] hanno
riportato l'efficacia dell'ipertermia, compresa la radioterapia con ipertermia a radiofrequenza
capacitiva regionale a 8 MHz, in concomitanza con la RT nei pazienti con tumore del colon-retto
non operabile e ricorrente; l'incidenza della regressione dalla sintomatologia locale del tumore a 6
mesi dopo il trattamento è stata del 59% per RT con ipertermia e del 37% per la sola radioterapia.
Secondo risultati precedenti, l'ipertermia capacitiva-regionale a RF a 8 MHz con forte
raffreddamento superficiale è potenzialmente d'aiuto nel migliorare il trattamento, dando risultati sia
per quanto riguarda la risposta locale del tumore che per il tasso di sopravvivenza in caso di tumore
del colon-retto non resecabile e ricorrente [12]. Tuttavia, gli studi che indagano l'effetto antalgico
della termoterapia sono pochi e i potenziali fattori prognostici sono stati scarsamente valutati [13-
15]. Allo stato attuale, non è chiaro se sia possibile selezionare i pazienti che avranno una migliore
possibilità di beneficiare del sollievo dal dolore e la durata di questo trattamento combinato. Lo
scopo di questo studio è stato quello di valutare la riduzione del dolore nei pazienti con tumore del
colon-retto non resecabile e ricorrente mediante ipertermia capacitiva-regionale a RF a 8 MHz in
associazione a RT e di identificare i predittori di successo di tale trattamento.
Materiali e metodi
Pazienti
Tra febbraio 1986 e maggio 2003, 41 pazienti con dolore causato da tumore primitivo non
resecabile o recidivante localmente del colon-retto sono stati trattati con termoradioterapia in
ospedale. Le loro cartelle cliniche sono stati valutate retrospettivamente. Durante lo stesso periodo,
18 casi con tumore primitivo non operabile o recidivante del colon-retto che causa dolore, sono stati
trattati con la solo radioterapia per i seguenti motivi: obesità con spessore del grasso sottocutaneo
più di 3 cm in 10 casi, età avanzata in tre casi, povere e condizioni generali in tre casi e rifiuto del
paziente al trattamento in due. Nella tabella I sono riportati i trattamenti e le caratteristiche dei
pazienti. A quattro pazienti avevano appena diagnosticato il cancro colon-rettale non resecabile
(T4N2M0 in due pazienti, T3N1M1 in due) mentre 37 hanno avuto recidiva di malattia. La lesione
primitiva era a carico del colon sigma in tre casi, a livello del retto per 34. Per tutti la
diagnosi istologica era di adenocarcinoma. La presenza di metastasi extra-pelviche a distanza è stato
riconosciuta in 16 pazienti. Metastasi al fegato sono state trovate in sette pazienti, metastasi
polmonari in sei e le metastasi linfonodali a distanza in altri sei casi. All'inizio del trattamento sono
stati valutati lo status di performance ECOG, la dimensione del tumore e la presenza di metastasi a
distanza extra-pelviche. Per classificare l'intensità del dolore, è stata usata una scala di 5 punti che
suddivide l'intensità del dolore in lieve, moderata, grave, molto grave e straziante [15, 16]. Nella
tabella II sono riassunti la gravità del dolore e i farmaci antidolorifici assunti all'inizio del
trattamento combinato. In 18 pazienti, il dolore era irradiato a una gamba sola o ad entrambe le
gambe, indicando l'invasione del nervo o la sua compressione. In 15 pazienti,vi era chiara evidenza
di invasione ossea valutata con TC e/o RMN. Sei pazienti, durante il corso della RT, sono stati
trattati con chemioterapia concomitante anche se non vi era uno specifico protocollo
chemioterapico. Essi hanno ricevuto la seguente chemioterapia: 5-Fluorouracile in combinazione
con Mitomicina C in due pazienti; 5-Fluorouracile in combinazione con Cisplatino in un paziente;
5-Fluorouracile in combinazione con Calcio Levofolinato in un paziente; 5-Fluorouracile in
combinazione con Leucovorina in un paziente; solo Mitomicina C in un paziente. La tossicità è
stata valutata in accordo con i criteri del gruppo di radioterapia oncologica, tranne per la tossicità da
ustioni secondaria all'ipertermia [17].
I parametri per la dermatite acuta sono stati i seguenti: grado 2: eritema sensibile o luminoso,
desquamazione umida a chiazze/moderato edema, grado 3: confluente, desquamazione umida oltre
le pieghe della pelle, edema molle; grado 4: ulcerazione, emorragia o necrosi. I parametri per la
classificazione della cistite sono stati i seguenti: grado 2: frequenza della minzione o nicturia meno
frequente di ogni ora, disuria, urgenza o spasmo della vescica che richiede anestesia locale; di grado
3: frequenza con urgenza minzionale e nicturia ogni ora o più spesso/disuria, dolore pelvico o
spasmo della vescica che richiedono regolare, frequente uso di narcotico/ematuria macroscopica
con/senza passaggio di coaguli; di grado 4: ematuria che richiede trasfusione, ostruzione vescicale
acuta non secondaria al passaggio del coagulo, ulcere o necrosi. I criteri per l'analisi della tossicità
gastrointestinale sono stati i seguenti: grado 2: diarrea che richiede l'uso di farmaci
parasimpaticolitici, dolore rettale o addominale che richiedere il ricorso ad analgesici; grado 3:
diarrea che richiede supporto parenterale, distensione addominale (la radiografia evidenzia le anse
intestinali distese) e di grado 4: ostruzione acuta o subacuta, fistola o perforazione, sanguinamento
gastrointestinale che richiede una trasfusione, dolori addominali o tenesmo che richiedono
decompressione con drenaggio o deviazione dell'intestino. La tossicità di grado 1, che non è
clinicamente problematica, non è stata valutata. Le ustioni generate dell'ipertermia sono state
classificate in base all'indurimento sottocutaneo.
Ipertermia
In generale l'ipertermia è stata applicata entro 30 minuti dopo la RT una volta o due volte alla
settimana ed è stata eseguita con una media di 8 giorni (range 0-22 giorni) dopo la data di inizio
della radioterapia. In alcuni dei primi casi o nei casi sottoposti a relativamente meno
radiofrequenze o tempo di riscaldamento, l'ipertermia è stato somministrata due volte alla
settimana. La durata del riscaldamento era di 40-60min (media 46 min). Il numero di trattamenti
variava da 3 a 38 volte (in media 10 ± 6.8). In linea di principio i pazienti sono stati trattati con
concomitante ipertermia nel corso della RT. In sei casi, tuttavia, l'ipertermia è stata continuata
5-21 volte (media 14) anche dopo il completamento della radioterapia a causa dei seguenti motivi:
insufficiente risposta del tumore in tre casi, aspettative di miglioramento dell'effetto nel continuare
la chemioterapia in due e nel trattamento dell'incontinenza che era refrattaria ad altri trattamenti, ma
che presentava un marcato miglioramento con ipertermia in uno. Le caratteristiche fisiche della
macchina per ipertermia ad uso clinico con RF-8 (Thermotron RF-8, Yamamoto Vinita Co., Osaka,
Giappone) e le caratteristiche distribuzione termica in phantom nonché la risposta del il corpo
umano quando il riscaldamento viene effettuato con questo dispositivo sono state precedentemente
riportate [18, 19]. Nella maggior parte dei casi, gli elettrodi posti superiormente erano di 25 cm di
diametro, quelli posti inferiormente era di 30 cm, e venivano messi ai lati opposti della regione
pelvica. La potenza in uscita variava da 500 a 1500 W. Durante il trattamento in tutti i casi il
paziente ha assunto una posizione prona. Per la riduzione del riscaldamento preferenziale a carico
del tessuto adiposo sottocutaneo, sono stati aggiunti bolus di copertura ai bolus regolari attaccati
davanti agli elettrodi metallici. Prima del dicembre 1996, il liquido dei bolus di copertura era
raffreddato solo dal sistema circolatorio del RF-8 durante il riscaldamento. Dal gennaio 1997 in 17
pazienti un'unità esterna di raffreddamento (prodotto da Yamamoto Viniter Co., Osaka, Giappone) è
stato usata per rafforzare la capacità di raffreddamento dei bolus di copertura e ottenere un intenso
raffreddamento della superficie. Le caratteristiche del dispositivo e la sua utilità sono stati
riportato precedentemente [12, 20]. La temperatura è stata misurata in 27 pazienti utilizzando un
termosensore a 4 punte,che è stato inserito nel tumore attraverso un catetere di calibro 21. Nei casi
clinicamente impossibili, la temperatura nel tumore è stato stimata indirettamente inserendo il termo
sensore nella vescica, nel retto o in vagina. La temperatura massima (Tmax) intra-tumorale
è stata definita come la temperatura massima raggiunta dal tumore durante lo stato stazionario e alla
fine del trattamento. Lo stato stazionario è stato decretato 20 minuti dopo l'inizio del riscaldamento.
La temperatura minima intra-tumorale (Tmin) è stata definita come la temperatura minima del
tumore ottenuta con lo stesso metodo. Le medie di questi parametri (Tave) sono stati calcolate sulla
base dello stato stazionario per ogni tumore considerato. I parametri termometrici sono stati
misurati ad ogni trattamento di ipertermia in sette pazienti, mentre nei restanti 20 pazienti il numero
di misurazioni variava da uno a cinque volte. La media di tutti i 27 casi è stata di tre volte.
Radiazione
Tutti i pazienti sono stati trattati con RT pelvica esterna usando un acceleratore lineare a 10 MV. La
media totale delle dose di irraggiamento è stata di 56 ± 10.5 Gy. La frazione di dose giornaliera era
di 1.6-2.0 Gy, per 5 giorni alla settimana. Nella maggioranza dei pazienti, un irraggiamento della
dose pari a 40-50 Gy è stato somministrato con portals antero-posteriori che comprendevano il
tumore con un margine, e un aumento di 10-20 Gy di dose è stata rilasciato al tumore con varie
tecniche. Solo tre dei 37 tumori ricorrenti erano stati trattati prima con radioterapia e la dose totale è
stata pari al 50.4-70 Gy.
La valutazione del dolore
Una risposta completa è stata definita come la completa scomparsa del dolore senza il ricorso a
farmaci analgesici per almeno 1 mese. Una buona risposta è stata definita come una riduzione del
dolore (uguale ai farmaci per il dolore) di almeno 2 punti sulla scala di 5 punti del dolore o una
riduzione di almeno 1 punto se accompagnato da una diminuzione utile (in termini di potenza e/o di
quantità) nella somministrazione di analgesici, entrambi per almeno 1 mese. Una risposta minore è
stata definita come una diminuzione del dolore e/o dell'uso degli antidolorifici per almeno 1 mese,
ma inferiore alla diminuzione del dolore definita come una buona risposta. Nessuna modifica
significa che non vi è stata alcuna diminuzione del dolore o nel trattamento con farmaci per il
dolore o che l'effetto antalgico è stato minore di 1 mese [15]. La durata del periodo libero da dolore
è stato definito come l'intervallo tra l'inizio della radioterapia e la data che documenta l'aumento del
dolore, o l'incremento del dosaggio dell'analgesico dopo la miglior risposta di sollievo dal dolore.
Questa risposta e la durata del sollievo dal dolore sono stati valutati utilizzando le cartelle cliniche
compilate dai medici frequentatori o dagli oncologi della radiologia.
Valutazione della risposta del tumore
La variazione della dimensione del tumore è stata valutata principalmente mediante TC, che è stata
eseguita prima e ogni 1-3 mesi dopo il trattamento e il grado di risposta tumorale è stato
determinato quando la regressione massima del tumore perdurava per almeno 4 settimane.
La valutazione della risposta tumorale era la seguente: alla regressione completa del tumore è stata
assegnata risposta completa (CR), alla regressione ≥ 50% del volume risposta parziale (PR),
<50% di risposta o <25% di aumento come nessuna variazione (NC), e ≥ 25% di regressione come
evoluzione di malattia (PD).
Analisi statistica
Analisi con regressione logica sono state usate per comparare il sollievo dal dolore (completa
risposta + buona risposta) con la dimensione del tumore, irradiazione del dolore alla gambe,
invasione ossea, performance score, malattie metastatiche, totale della dose di radiazione, numero
dei trattamenti di ipertermia, raffreddamento intensivo superficiale e chemioterapia. I metodi di
Kaplan-Meier sono stati impiegati per stimare la durata dell'effetto antalgico. Per identificare i
fattori prognostici della durata del sollievo dal dolore, sono state sviluppate analisi univariate e
multi-variate. Il Log-rank test è stato usato per determinare quali covariate erano univariatamente
predittive del tempo di ricaduta del dolore. Il modello di Cox della regressione del rischio
proporzionale è stato utilizzato per l'analisi multivariata. Un valore di p <0.05 è stata considerata
come differenza significativa.
Risultati
La risposta completa per il sollievo dal dolore è stato raggiunto in nove pazienti (22%), una buona
risposta in 15 pazienti (37%), una risposta minore in 10 pazienti (24%), nessun cambiamento in sei
pazienti (15%) e dolore progressivo in un paziente (2%) (Tabelle III-IV). La risposta primaria e
quella massima del sollievo dal dolore sono stati raggiunte una media di 17,6 giorni (range 2-64
giorni) e 34,4 giorni (range 2-83 giorni) dopo l'inizio della radioterapia, rispettivamente. La tabella
V mostra l'analisi multivariata con la regressione logistica per valutare gli effetti di alcuni fattori
sulla riduzione del dolore (risposta completa+ buona risposta). Il sollievo dal dolore è stato
fortemente correlato con la presenza di dolore che si irradia alla gamba/e (p <0.05). La risposta
tumorale è stata CR per due pazienti, PR di 14 e NC di 25. Il periodo di follow-up è oscillato tra i 5-
42 mesi (mediana 18). La durata media della riduzione del dolore è stata di 7.0 mesi (range 0.8-
29.1). La tabella VI riassume l'analisi univariata e multivariata per quanto riguarda la durata del
sollievo dal dolore. Nessuno dei fattori prognostici potenzialmente analizzati è risultato essere
statisticamente significativo per incrementare la durata del sollievo dal dolore. Per i 27 pazienti per i
quali era stata stimata la temperatura del tumore, una Tave ≥ 42.58°C, è stata considerata un fattore
prognostico superiore statisticamente significativo per la durata del sollievo dal dolore (Tabella
VII).
La durata media di sollievo dal dolore è stata di 14.6 mesi (range 2.5-29.1) per i pazienti con Tave ≥
42.58°C e 5.7 mesi (range 1.8-11.3) per le persone con Tave <42.58 °C (p <0.05) (Figura 1).
Nei 18 pazienti con dolore che si irradia alla gamba/e, il forte raffreddamento superficiale e il
numero maggiore di trattamenti di ipertermia risultano essere fattori prognostici superiori per la
durata del sollievo dal dolore (Tabella VIII, figura 2). La durata media della riduzione del dolore è
stata di mesi 9.4 (range 1.0-25.6) vs. 3.8 (range 0.8-7.0) con o senza un intenso raffreddamento
superficiale (p <0.01), rispettivamente, e sono stati 6.8 (range 0.8-25.6) vs 4.1 (range 2.8-6.5) i mesi
per il numero di trattamenti di ipertermia ≥ 10 e ≤ 9 (p <0.05), rispettivamente.
Per quanto riguarda la correlazione tra la temperatura del tumore e la risposta del tumore in 27
pazienti, tutti i 10 pazienti con una risposta del tumore pari a CR o PR hanno raggiunto una Tmax ≥
43.8 °C e una Tave ≥42.58 °C, mentre una Tmax ≥ 43.8°C e una Tave ≥ 42.58°C è stata registrata in
12 dei 17 pazienti con risposta al tumore NC. Sei dei 10 pazienti con risposta al tumore CR o PR
presenta una Tmin ≥428 °C, mentre una Tmin ≥ 42.8 °C è stata aggiunta in solo due dei 17 pazienti
con risposta NC al tumore.
Tossicità acute maggiori di grado 2 compresa la dermatite acuta (grado 3) sono state rilevate in due
pazienti e la cistite in uno (di grado 3). Tossicità acuta a livello gastrointestinale superiore di grado
2 non sono state individuate. Tossicità acute di grado 4 non sono state osservate. Danni da calore
alla pelle come l'indurimento sottocutaneo è stato visto in tre pazienti ed è scomparso
spontaneamente dopo il completamento della terapia combinata. Nella fase cronica, è stato
osservato in quattro pazienti ileo ostruttivo e fistola intestinale in uno. Tre dei quattro casi di ileo
ostruttivo e il caso di fistola intestinale si sono verificati nei pazienti con ri-recidiva di cancro del
colon.
Discussione
Questo studio ha esaminato l'efficacia della termoradioterapia per il cancro colon-rettale non
operabile e ricorrente allo scopo di alleviare il dolore e ha dimostrato che il sollievo dal dolore è
stato ottenuto nel 83% dei pazienti e che la durata media di tale effetto è stata di 7 mesi. I risultati
ottenuti e pubblicati in precedenza di sollievo dal dolore indotto da RT con o senza ipertermia nei
pazienti con cancro del colon-retto sono riassunti nella Tabella IX. Ci sono già stati due studi
randomizzati sul sollievo dal dolore in caso di tumore colon-rettale avanzato [13, 14], che hanno
dimostrato l'efficacia dell'irraggiamento associato all'ipertermia. Nel primo, Berdov e
Menteshashvili [13] hanno eseguito in 56 pazienti con tumore avanzato del retto un'ipertermia
mediante microonde intraluminali, come trattamento pre-operatorio, e hanno provocato la riduzione
del dolore nel 32% dei pazienti, che erano stati trattati con la sola radioterapia, in confronto con
l'86% dei pazienti che sono stati trattati con ipertermia combinata a RT. Nel secondo, van der Zee e
Gonzalez Gonzalez [14] hanno osservato la differenza, soprattutto nella durata dell'effetto palliativo
per i pazienti con carcinoma del retto (per lo più recidive); dopo RT da sola, l'effetto palliativo è
stata raggiunto nel 59% dei pazienti per una media di 7 mesi, mentre il 68% dei pazienti ha effetto
palliativo per una media di 17 mesi dopo RT con ipertermia capacitiva regionale a RF. I risultati
degli studi precedenti nonché questi risultati suggeriscono che la durata del sollievo dal dolore può
essere più lungo per RT con ipertermia che per la sola radioterapia.
L'esistenza di una relazione tra i parametri termici e la risposta del tumore o nelle fasi di controllo
che segue combinando l'ipertermia alla RT è stata riportata da diversi autori [21-26]. Nishimura e
Hiraoka [24] hanno riportato il rapporto tra la Tave e la risposta del tumore per il tumore colon-
rettale avanzato trattato con termoradioterapia; un risposta tumorale locale tardiva (CR+PR) del
67% è stata ottenuta nel tumore con Tave> 42.8°C. Gli autori avevano precedentemente eseguito
una ipertermia capacitiva regionale a RF con la propria unità esterna di raffreddamento e realizzato
un forte raffreddamento superficiale per la riduzione del riscaldamento preferenziale del tessuto
grasso sottocutaneo, hanno riportato il vantaggio dato dalla possibilità di trattare con un maggior
numero di erogatori di RF per ottenere un miglioramento significativo dell'aumento di temperatura
del tumore, della risposta locale del tumore e del tasso di sopravvivenza nei tumori del colon-retto
non resecabili e ricorrenti [12, 20]. In questo studio, una Tave> 42.58°C nei tumori si è rilevata un
fattori prognostico positivo importante per la durata del sollievo dal dolore. E' stato confermato che
la termoradioterapia, se realizza un aumento di temperatura del tumore all'interno del range
terapeutico, è utile per alleviare il dolore così come il controllo locale del tumore nei tumori non
operabili e ricorrenti del colon-retto.
Il plesso lombosacrale, che si estende dalla regione superiore lombare fino al sacro, è
particolarmente soggetta all'insulto. Il dolore che origina dalla lesione neurale è un dolore da
deafferentazione ed è spesso poco tollerato e controllato con difficoltà dai farmaci morfino-
mimetici. Le neoplasie maligne sono tra le malattie che possono causare secondariamente
neuropatia lombosacrale [27]. La maggior parte delle manifestazioni cliniche di neuropatia
carcinomatosa lombosacrale include la diffusione del dolore alle gambe con o senza
accompagnamento unilaterale o bilaterale di paresi/paralisi. Alcuni articoli hanno riportato i risultati
del trattamento con RT per la neuropatia carcinomatosa lombosacrale, l'effetto antalgico è stato
buono ed è stato ottenuto nel 77.4–100% dei pazienti con una durata media della risposta di 4.1–6.5
mesi [28–30].
Russi et al. [29] hanno riportato che una completa remissione della sintomatologia dolorosa è stata
ottenuta 1 mese dopo la data iniziale della RT in tutti e 13 pazienti con neuropatia carcinomatosa
lombosacrale, la durata media della risposta è stata di 6.5 mesi. In questo studio, il sollievo del
dolore è stato fortemente correlato con la presenza dell'irradiazione del dolore alla gambe e la media
del periodo privo di dolore è stata significativamente allungata aggiungendo un raffreddamento
superficiale intenso o aumentando il numero di sedute di ipertermia per i pazienti con dolore diffuso
agli arti inferiori. Sembra quindi che l'effetto della termoradioterapia, in particolare se è adeguato il
riscaldamento effettuato, sia favorevole per il trattamento di questo tipo di dolore.
Come per la RT, la relazione di risposta dose-dipendente per i sintomi antidolorifici è controversa
[7, 8, 10, 31]. Diversi studi hanno riportato che esiste una relazione dose-dipendente per la RT nel
trattamento delle recidive del cancro al retto [7, 10]. Tuttavia, Wong et al. [8] hanno eseguito uno
studio sistematico che dimostra che non esiste una differenza significativa nel sollievo del dolore tra
i pazienti che hanno ricevuto una dose di 45.5 Gy e quelli che ne hanno ricevuto una < 45 Gy. In
questo studio sebbene molti casi siano stati irradiati con più di 50 Gy con varie tecniche, il tasso di
riposta ai sintomi non era dose-dipendente.
Uno studio randomizzato di Moertel et al. [32] riporta che l'associazione con 5-Fluorouracile
dimostra un significativo aumento del tasso di sopravvivenza rispetto alla sola RT per i tumori
localmente non resecabili del colon e del retto, sebbene numerosi diversi studi randomizzati hanno
invece dimostrato la mancanza di un reale beneficio nell'addizione della chemioterapia in termini di
sopravvivenza globale e nel controllo dei sintomi e hanno inoltre dimostrato che è rilevabile un
aumento della tossicità nell'aggiunta della chemioterapia [33-35]. Recentemente è stato dimostrato
che la chemioterapia con infusione endovenosa continua di 5-Fluorouracile è efficace nel
trattamento del dolore e ha una bassa incidenza di grave tossicità nei pazienti con tumore del retto
recidivo [36]. Nel presente studio, non è stato confermato il miglioramento della sintomatologia con
chemioterapia. Dato che solo sei pazienti sono stati trattati con concomitante chemioterapia e non è
stato previsto uno specifico protocollo di chemioterapia, tale effetto non è stato valutato
adeguatamente. E' stato riconosciuto che nel cancro rettale una chemioradioterapia pre-operatoria
con ipertermia può aumentare la resercabilità del tumore e diminuisce la probabilità di recidive
locali [37–39]. Ulteriori studi che indagano l'effetto antalgico indotto dall'associazione tra
chemioradioterapia e l'ipertermia sono necessari nel caso di pazienti con carcinoma del colon-retto
non resecabile e ricorrente.
Un studio olandese di fase III non è riuscito a dimostrare un miglioramento della risposta del
tumore e della sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro del retto con l'aggiunta di ipertermia alla
RT, anche se una sopravvivenza maggiore è stata ottenuta in pazienti con cancro della cervice [40].
Come discusso altrove, il valore dell'ipertermia in questi pazienti potrebbe essere stato sottovalutato
per vari motivi, quali la mancanza di dati di analisi termica e il problema dei pazienti che hanno
eseguito un numero insufficiente di sedute di ipertermia [14]. Gonzalez Gonzalez et al. [41] hanno
valutato 72 pazienti con cancro colon-rettale non resecabile o ricorrenti trattati con RT e ipertermia
e anche segnalato che l'aspetto maggiormente deludente è stato quello di non essere riusciti, con le
attrezzature disponibili, ad ottenere un sufficiente aumento di temperatura all'interno del tumore.
Anche se questo studio è stato uno studio retrospettivo realizzato in un unico istituto e che non
disponeva di un gruppo di controllo di pazienti trattati con sola RT, si può comunque affermare che
se viene effettuato un riscaldamento adeguato del tumore all'interno del range terapeutico e si attua
un importante raffreddamento superficiale, la durata del sollievo dal dolore risulta essere
significativamente prolungata, in particolare nei pazienti con irradiazione del dolore alla gamba/e.
Pertanto futuri studi clinici con l'ipertermia necessiteranno di una valutazione più precisa dei dati
relativi alla temperatura. Di recente, è stata riportata la possibilità di eseguire una tomografia non
invasiva durante l'ipertermia o la risonanza magnetica con un sistema ibrido e sono previste ulteriori
sviluppi per le applicazioni cliniche [42, 43]. Inoltre, studi clinici che hanno utilizzato la RF-8 con il
raffreddamento rinforzato superficiale possono migliorare il trattamento dei tumori profondi.
Attualmente, i sistemi di raccolta dei dati standardizzati per misurare il dolore o la qualità di vita
(QoL) nel tumori del colon-retto, come il Brief Pain Inventory (BPI), il questionario di valutazione
funzionale della terapia nel cancro colon-retto (FACT-C), il questionario dell'Organizzazione
Europea per la Ricerca e la Cura del Cancro QoL (EORTC), sono stati proposti e utilizzati in diversi
studi [50-54], anche se non sono stati applicati in questo studio. In uno studio per il controllo del
dolore post-trattamento in caso di tumori del retto localmente ricorrenti [51], è stato valutato non
solo il BPI, ma anche il livello indicato da ogni paziente del dolore con l'analgesico più potente
prescritto, utilizzando l'indice del controllo del dolore per garantire una gestione del dolore più
adeguata e più obiettiva. Poiché un aumento o una diminuzione della quantità e/o la sostituzione di
farmaci analgesici accade spesso dopo l'inizio del trattamento, questo studio ha valutato anche le
alterazioni a carico dei farmaci analgesici, la risposta e la durata del sollievo dal dolore, che non
vengono inclusi nella valutazione della maggior parte degli studi precedenti per la radioterapia con
o senza ipertermia. I futuri studi clinici di ipertermia per alleviare il dolore dovrebbero valutare
farmaci antidolorifici più oggettivamente come in questo studio, in aggiunta all'uso di scale
standardizzate per QoL e dolore.
In conclusione, i risultati di questo studio hanno confermato che una RT con radiofrequenza
capacitiva regionale a 8 MHz provvede a generare un efficiente ed efficace effetto antalgico nel
trattamento del cancro non resecabile e ricorrente del colon-retto. Inoltre se si garantiscono un
adeguato riscaldamento, una corretto innalzamento della temperatura all'interno dell'intervallo
terapeutico, un raffreddamento intenso superficiale e un numero alto di trattamenti con ipertermia,
la durata del periodo libero da dolore potrà essere prolungata, in particolare nei pazienti con
irradiazione del dolore alle gambe.
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